La asociación entre la UC y la tiroiditis de Hashimoto se describió por primera vez en 1983 por Leznoff y sus colegas, quienes demostraron la presencia de anticuerpos antimicrosómicos en 12% de los pacientes que padecían UC idiopática (es decir, el doble de la frecuencia de los controles). Desde entonces, en muchos estudios de control de casos se investigó dicha asociación; sin embargo, con muy pocas excepciones estos informes tienen la importante limitación de un tamaño bajo de muestra y produjeron resultados no concluyentes. Mientras que la mayoría de los estudios encontraron un riesgo mayor de manera significativa de autoinmunidad tiroidea en la UC, algunos autores no encontraron ninguna asociación, mientras que otros incluso documentaron una asociación negativa entre ambas afecciones. De manera interesante, las enfermedades tiroideas autoinmunes también pueden asociarse con otros trastornos de la piel de patogénesis autoinmune, como el vitíligo no segmentado, en el que pueden detectarse anticuerpos antitiroperoxidasa (AcAPEO).
Sobre esta base, se llevó a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis de los estudios de casos y controles disponibles para evaluar de forma exhaustiva el riesgo general de autoinmunidad tiroidea en personas con diagnóstico de UC.
Métodos
El metaanálisis se llevó a cabo de acuerdo con la Colaboración Cochrane y la declaración de Ítems Preferidos de Reporte para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA); también cumple con las guías para Metaanálisis y Revisiones Sistemáticas de Estudios Observacionales (MOOSE). Las listas de comprobación PRISMA y MOOSE se presentan como Tabla Suplementaria 1 y Tabla Suplementaria 2, de forma respectiva.
El protocolo del estudio se inscribió en el registro internacional proespecífico para revisiones sistemáticas (PROSPERO) con el número de registro: CRD42021274422.
Estrategia de búsqueda sistemática
Los autores realizaron una búsqueda sistemática en PubMed, SCOPUS, Web of Science y Cochrane Library, e incluyeron los siguientes términos libres y de vocabulario: “autoinmunidad tiroidea”, “enfermedad tiroidea autoinmune”, “TPOAb”, “anticuerpo antiperoxidasa”, “urticaria”, con las funciones booleanas Y/O. La búsqueda se limitó al idioma inglés, publicado hasta diciembre de 2021. Si en el resumen no estaba claro si el estudio contenía datos relevantes, los autores recopilaron el texto completo. También los autores examinaron las listas de referencias de los artículos identificados para encontrar posibles estudios adicionales pertinentes.
Criterios de inclusión/exclusión
El resultado de interés fue la relación entre la UC y la positividad para los AcAPEO. Los criterios de elegibilidad fueron los siguientes (1) estudios observacionales de casos y controles, que incluyeran pacientes con (casos) y sin UC (controles); (2) disponibilidad de razón de momio (OR) para la positividad de los AcAPEO o datos para su cálculo en ambos grupos. Los duplicados se comprobaron de manera rigurosa y se eliminaron. Se excluyeron los estudios con datos faltantes o incompletos o que no evaluaban el resultado de interés. Tres revisores independientes (D.T.,F.D.G. y L.S.) evaluaron la elegibilidad de cada artículo seleccionado; cualquier desacuerdo se resolvió mediante una discusión en la que participó un cuarto revisor (A.B.).
Extracción de datos
Los autores extrajeron los datos de los artículos seleccionados como el primer autor, el año de publicación, la región geográfica, la edad media de los participantes, el número de eventos (positividad de los AcAPEO) y el número total de participantes en los casos y en los controles. También extrajeron información adicional, como los métodos de ensayo de los AcAPEO y los puntos de corte de la positividad, la proporción entre hombres y mujeres, los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), los porcentajes de pacientes con disfunción tiroidea (hipo e hipertiroidismo) y/o urticaria grave (angioedema), cuando estaban disponibles. En los casos en que los datos faltaban o eran inconsistentes, se contactó con los autores para obtener la información necesaria.
Evaluación de la calidad de los informes de los estudios
La calidad de los estudios se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa (NOS). La puntuación se calculó de 0 a 9, y los estudios con una puntuación de al menos 7 se consideraron de buena calidad. La evaluación se realizó de forma independiente por tres revisores (D.T., C.C. y M.T.), con la participación de un cuarto revisor (A.B.) para resolver cualquier discrepancia de criterio.
Análisis estadístico
La relación entre la autoinmunidad tiroidea y la UC se evaluó al calcular la OR agregada (IC de 95%) para la positividad de los AcAPEO al comparar los casos y los controles. Las estimaciones de Mantel-Haenszel se combinaron en un modelo de efectos aleatorios, que es más conservador que el modelo de efectos fijos, ya que tiene en cuenta la heterogeneidad en el cálculo de la estimación global. Las estimaciones específicas de cada estudio, su precisión y la presencia de heterogeneidad entre ellas se visualizaron mediante diagramas de bosque. Se realizaron las pruebas χ2 (Q de Cochran) e I2 para analizar la heterogeneidad estadística entre los resultados de los diferentes estudios. La I2 >50% y/o P < 0.05 indicaron heterogeneidad sustancial.
El sesgo de publicación se exploró mediante el gráfica en embudo y la prueba de Egger. Para corregir el sesgo de publicación, se llevó a cabo el análisis “podar y completar” de Duval y Tweedie, como se reportó antes. De manera breve, en presencia de una forma asimétrica de embudo, esta prueba detecta los estudios putativos que faltan para reequilibrar la distribución y proporciona una estimación conjunta ajustada que tiene en cuenta los estudios adicionales, y corrige así el análisis por el sesgo de publicación.
Para detectar las posibles fuentes de heterogeneidad entre estudios, se incluyeron en los modelos de metarregresión lineal las covariables disponibles que pudieran afectar a las estimaciones.
Los datos se analizaron con el programa estadístico R (versión 3.6.3; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria), con el paquete “metafor”, y el Review Manager (RevMan) de la Biblioteca Cochrane (versión 5.3; The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Col- laboration, Copenhague, Dinamarca).
En la tabla 1 se detallan las principales características de los trabajos incluidos en el análisis cuantitativo.
Calidad de los estudios incluidos
La calificación de la calidad de los estudios, basada en la NOS, se presenta en la Tabla 2. La puntuación osciló entre 5 y 9. Dieciséis estudios se consideraron de buena calidad, ya que se les asignó una puntuación de ≥7, mientras que 3 artículos se reportaron de calidad moderada. En particular, en los estudios de Leznoff et al y Cho et al, se produjo un posible sesgo en la definición de los controles, ya que sus características clínicas no se definieron.
Resumen de los resultados
En general, los 19 estudios que se incluyeron en el metaanálisis proporcionaron información sobre 14,351 pacientes con UC (casos) y 12,404 sujetos sin UC (controles), lo que dio como resultado una tasa bruta total de positividad de AcAPEO de 3.8%. La OR agrupada indicó un riesgo más de cinco veces mayor de presentar positividad a los AcAPEO en el grupo con UC (OR agrupada 5.18, IC 95% 3.27, 8.22; P < 0.00001; Fig. 2). El análisis reveló una heterogeneidad significativa entre estudios (I2 = 62%, P de heterogeneidad = 0.0002).
Sesgo de publicación
La forma asimétrica del gráfico de embudo (Fig. 3) sugería la presencia de un sesgo de publicación. Aunque la prueba de Egger reveló un grado no significativo de asimetría (t = - 1.05, p = 0.31), la prueba de podar y completar identificó tres estudios putativos que faltaban en el lado izquierdo de la distribución (Fig. 3). Sin embargo, la inclusión de estos estudios adicionales tuvo un efecto insignificante en la estimación global (OR ajustada combinada: 4.42, IC de 95% 2.84, 6.87, P < 0.0001; I2 = 58.7%, P para heterogeneidad < 0.0001).
Análisis de heterogeneidad
Como se encontró heterogeneidad entre los estudios en el análisis conjunto (Fig. 2), se realizaron análisis de metarregresión lineal para detectar las posibles fuentes de la variabilidad. Entre las covariables disponibles que podrían afectar a las estimaciones, como el año de publicación, la prevalencia global de autoimmunidad tiroidea, la proporción hombre-mujer, los niveles de TSH, la tasa de disfunción tiroidea (hipo e hipertiroidismo), la tasa de urticaria grave (angioedema) y la puntuación de calidad NOS, sólo esta última contribuyó de manera significativa a la heterogeneidad (Fig. 1 complementaria): una mayor puntuación NOS en el estudio se asoció de manera significativa con el reporte de un riesgo mayor de autoinmunidad tiroidea en pacientes con UC en comparación con los controles (coeficiente β = 0.36, IC de 95%: 0.15, 0.58; P = 0.001).
Como se muestra en la Fig. 4, cuando, de acuerdo con los resultados de la metarregresión, restringieron el análisis de sensibilidad a los estudios con una puntuación NOS ≥7, la OR para la positividad de los AcAPEO se elevó a 6.72 (IC de 95%: 4.56, 9.89; P < 0.00001) con una disminución de la heterogeneidad hasta un grado ya no significativo (I2= 31%, P de heterogeneidad = 0.11).
Discusión
La génesis de la UC espontánea se consideró idiopática durante muchos años, pero la identificación de autoanticuerpos en algunos pacientes dio lugar al nuevo concepto de “urticaria autoinmune”. Desde este punto de vista, dado que los factores de desregulación inmunológica se comparten tanto por la urticaria como por la tiroiditis autoinmune, cabría esperar que ambas entidades coexistan a menudo en el mismo paciente. Esta asociación, aunque se investigó de forma amplia, permanece algo incierta debido a una serie de limitaciones de los estudios, como el tamaño pequeño de las muestras, la heterogeneidad de los resultados y los diferentes criterios de diagnóstico utilizados para definir la autoinmunidad tiroidea.
En el presente metaanálisis de 19 estudios de casos y controles seleccionados de modo riguroso, el diagnóstico de UC se asoció con un riesgo cinco veces mayor de presentar positividad para AcAPEO, un marcador de tiroiditis autoinmune crónica. En el análisis restringido a los estudios con puntuaciones más altas de calidad, la OR de la asociación aumentó a 6.72 (IC de 95%: 4.56, 9.89) con una heterogeneidad no significativa.
Los mecanismos que subyacen a la asociación entre la UC y la autoinmunidad tiroidea no están del todo dilucidados. Un papel inmunorregulador de la TSH se respaldaría por algunas pruebas sobre el efecto del tratamiento con levotiroxina que, en algunos estudios, condujo a mejoras de las características clínicas de la urticaria, un efecto que se cree está mediado por la disminución de los niveles de TSH. Sin embargo, otros estudios no lograron demostrar la eficacia de la levotiroxina, e incluso cuando se encontró un efecto, éste se cuestionó por el tamaño limitado de la muestra de las poblaciones de estudio junto con la falta de un grupo de control. Aunque los estudios incluidos en este metaanálisis carecían en gran medida de información sobre el tratamiento con levotiroxina, el papel de la TSH parece poco probable, ya que los análisis de metarregresión no mostraron una influencia significativa ni de los niveles de TSH ni del índice de disfunción tiroidea (hipo o hipertiroidismo) en la asociación investigada. Una de las pruebas que más apoyan la génesis autoinmune de la UC se basa en la observación de que 45% y 55% de los pacientes con UC presentan anticuerpos anti-IgE y anti-FcεRI, de forma respectiva, cuyo título muestra una correlación bien documentada con la positividad de la prueba cutánea de suero autólogo. La evidencia de una patogenia autoinmune de la UC crea la base para teorizar la existencia de mecanismos inmunopatológicos comunes compartidos por la UC y la tiroiditis autoinmune.
Un mediador que entra en juego es la interleucina 6 (IL-6). Experimentos in vitro demostraron que la IL-6 aumenta la permeabilidad endotelial, un mecanismo clave en la patogénesis de la urticaria. De hecho, los niveles de esta citocina son más elevados en los pacientes con UC que en los controles sanos y disminuyen con la remisión de la urticaria. De manera interesante, también se describieron niveles circulantes elevados de IL-6 en la tiroiditis de Hashimoto, donde se correlacionan de manera positiva con el número de linfocitos Th22, que a su vez se relaciona con el título de AcAPEO. Otro posible vínculo inmunopatológico subyacente a la asociación entre tiroiditis autoinmune y UC podría residir en una actividad defectuosa de las células T reguladoras (Tregs). Las Tregs son linfocitos T con propiedades supresoras sobre las células inmunitarias efectoras, y una disminución en el número y/o la funcionalidad de las Tregs se asoció con una variedad de trastornos autoinmunes. De manera interesante, se demostró una disminución del porcentaje y la actividad de las Tregs tanto en la UC como en las enfermedades tiroideas autoinmunes. De forma lamentable, la falta de información sobre estos factores inmunomoleculares dificulta los análisis cuantitativos para aclarar su posible papel patogénico.
Este metaanálisis tiene algunas limitaciones. En primer lugar, algunos estudios con potencial relevante no se incluyeron debido a que los datos eran incompletos o inadecuados. En este sentido, sólo se seleccionaron para su elegibilidad los artículos publicados en lengua inglesa recuperables de bases de datos electrónicas bien reconocidas. No obstante, cuando el análisis se limitó a los AcAPEO, se incluyeron más estudios que en el único metaanálisis publicado antes sobre el tema. En segundo lugar, los diferentes criterios para el diagnóstico de la disfunción tiroidea podrían dificultar la comparación de los estudios cuando se analizó la tasa de hipotiroidismo e hipertiroidismo en la metarregresión. Además, aunque los AcAPEO representan un marcador sensible de la enfermedad tiroidea autoinmune, su positividad no es un criterio suficiente para el diagnóstico de la tiroiditis autoinmune crónica y también pueden existir casos de enfermedad tiroidea autoinmune con AcAPEO negativos. Por otra parte, la positividad de los AcAPEO puede encontrarse también en la tiroiditis subaguda, así como en los trastornos autoinmunes no tiroideos. De manera lamentable, los estudios disponibles carecen en gran medida de información sobre las características ultrasonográficas de la tiroides que podrían ayudar a enmarcar el diagnóstico de manera correcta. Otra limitación importante es que muchos de los estudios incluidos pueden no ser comparables debido a los diferentes métodos de ensayo y puntos de corte utilizados para identificar la positividad de los AcAPEO. Estas diferencias pueden afectar a la precisión de la estimación global. Por último, en la síntesis cuantitativa se extrajeron y agruparon datos no ajustados: la disponibilidad de estimaciones puntuales corregidas para los factores de confusión podría permitir producir una estimación agrupada más representativa de la verdadera asociación entre la UC y la autoinmunidad tiroidea. Para superar de manera parcial esta limitación, se realizaron metarregresiones que no demostraron un papel significativo como fuente de heterogeneidad de varios posibles factores de confusión excepto la calidad metodológica, lo que destaca que los estudios con menor riesgo de sesgo encontraron las asociaciones más fuertes.
En conclusión, las personas con UC tienen una probabilidad entre cinco y casi siete veces mayor de mostrar positividad a los AcAPEO. Desde un punto de vista clínico, de forma independiente de la patogénesis subyacente a dicha asociación, este hallazgo apunta a la oportunidad de realizar un cribado de autoinmunidad tiroidea en presencia de UC. Este enfoque podría permitir identificar a los pacientes con tiroiditis autoinmune crónica que aún se encuentran en eutiroidismo y que podrían beneficiarse del control de los niveles de TSH a lo largo del tiempo.
Tienforti, D., Di Giulio, F., Spagnolo, L. et al. Chronic urticaria and thyroid autoimmunity: a meta-analysis of case–control studies. J Endocrinol Invest 45, 1317–1326 (2022). https://doi.org/10.1007/s40618-022-01761-2
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. Alberto González Ruvalcaba Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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