INTRODUCCIÓN
Además de los síntomas relacionados con la piel, los pacientes con DA tienen un riesgo mayor de desarrollar enfermedades inflamatorias tipo 2, como asma y rinitis alérgica. La DA y otras enfermedades inflamatorias tipo 2 comparten vías inflamatorias comunes y factores de riesgo genéticos, lo que podría explicar su coexistencia. La disfunción de la barrera epidérmica asociada con la DA, la gravedad de la DA, así como la atopia de los padres, el inicio a edad temprana y los factores ambientales (por ejemplo, crianza urbana) también se asocian con el desarrollo conjunto de enfermedades inflamatorias tipo 2 en pacientes con DA.
Estudios previos investigaron la asociación entre la DA y otros trastornos atópicos seleccionados, de manera particular el asma, la rinitis alérgica y la alergia alimentaria, pero ninguno investigó el espectro de enfermedades inflamatorias tipo 2 en una gran población de pacientes pediátricos con DA en Estados Unidos con el sistema de atención médica respaldado por un tercer pagador.
También hay evidencia limitada del mundo real sobre la prevalencia de enfermedades inflamatorias tipo 2 por nivel de gravedad o con respecto al tratamiento recibido.Con una gran base de datos de reclamos administrativos en los Estados Unidos, el objetivo principal de este estudio fue evaluar la prevalencia de enfermedades inflamatorias tipo 2 en una muestra de pacientes pediátricos con DA, tanto en general como estratificados por tratamiento indirecto para la gravedad de la DA. Como objetivo secundario, se evaluó el tiempo de desarrollo posterior de enfermedades inflamatorias tipo 2 en lactantes (0-2 años).
MÉTODOS
Fuente de datos
Se utilizaron los datos de la base comercial de datos MarketScan IBM (2013-2017), en la que los datos a nivel de paciente no se identificaron y cumplen con la Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos.
Diseño del estudio y selección de pacientes
Se utilizó un diseño retrospectivo de cohortes emparejadas para emparejar pacientes con DA 1:1 con controles sin DA en función de la edad, el sexo, el tipo de seguro, la región, la duración del período de observación y el año de la fecha índice. Para minimizar el riesgo de sesgo en la selección, los controles sin DA se seleccionaron de forma aleatoria entre todos los pacientes sin DA que cumplieron con los criterios de selección. La línea basal del período se definió como los 6 meses previos a la fecha índice (definida a continuación) y el período de estudio se definió como los 12 meses posteriores a la fecha índice.
Identificación de pacientes con DA
Se seleccionaron pacientes pediátricos (<18 años) con ≥1 reclamación médica, incluido un diagnóstico de DA (Clasificación internacional de enfermedades, 9ª revisión, código 691.8, Clasificación internacional de Enfermedades 10ª Revisión código L20.x). La fecha del primer diagnóstico observado de DA se definió como la fecha índice. Se requería que los pacientes tuvieran elegibilidad continua (beneficio médico y de farmacia) por ≥6 meses antes y ≥12 meses después de la fecha índice. Se utilizó como indicador de gravedad de la enfermedad a los tratamientos de mayor potencia para DA recibidos durante el período de observación, los pacientes con DA se clasificaron en 3 cohortes excluyentes de manera mutua.
Los corticoesteroides tópicos se clasificaron por clase de potencia (1 más alta a 7 más baja). Los pacientes que no recibieron tratamiento, los pacientes que recibieron ≥1 prescripción para corticoesteroides tópicos de clase 5-7 o inhibidores tópicos de la calcineurina solos se clasificaron en la cohorte de nivel 1 de gravedad del tratamiento. Aquellos que recibieron ≥1 prescripción para corticoesteroides tópicos de clase 1-4, crisaborol o inhibidores tópicos de la calcineurina con otras terapias para la DA se clasificaron en nivel 2 de gravedad del tratamiento en la cohorte. Los pacientes que recibieron ≥1 prescripción para corticoesteroides sistémicos, inmunosupresores, inmunoglobulina intravenosa o fototerapia se clasificaron en el nivel 3 de gravedad del tratamiento en la cohorte.
Identificación de pacientes sin DA
Se requirió que los pacientes pediátricos sin DA (<18 años) no tuvieran ningún diagnóstico de DA durante todo el período cubierto por la base de datos. Su fecha índice se fijó en la fecha de una visita ambulatoria seleccionada al azar (se excluyeron las visitas a la sala de emergencias) dentro de un período de elegibilidad continua; es decir, con ≥6 meses de elegibilidad antes y ≥12 meses después de la fecha de la visita.
Definición de resultados y análisis estadístico
Objetivo primario. Se comparó la prevalencia de enfermedades inflamatorias tipo 2 durante el período de estudio de 12 meses entre pacientes con y sin DA y entre pacientes con DA con nivel 3 de gravedad de tratamiento versus niveles 1-2.
Las enfermedades inflamatorias tipo 2 investigadas incluyeron asma, conjuntivitis (excepto viral), rinosinusitis crónica y pólipos nasales, esofagitis eosinofílica, rinitis y urticaria. Se identificaron de acuerdo con la presencia de ≥1 reclamo médico con los códigos diagnósticos correspondientes. Para algunas condiciones, la etiología puede ser atópica o no atópica. Sin embargo, dado que los proveedores de atención médica podrían no usar de modo sistemático el código de diagnóstico que refleja la etiología adecuada, la lista de códigos de diagnóstico para identificar enfermedades inflamatorias tipo 2 no se limitó a las específicas de las afecciones atópicas. Además, aunque la alergia alimentaria por lo general se considera una enfermedad inflamatoria tipo 2, se excluyó de este análisis debido a que este diagnóstico está mal definido y con frecuencia lo registran los proveedores de atención médica sin criterios diagnósticos estandarizados.
Las comparaciones estadísticas se realizaron mediante modelos de regresión logística, que se ajustaron por pares emparejados para permitir comparaciones entre pacientes con y sin DA. Los resultados se reportaron como razones de probabilidad (OR) con sus intervalos de confianza (IC) de 95 % y valores de P. Para las comparaciones entre pacientes con DA con nivel 3 de gravedad de tratamiento y niveles 1-2, los modelos se ajustaron para controlar el género, la región, la edad, el tipo de proveedor en la fecha índice y los tipos de planes de seguro.
Objetivo secundario. Entre los lactantes (de 0 a 2 años en la fecha índice), se evaluó el tiempo hasta el desarrollo de enfermedades inflamatorias tipo 2 subsiguientes. Para este análisis, se consideró todo el período de observación del paciente posterior a la fecha índice. Para evaluar la incidencia de casos, para cada enfermedad inflamatoria tipo 2, se excluyeron todos los pares emparejados con DA/no DA para los cuales ≥1 paciente tenía un diagnóstico para la afección del estudio durante el período de referencia o en la fecha índice. El tiempo hasta el desarrollo de enfermedades inflamatorias tipo 2 subsiguientes se reportó mediante curvas de Kaplan-Meier. Los riesgos de desarrollar enfermedades inflamatorias tipo 2 se compararon entre pacientes con DA y sin DA con modelos de riesgo proporcional de Cox ajustados para pares emparejados. Los resultados se reportaron como cocientes de riesgos instantáneos con sus IC de 95 % y valores de P.
RESULTADOS:
Características del paciente
Un total de 244,776 pacientes con DA cumplieron los criterios de inclusión y se emparejaron con pacientes sin DA. Una cuarta parte de todos los casos de DA (58,577 pacientes) cumplieron con los criterios del nivel 3 de gravedad del tratamiento. Los pacientes con DA y sin DA tenían en promedio 6 años en la fecha índice. Ambas cohortes tenían una proporción aproximada de 50:50 por sexo y los pacientes eran de manera predominante de la región sur de los Estados Unidos (44.9 %) (Tabla I). Una mayor proporción de pacientes con nivel 3 de gravedad de tratamiento eran hombres en comparación con aquellos con niveles 1-2 (54.4 % frente a 50.0 %; P < .001). Los pacientes con nivel 3 de gravedad de tratamiento también eran mayores de forma significativa que aquellos con niveles 1-2, lo que puede reflejar una mayor comodidad del proveedor de atención médica al recetar medicamentos de mayor potencia a pacientes mayores o secuenciar las terapias de DA en opciones de menor a mayor potencia a lo largo del tiempo.
Entre los pacientes con DA, 28.5 % se atendieron por un dermatólogo o alergólogo/inmunólogo en la fecha índice. Se observaron disparidades en los tipos de proveedores vistos en la fecha índice entre las cohortes. En comparación con la cohorte de los niveles 1-2 de gravedad del tratamiento, una mayor proporción de pacientes en la cohorte con el nivel 3 de gravedad del tratamiento se atendieron por un especialista (es decir, dermatólogos o alergólogos/inmunólogos [nivel 3, 36.6 %; niveles 1-2, 26.0 %]) frente a los pediatras (nivel 3, 41.3 %; niveles 1-2, 54.0 %). La proporción de pacientes que vieron a un proveedor de una sala de urgencias/ámbito de atención de urgencia también fue mayor en la cohorte del nivel 3 de gravedad del tratamiento (2.9 % frente a 1.9 %).
Prevalencia de enfermedades inflamatorias tipo 2
Durante el primer año después de la fecha índice, los pacientes con DA tenían más del doble de probabilidades que los pacientes sin DA de ser diagnosticados con cualquier enfermedad inflamatoria tipo 2 (OR, 2.17 [2.15; 2.20]; P < .001). En particular, las prevalencias de asma (OR, 2.29 [2.24; 2.33]), esofagitis eosinofílica (OR, 2.46 [2.09; 2.89]), urticaria (OR, 2.42 [2.35; 2.50]) y rinitis (OR, 2.80 [2.76; 2.85]) en pacientes con DA fueron más del doble que en pacientes sin DA (todas P < .001). La prevalencia de rinosinusitis crónica y pólipos nasales (OR, 1.10 [1.06; 1.13]; P < .001) así como conjuntivitis (OR, 1.47 [1.44; 1.49]; P < .001) también fue mayor de forma significativa entre los pacientes con DA (Figura 1).
La prevalencia de cada enfermedad inflamatoria tipo 2 también aumentó con el nivel de gravedad del tratamiento de la DA. En particular, los pacientes con nivel 3 de gravedad del tratamiento tenían probabilidades más de 4 veces mayores de ser diagnosticados con asma (OR, 4.43 [4.32; 4.54]) y más del doble de probabilidades de ser diagnosticados con rinosinusitis crónica y pólipos nasales (OR, 2.46 [2.34; 2.58]), esofagitis eosinofílica (OR, 3.22 [2.68; 3.87]) o rinitis (OR, 2.33 [2.28; 2.38]) en comparación con pacientes con niveles de gravedad del tratamiento 1-2. La prevalencia de urticaria y conjuntivitis también fue 1.70 veces y 1.46 veces mayor en pacientes con DA con nivel 3 de gravedad de tratamiento (todas P <.001) (Figura 1).
Desarrollo posterior de enfermedades inflamatorias tipo 2
Entre los infantes, el riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias tipo 2 subsiguientes fue mayor de forma significativa en pacientes con DA en comparación con pacientes sin DA (razón de riesgo, 1.47 [1.45-1.50]) (Figura 2). Las estimaciones de los análisis de Kaplan-Meier indicaron una mayor probabilidad acumulada de desarrollar cualquier enfermedad inflamatoria tipo 2 a los 24 meses en pacientes con DA que en pacientes sin DA (51.7 % frente a 38.9 %), incluidos conjuntivitis (27.7% vs 22.9%), rinitis (24.5% vs 13.8%), asma (12.6% vs 7.0%), urticaria (9.6% vs 5.0 %), rinosinusitis crónica y pólipos nasales (4.7 % frente a 4.0 %) y esofagitis eosinofílica (0.2 % frente a 0.0 %) (todas P < .05).
DISCUSIÓN
Aunque estudios previos evaluaron la asociación entre la DA y otras enfermedades atópicas seleccionadas, de manera particular el asma, la rinitis alérgica y la alergia alimentaria, ningún estudio investigó aún el espectro completo de la carga de enfermedades inflamatorias tipo 2 en una gran población de niños en los Estados Unidos. Este estudio proporciona evidencia del mundo real sobre la prevalencia y la asociación entre la DA y las enfermedades inflamatorias tipo 2 entre una gran muestra de niños asegurados de forma comercial en los Estados Unidos.
Los resultados mostraron que la carga de enfermedades inflamatorias extracutáneas tipo 2 en pacientes pediátricos con DA es sustancial. La prevalencia relativa de rinitis, esofagitis eosinofílica, urticaria, asma, conjuntivitis, rinosinusitis crónica y pólipos nasales fue mayor en niños con DA. Además, la carga de enfermedades inflamatorias tipo 2 aumentó en pacientes con formas más graves de DA, como lo indica la potencia de los tratamientos recibidos. En particular, los pacientes con tratamiento de nivel 3 de gravedad tenían más de 4 veces más probabilidades de ser diagnosticados con asma y más del doble de probabilidades de ser diagnosticados con rinosinusitis crónica con pólipos nasales, rinitis y esofagitis eosinofílica en comparación con los pacientes con niveles de gravedad de tratamiento 1-2. Entre los lactantes, los resultados mostraron que el riesgo posterior de desarrollar enfermedades inflamatorias tipo 2 era 1.5 veces mayor en pacientes con DA que en pacientes sin DA.
Los hallazgos son consistentes en general con los resultados de estudios previos, que reportan un aumento de aproximadamente 2 veces en el riesgo de asma en pacientes con DA en comparación con los controles sin DA. La prevalencia informada osciló entre 14.2 % y 52.5 %, según el período de evaluación, el diseño del estudio y el entorno (por ejemplo, cohortes de pacientes ambulatorios frente a hospitalarios). Estudios anteriores también apoyaron la asociación entre la DA y la rinitis alérgica, así como la conjuntivitis.
Sin embargo, la comparación de las estimaciones de prevalencia e incidencia son limitadas debido a los diferentes diseños de estudio, períodos de evaluación y fuentes de datos utilizados en los estudios anteriores. En un estudio prospectivo de 1091 lactantes con DA tratados con el protocolo, Schneider et al encontraron que 22.4% desarrolló rinitis alérgica; 10.7%, asma; y 14.1%, conjuntivitis alérgica al final del estudio (media de 2.8 años). Esto es más bajo de forma numérica que las tasas observadas en la población no seleccionada de este estudio y tratada de manera menos uniforme (Figura 2). Sin embargo, es probable que la diferencia en las estimaciones se deba a las diferentes fuentes de datos y diseños (por ejemplo, el estudio actual incluye códigos de diagnóstico que no distinguen las morbilidades atópicas de las no atópicas).
La mayor prevalencia de enfermedades inflamatorias tipo 2 entre pacientes con formas más graves de DA también es coherente con los hallazgos de estudios recientes que destacan el papel de la gravedad de la enfermedad de DA entre los factores de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades atópicas.
No hay acuerdo sobre los mecanismos que contribuyen a la llamada «marcha atópica» y sobre los predictores de desarrollo de morbilidades atópicas extracutáneas en niños con DA. Sin embargo, los resultados de este estudio destacan la prevalencia alta de enfermedades inflamatorias tipo 2 en pacientes con DA y enfatizan la necesidad de que los médicos que tratan a pacientes con DA consideren un enfoque multidisciplinario y reconozcan estas condiciones concurrentes para optimizar el manejo.
Los resultados de este estudio deben interpretarse a la luz de algunas limitaciones. En primer lugar, dado que no hay información en los datos de las reclamaciones para identificar la gravedad de la enfermedad, se aproximó en función de la potencia del tratamiento recibido de DA. Aunque los algoritmos basados en el tratamiento se utilizaron en estudios anteriores con datos de reclamos como un indicador de la gravedad de la DA, puede ocurrir una clasificación errónea ya que algunos de los tratamientos (por ejemplo, los corticoesteroides sistémicos) tienen otras indicaciones. También se debe tener en cuenta que la proporción de pacientes con nivel 3 de gravedad puede subestimarse dada la renuencia de algunos médicos tratantes a tratar a los pacientes con tratamientos más potentes, en especial en pacientes pediátricos.
En segundo lugar, la DA y otras afecciones de este estudio se identificaron en función de los códigos de diagnóstico utilizados con fines de facturación, que en algunos casos podrían reflejar diagnósticos sospechosos. Además, dado que la DA y otras afecciones se identificaron en función de la presencia de reclamos médicos, sólo se identificaron los pacientes que buscaron atención para sus afecciones. Dada la inconsistencia en la codificación/registro de la DA entre los médicos (por ejemplo, algunos médicos pueden usar códigos de diagnóstico que no son específicos de la DA, como el eccema), también es posible que no se incluyeron algunos pacientes con DA real.
En tercer lugar, es posible que los proveedores de atención médica no utilicen de forma sistemática los códigos de diagnóstico específicos que distingan las morbilidades atópicas de las no atópicas (por ejemplo, asma y rinitis). En consecuencia, los códigos de diagnóstico utilizados en este estudio para identificar las comorbilidades inflamatorias tipo 2 no se limitaron a las condiciones atópicas. Aunque este enfoque puede afectar las estimaciones generales de la prevalencia, es probable que afecte a las cohortes de DA y no DA en un grado similar y es poco probable que altere las conclusiones. Además, un diagnóstico de enfermedad gastrointestinal eosinofílica es difícil de establecer y puede ser poco reconocido.
En cuarto lugar, el período de observación de 12 meses puede ser demasiado corto para observar la prevalencia real de las enfermedades inflamatorias tipo 2, ya que no se espera que todas las afecciones sean evidentes de manera clínica dentro del año posterior al diagnóstico de DA. En quinto lugar, aunque todas las regiones del censo se representaron en la base de datos de MarketScan, hay una concentración de inscritos en la región sur de los Estados Unidos.
CONCLUSIÓN
A pesar de que muchos estudios que sugieren asociaciones entre la DA y otras morbilidades atópicas, pocos investigaron el espectro completo de enfermedades inflamatorias tipo 2 en pacientes pediátricos en una gran población de pacientes pediátricos asegurados de forma comercial. Este estudio encuentra que la carga de enfermedades inflamatorias tipo 2 en pacientes pediátricos con DA es sustancial y va más allá de las manifestaciones cutáneas y lo que se denomina marcha atópica. Los hallazgos también destacan el papel de la gravedad de la DA en el riesgo de tener otras enfermedades inflamatorias coexistentes tipo 2. Estos resultados enfatizan la necesidad de un reconocimiento temprano y un enfoque multidisciplinario en el manejo de pacientes con DA para optimizar los tratamientos farmacológicos y mitigar la carga general de la enfermedad.
Original articlePrevalence of type 2 inflammatory diseases in pediatric patients with atopic dermatitis: Real-world evidence
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Janet Segura Guardián Residente 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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