Las condiciones alérgicas afectan a un gran número de niños a nivel mundial y tienen una carga socioeconómica considerable tanto para los niños como para sus familias. Se estima que aproximadamente 40% de los niños sufren de rinitis alérgica, mientras que la mitad de la población en edad escolar está sensibilizada a uno o más alérgenos comunes y estos números se espera que se incrementen después de una tendencia ascendente constante en las últimas décadas.
Los antihistamínicos H1 se usan de manera amplia para el tratamiento de las enfermedades alérgicas y son la clase de medicamento prescrito de forma más común en la población pediátrica. Actúan de manera principal en los tejidos de músculo liso respiratorio gastrointestinal y vascular al prevenir su constricción y en los tejidos glandulares salivales y lagrimales al disminuir la secreción inducida por histamina. Más de 45 antihistamínicos están disponibles de manera actual, y por lo general se subdividen en dos grupos: antihistamínicos de primera y nuevas generaciones.
Los antihistamínicos de primera generación todavía se utilizan de forma amplia en la práctica clínica a nivel mundial a pesar de la escasez relativa de datos acerca de su uso en niños. Los antihistamínicos de nueva generación por lo general se asocian con menos efectos adversos (es decir, cambios de conducta, propiedades anticolinérgicas, cardiotoxicidad/prolongación QT) comparado con los antihistamínicos de primera generación debido a su mayor selectividad para el receptor H1 y su paso limitado por la barrera hematoencefálica y por consiguiente son los medicamentos preferidos para el tratamiento de las enfermedades alérgicas. En los adultos, la cetirizina y la levocetirizina parecen ser más sedantes que la loratadina, desloratadina y fexofenadina, mientras que en una revisión de las diferencias entre fármacos que utilizó razones proporcionales de deterioro, se observaron diferencias menores en el potencial probable de deterioro de los antihistamínicos de nueva generación. En los niños, se aprobaron algunos antihistamínicos desde la edad de 6 meses y la mayoría de ellos desde los 2 años. Sin embargo, los daños relativos de los antihistamínicos de nueva generación no se establecieron en la población pediátrica.Por consiguiente, se realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que comparó la seguridad de los antihistamínicos de nueva generación con otros antihistamínicos, montelukast, o placebo en niños <12 años.
2 | MÉTODOS
2.1 Fuentes de datos y búsqueda
Se buscó en MEDLINE y CENTRAL desde el inicio hasta septiembre de 2020. La estrategia de búsqueda incluyó términos sugestivos de la intervención de interés (antihistamínicos de nueva generación) y el grupo de edad de interés (pacientes pediátricos <12 años). Los detalles de la estrategia de búsqueda se pueden encontrar en el Apéndice 1.
2.2 Selección de estudios
Se incluyeron publicaciones de ECA revisadas por pares si cumplían todos los siguientes criterios: comparación de antihistamínicos de nueva generación (bilastina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, y rupatadina) con otro antihistamínico (primera o nueva generación, excepto para terfenadina/astemizol), montelukast, o placebo, en niños <12 años; administración oral de las intervenciones en cualquier dosis y por al menos una semana (se excluyeron estudios de dosis únicas y retos de provocación para reflejar mejor la práctica clínica diaria); reporte de eventos adversos; y publicaciones en inglés. El resultado primario de interés fue el número de pacientes con al menos un evento adverso. Los resultados secundarios de interés comprendieron el tipo de eventos adversos, los eventos adversos relacionados al medicamento de estudio de acuerdo con los investigadores originales, eventos adversos graves, y descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos. Dos investigadores (M.D. y E.S.) escrutaron de forma independiente los títulos y resúmenes de las citas para publicaciones relevantes de modo potencial que usaran Abstrackr. Los mismo dos investigadores recuperaron y escrutaron el texto completo de artículos relevantes de modo potencial. Cualquier desacuerdo se resolvió con la asistencia de un tercer investigador (M.M.).
2.3 | Extracción de datos
Dos investigadores (M. D. y E. S.) extrajeron de modo independiente los datos de las publicaciones incluidas. Cualquier desacuerdo se resolvió por un tercer investigador (M. M.). Se extrajeron los datos sobre el diseño y los métodos del estudio, las características de los pacientes, intervenciones, comparadores, medicamentos concomitantes, eventos adversos, y descontinuación de tratamiento con una forma estandarizada de extracción en una hoja de cálculo de Excel®.
2.4 | Evaluación de la calidad
Se evaluó la calidad metodológica de las publicaciones incluidas con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane para los ECA. Se asignó un juicio de “bajo”, “alto” o “no claro” para cada ítem incluido en la herramienta (generación de secuencia, ocultación de la asignación, cegado de los pacientes, cegado de los cuidadores, cegados del resultado a los investigadores, abandonos, y reporte selectivo de resultados). Los estudios que reportaron suficiente información sobre la implementación del cegado (como cegamiento doble y cápsulas a juego) se consideraron riesgo bajo de sesgo para este ítem específico, mientras que los estudios que reportaron sólo frases como “doble ciego” tuvieron riesgo no claro de sesgo. En estudios doble ciego, el cegado de los resultados a los evaluadores se consideró adecuado si los pacientes reportaron la ocurrencia de eventos adversos. Se comparó la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento en cada grupo por la prueba de chi cuadrada, un valor de p menor de 0.1 fue indicativo de una pérdida diferencial de seguimiento, y al estudio se le asignó un juicio de “riesgo alto de sesgo” para este ítem específico. Dos de los tres autores (N. T., I. M. y J. P.) completaron de forma independiente las evaluaciones. Cualquier desacuerdo se resolvió por la adición de un tercer autor (M. M.).
3 | RESULTADOS
3.1 | Investigación de la literatura
La Figura 1 resume el campo de investigación. Se escrutaron 2358 citaciones, se excluyeron 2249 como irrelevantes, y 109 artículos se recuperaron para la revisión de texto completo. Por último, se incluyeron 45 ensayos aleatorizados controlados. Hubo dos ECA con datos reportados en dos publicaciones separadas.
3.2 Características del estudio
La Tabla 1 resume las características de los estudios incluidos que se publicaron entre 1989 y 2017.
La mayoría de los estudios se condujeron en Europa y EE.UU. Los ECA incluyeron niños de 6 meses a 15 años con un predominio general masculino. La mayoría de los estudios incluyeron niños en edad escolar, y siete publicaciones incluyeron niños <24 meses. El tipo más frecuente de condición que requirió el uso de antihistamínicos fue la rinitis alérgica, seguida por la urticaria crónica idiopática y la dermatitis atópica. La mayoría de los estudios no proporcionó ninguna evidencia acerca de los medicamentos concomitantes, y diez estudios reportaron la inclusión de pacientes con asma concomitante. La cetirizina se administró en 22 estudios, la loratadina en 10 estudios, la levocetirizina en 6 estudios, la fexofenadina en 4 estudios, la desloratadina en 4 estudios, la rupatadina en 2 estudios, y la bilastina en 1 estudio. En la mayoría de los estudios, la dosis de la cetirizina fue 0.2 mg/kg dos veces al día para niños menores de 2 años, 2.5 a 5 mg una vez al día (UD) para niños de 2-6 años, y 10 mg UD para niños de 6-12 años. La dosificación de la loratadina por lo general se basó en el peso en los estudios incluidos (5 mg UD en niños <30 kg y 10 mg UD en niños >30 kg). La dosis de la levocetirizina fue 1.25 mg UD para niños de 6-11 meses, 0.125 mg/kg UD para niños de 1-2 años, 1.25 mg dos veces al día (DD) para niños de 1-5 años y 5 mg UD para niños de 6-12 años. La dosis de fexofenadina fue de 15 mg a 60 mg UD, de acuerdo con la edad. La desloratadina se administró a una dosis de 1 mg UD en lactantes, 1.25 mg UD en niños de 1-5 años, y 2.5 mg UD en niños de 6-11 años. La dosis de la rupatadina se basó en el peso, esto es, 2.5 mg UD para niños de 10-25 kg y 5 mg UD para niños >25 kg. La dosis de la bilastina fue 10 mg UD para niños de 2-12 años. La duración del tratamiento varió entre los estudios (1-72 semanas). La mayoría de los estudios duraron menos de un mes.
3.3 | Evaluación del riesgo de sesgo
La Tabla 2 resume la evaluación del riesgo de sesgo. La generación de una secuencia aleatorizada y la ocultación de la asignación no se reportaron de forma clara en la mayoría de los ECA. Todos, excepto 2 ECA, reportaron cegamiento doble. Los otros ECA fueron abiertos y cegado para el investigador. Un ECA tuvo pérdida diferencial de seguimiento. Un ECA cruzado tuvo un periodo de lavado de 7 días.
3.4 | Eventos adversos y tolerabilidad
Las proporciones de pacientes con eventos adversos en cada ECA se muestran en la Tabla 3. Cuatro ECA no proporcionaron ningún dato numérico acerca de los eventos adversos.
3.5 | Eventos adversos graves
Trece ECA proporcionaron datos acerca de la ocurrencia de eventos adversos graves. Cuatro ECA reportaron eventos adversos graves en pacientes que recibieron antihistamínicos de nueva generación, peros sólo dos pacientes experimentaron un evento adverso grave posiblemente relacionado con el medicamento. El primer paciente recibió fexofenadina (30 mg DD) por 14 días, y experimentó neutropenia leve asintomática transitoria, que pudo asociarse con infecciones subclínicas, de acuerdo con los autores del estudio. El segundo paciente, un lactante de 14 meses, tuvo niveles basales elevados de manera ligera de transaminasas, y 5 semanas después del inicio de cetirizina, los investigadores observaron un incremento de 10 veces (AST y ALT >1000 UI/ml). El lactante permaneció asintomático durante el periodo de estudio, y los niveles de transaminasas retornaron a lo normal un mes después de la descontinuación del tratamiento.
3.6 | Antihistamínicos de nueva generación en ECA de comparación directa
Sólo cinco ECA compararon de forma directa antihistamínicos de nueva generación. En un ECA grande, las tasas de eventos adversos (relacionados con el medicamento) fueron similares en los grupos de cetirizina y loratadina. Sin embargo, más pacientes que recibieron loratadina descontinuaron el tratamiento debido a los eventos adversos. La cetirizina y la loratadina también se compararon en un ECA pequeño, ningún paciente experimentó eventos relacionados con el medicamento o descontinuó el tratamiento. Los pacientes con rupatadina experimentaron menos eventos adversos (relacionados con el medicamento) comparados con los pacientes con desloratadina; no se reportaron datos acerca de descontinuación de tratamiento.
3.7 | Antihistamínicos de nueva generación vs placebo
Entre todos los estudios controlados con placebo, variaron las proporciones de pacientes con eventos adversos. La cetirizina se comparó con placebo en 16 ECA. En conjunto, la ocurrencia de eventos adversos fue similar de forma general en ambos grupos. La mitad de los ECA proporcionó información acerca de eventos adversos relacionados con el medicamento. Los eventos adversos relacionados con el medicamento ocurrieron en frecuencias similares en los grupos de tratamiento y en menos de 5% de los pacientes incluidos en ECA con un tamaño grande de muestra. La tolerabilidad de la cetirizina fue comparable al placebo, y en ocho ECA, ningún paciente descontinuó el tratamiento debido a eventos adversos en ambos grupos de tratamiento. La loratadina se comparó con placebo en siete ECA. No hubo diferencias significativas de forma clínica entre los grupos en la proporción de pacientes con eventos adversos (relacionados con el medicamento) o descontinuaciones del tratamiento debido a eventos adversos. La levocetirizina y el placebo se compararon en 6 ECA. La proporción de pacientes con eventos adversos (relacionados con el medicamento) o descontinuaciones del tratamiento debido a eventos adversos fue similar entre los grupos. La fexofenadina se comparó con placebo en cuatro estudios. Ninguno de ellos reportó ninguna diferencia significativa de forma clínica con respecto a los eventos adversos o descontinuaciones del tratamiento. Tres estudios compararon el uso de desloratadina con placebo y reportaron tasas más bajas de forma ligera de eventos adversos en el grupo placebo. En el ECA más grande, más pacientes en el grupo de desloratadina experimentaron eventos adversos relacionados con el medicamento; pero menos de 1% de los pacientes descontinuó el tratamiento. La rupatadina se comparó con placebo en dos estudios. En ambos estudios, las proporciones de pacientes con eventos adversos fueron similares; sin embargo, los eventos adversos relacionados con el medicamento ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de rupatadina en un estudio. No hubo datos disponibles acerca de las descontinuaciones del tratamiento. En un ECA, no hubo diferencia entre la bilastina y el placebo en la frecuencia de eventos adversos, eventos adversos relacionados con el medicamento o descontinuaciones.
3.8 | Antihistamínicos de nueva generación vs antihistamínicos de primera generación
Siete estudios compararon un antihistamínico de nueva generación con un antihistamínico de primera generación, esto es, oxatomida, ketotifeno, clorfenamina, dexclorfenamina, y ciproheptadina. Entre todos los ECA, las proporciones de pacientes con eventos adversos fue menor de forma ligera en el grupo de antihistamínicos de nueva generación comparado con el grupo de antihistamínicos de primera generación. Sólo unos pocos pacientes descontinuaron el tratamiento en ambos grupos.
3.9 | Antihistamínicos de nueva generación vs otros medicamentos
La cetirizina se comparó con montelukast en dos ECA pequeños. No se reportaron diferencias significativas de forma clínica acerca de la ocurrencia de eventos adversos. Ningún paciente descontinuó el tratamiento en ambos ECA.
3.10 | Antihistamínicos de nueva generación en niños <2 años
Siete ECA incluyeron lactantes (>6 meses) o niños pequeños. No hubo diferencia en la proporción de pacientes con eventos adversos entre los grupos de tratamiento activo y placebo (Tabla 3). Sin embargo, en dos ECA con aleatorización estratificada basada en la edad, los lactantes que recibieron levocetirizina fueron más probables de experimentar eventos adversos en comparación con niños de 1-5 años y los eventos adversos relacionados con la cetirizina fueron en general más frecuentes en el grupo de 6-8 meses que en el de 9-11 meses.
3.11| Eventos adversos reportados de forma común
Los eventos adversos reportados en los ECA incluidos se resumen en la Tabla 4 en el repositorio en línea. Los eventos adversos reportados con más frecuencia incluyeron síntomas neurológicos, gastrointestinales y respiratorios menores y de manera específica somnolencia, cefalea, insomnio, dolor abdominal, vómito, diarrea, e infecciones del tracto respiratorio superior. Cabe destacar que, la somnolencia se reportó de manera más frecuente por pacientes en los grupos de cetirizina comparado con los pacientes en los grupos del placebo, mientras que no se observaron diferencias entre pacientes tratados con cetirizina y antihistamínicos de primera generación. En contraste, los otros antihistamínicos de nueva generación no parecieron ser más sedantes que el placebo. En cuatro ECA de comparación directa de cetirizina con loratadina o levocetirizina, las proporciones de pacientes con somnolencia fueron más altos de forma ligera en los grupos de cetirizina, pero en general, las proporciones observadas en estos ECA fueron bajas. No hubo diferencias significativas con respecto a los parámetros de EEG entre los grupos de cualquier tratamiento en los ECA incluidos.
4 | DISCUSIÓN
En niños <12 años que recibieron antihistamínicos de nueva generación, la ocurrencia de eventos adversos, eventos adversos relacionados con el medicamento y descontinuaciones del tratamiento debido a eventos adversos varió entre los ECA, aunque en general, no se observaron diferencias significativas de forma clínica en la mayoría de los ECA. De manera importante, sólo dos pacientes experimentaron un posible evento adverso grave relacionado con el medicamento y la mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve.
Varias revisiones sistemáticas examinaron el estado de la evidencia con respecto al uso de antihistamínicos, pero la mayoría de ellas incluyeron adultos y/o antihistamínicos retirados del mercado. Las guías internacionales como las publicadas por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), el grupo Impacto de la Rinitis Alérgica en el Asma (ARIA), y la Red Europea Global de Alergia y Asma (GA2LEN) recomiendan el uso de antihistamínicos de nueva generación sobre los de primera generación en un intento de evitar la sedación y la afectación de la conducta asociadas con los antihistamínicos del último tipo. Carson y colegas evaluaron la eficacia y los daños de los antihistamínicos de nueva generación en ensayos de comparación directa, controlados por placebo, o sin intervenciones en adultos y niños con rinitis alérgica y urticaria. Concluyeron que los antihistamínicos de nueva generación fueron bien tolerados en niños, sin diferencias relevantes de forma clínica con respecto a los eventos adversos. Sin embargo, los estudios incluidos en adultos sugirieron que los antihistamínicos de nueva generación resultaron en más sedación en comparación con el placebo y tanto la cetirizina y la levocetirizina fueron más sedantes que la loratadina o la desloratadina. En este estudio, debido a la escasez de ECA de comparación directa, sólo hay evidencia indirecta de que la cetirizina es más sedante que los otros antihistamínicos de nueva generación; los pacientes tratados con cetirizina experimentaron somnolencia de manera más frecuente que los pacientes tratados con placebo, mientras que no se observaron diferencias entre los restantes antihistamínicos de nueva generación y el placebo. Además, aunque proporciones comparables de pacientes ≤2 años tratados con un antihistamínico de nueva generación o con placebo reportaron la aparición de eventos adversos, estos eventos adversos se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de edad más joven.
Esta revisión sistemática tiene varias limitaciones, que necesitan considerarse cuando se interpreten los resultados. Al nivel de estudio individual, la mayoría de los ECA no se diseñaron de forma primaria para evaluar parámetros de seguridad, y, por lo tanto, no se emprendieron comparaciones estadísticas formales. La mayoría de los ECA tuvieron un periodo corto de seguimiento, no proporcionaron una definición de eventos adversos graves, y usaron los eventos adversos reportados por el paciente, por medio de entrevistas en las visitas del estudio o tarjetas de diario. Además, los datos sobre los medicamentos o las enfermedades concomitantes (por ejemplo, asma) por lo general no se reportaron, y por consiguiente, los estimados proporcionados de la frecuencia de eventos adversos atribuidos a los antihistamínicos de nueva generación quizá no sean exactos en todos los ECA. Cabe destacar que, la ausencia de un número suficiente de ECA de comparación directa provee sólo evidencia indirecta de la seguridad y la tolerabilidad relativas de los antihistamínicos de nueva generación. Aunque la inclusión de sólo ECA en la presente revisión sistemática provee el nivel más alto de la evidencia disponible, la exclusión de los artículos sin intervención, los cuales quizá reflejen mejor la práctica clínica diaria en ciertas circunstancias y tengan un periodo de seguimiento más largo, limitan la habilidad de los autores para incrementar la capacidad de generalizar de los hallazgos (por ejemplo, reportes de uso fuera de indicación, esquemas de incremento de dosis, o administración a largo plazo). Por otro lado, la exclusión de ECA de una sola dosis, que miden de forma objetiva el efecto de los antihistamínicos en el estado de alerta y el rendimiento psicomotor, quizá restringió la habilidad de los autores para detectar diferencias de interés clínico. Por último, la heterogeneidad clínica y metodológica observada (por ejemplo, variación en las definiciones y el monitoreo de los eventos adversos, la administración de antihistamínicos en pacientes con diferentes enfermedades, el uso limitado de herramientas validadas) excluye la síntesis cuantitativa de los datos.
La revisión sistemática investiga el uso de antihistamínicos de nueva generación en niños. Los hallazgos de los autores sugieren que estos medicamentos tienen un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, los autores no pueden sacar conclusiones firmes acerca del perfil comparativo de seguridad de los antihistamínicos de nueva generación debido a la escasez de ECA de comparación directa. Por consiguiente, en la ausencia de una base de evidencia convincente acerca de las diferencias inter-agente, se deben tomar en consideración otros factores únicos para los pacientes pediátricos en la selección del antihistamínico deseado, como la preferencia de sabor, el número diario de dosis, el volumen de la dosis, y la seguridad en caso de sobredosificación. Por ejemplo, la cetirizina, la fexofenadina, y la levocetirizina deben administrarse dos veces al día para la concentración óptima en el plasma, lo cual quizá afecte la adherencia comparado con la dosificación una vez al día. Los ECA bien diseñados de comparación directa de duración suficiente y con el uso de instrumentos validados para evaluar los parámetros de seguridad importantes para los pacientes pueden ayudar a asesorar a los padres sobre el uso apropiado, la frecuencia, la dosificación y los posibles efectos adversos de los antihistamínicos de nueva generación.
Newer-generation antihistamines and the risk of adverse events in children: A systematic review
October 2021
Pages 1533-1558
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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