Trombosis en COVID-19

El papel de la respuesta inmune 

Los coágulos de sangre en personas con Covid-19 grave pueden estar relacionados con una respuesta anormal de anticuerpos

Autor/a: Alexander P Bye, Willianne Hoepel, Joanne L Mitchell, PhD, et al. Fuente: Blood blood.2021011871. https://doi.org/10.1182/blood.2021011871 Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 IgG is a pro-thrombotic stimulus for platelets

Puntos clave La glicosilación aberrante de los inmunocomplejos anti-SARS-CoV-2 IgG aumenta la formación de trombos plaquetarios en el vWF.   La inhibición de syk, btk, P2Y12 o FcγRIIA revierte la intensificación de la formación de trombos mediada por complejos inmunes anti-SARS-CoV-2. Un subconjunto de pacientes con COVID-19 se enferman críticamente, padecen problemas respiratorios graves y también aumentan las tasas de trombosis. Las causas de la trombosis en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos aún están surgiendo, pero la coincidencia de la enfermedad crítica con el momento del inicio de la inmunidad adaptativa podría implicar una respuesta inmune excesiva.  Presumimos que las plaquetas podrían ser susceptibles a la activación por anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y contribuir a la trombosis. Encontramos que los inmunocomplejos que contienen proteína de pico de SARS-CoV-2 recombinante e IgG anti-pico aumentaron la trombosis mediada por plaquetas en el factor von Willebrand in vitro, pero solo cuando el estado de glicosilación del dominio Fc se modificó para corresponder con la glicosilación aberrante previamente identificado en pacientes con COVID-19 grave. Además, encontramos que la activación era dependiente de FcγRIIA y proporcionamos evidencia in vitro de que esta activación plaquetaria patógena puede ser contrarrestada por pequeñas moléculas terapéuticas R406 (fostamatinib) e ibrutinib que inhiben las tirosina quinasas Syk y Btk respectivamente o por el antagonista de P2Y12 cangrelor.

Comentarios

La inflamación y la coagulación de la sangre que se observan en casos muy graves de Covid-19 pueden ser causadas por los anticuerpos enviados para combatir la enfermedad que activan la actividad plaquetaria innecesaria en los pulmones.

Un nuevo artículo publicado en la revista Blood revela cómo los anticuerpos producidos por nuestros cuerpos para proteger contra Covid-19 están desencadenando una mayor función de las plaquetas, lo que puede estar causando coágulos de sangre fatales en pacientes con enfermedades graves. 

El estudio tomó anticuerpos producidos para combatir la proteína de pico del coronavirus, de personas con infecciones graves por Covid-19, y los clonó en un laboratorio para estudiarlos. El equipo descubrió que los pequeños azúcares que se encuentran en la superficie de estos anticuerpos eran diferentes a los anticuerpos de individuos sanos, y cuando esos anticuerpos clonados se introdujeron en un laboratorio a las células sanguíneas extraídas de donantes sanos, se observó un aumento en la actividad plaquetaria.

El equipo del estudio también descubrió que era posible reducir o evitar que las plaquetas respondieran de esta manera en el laboratorio al tratar la sangre con ingredientes activos de diferentes medicamentos que se sabe que inhiben la función plaquetaria o la respuesta inmunitaria. Los hallazgos sugieren que es posible que los medicamentos que se utilizan actualmente para tratar problemas del sistema inmunológico reduzcan o impidan que las células produzcan una respuesta plaquetaria exagerada.

Un ensayo dirigido por el Imperial College London y el Imperial College Healthcare NHS Trust, llamado MATIS, ya está probando estos medicamentos en ensayos clínicos con pacientes en hospitales de todo el Reino Unido para ver si reducirán la coagulación grave de los pacientes hospitalizados con Covid-19.

El estudio de laboratorio de células humanas proporciona evidencia clave para respaldar la base científica del ensayo MATIS y, aunque aún no se han informado resultados de este ensayo clínico, los dos equipos continuarán trabajando en estrecha colaboración a medida que se desarrolle el ensayo clínico. .

El profesor Jon Gibbins, director del Instituto de Investigación Cardiovascular y Metabólica de la Universidad de Reading, dijo:

“Hasta ahora, solo teníamos suposiciones sobre por qué las plaquetas involucradas en la coagulación se activaban durante la infección por Covid-19.

“Una forma de pensar en lo que sucede es que la respuesta inmunitaria que está diseñada para protegerlo de la infección en algunos casos, particularmente en pacientes gravemente enfermos, en realidad causa más daño. En este caso, los anticuerpos que se producen para evitar que Covid-19 se propague desencadenan que las células infectadas induzcan la actividad plaquetaria, lo que provoca la coagulación aunque no haya ninguna herida que necesite curarse.

"Estamos particularmente entusiasmados porque nuestros estudios de plaquetas en el laboratorio establecen mecanismos importantes que explican cómo y por qué pueden ocurrir coágulos de sangre peligrosos en pacientes con Covid-19 gravemente enfermos y, lo que es más importante, también proporciona pistas sobre cómo se puede prevenir".

La coautora Nichola Cooper, lectora del Imperial College de Londres y hematóloga consultora del Imperial College Healthcare NHS Trust, quien también diseñó y dirige el ensayo MATIS, dijo: “Al principio de la pandemia de Covid-19, estaba claro que la infección estaba causando una abrumadora respuesta inmune, incluida la coagulación de la sangre, y que muchos de los casos más graves y las muertes estaban relacionados con esto.

“Habiendo participado en las primeras investigaciones sobre la coagulación sanguínea relacionada con la inflamación, se me ocurrió que los medicamentos que ya usamos para otros trastornos podrían ser tratamientos fácilmente accesibles para Covid-19. Aún no hemos visto los resultados del ensayo MATIS, por lo que aún no sabemos cómo funcionarán estos medicamentos en los pacientes, pero nuestra esperanza es que podamos inhibir la respuesta inflamatoria y prevenir enfermedades graves y coágulos de sangre. Es emocionante ver que nuestra colaboración con Reading ya respalda nuestra teoría y proporciona una base científica sólida para los ensayos clínicos".

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