Antecedentes
Se desconocen los mecanismos por los cuales cualquier virus de las vías respiratorias superiores, incluido el SARS-CoV-2, altera la función quimiosensorial. COVID-19 se asocia con frecuencia con disfunción olfativa después de una infección viral, lo que brinda una oportunidad de investigación para evaluar el curso natural de este hallazgo neurológico.
Los ensayos clínicos y los estudios prospectivos e histológicos de la disfunción olfativa posvírica de nueva aparición se han visto limitados por los tamaños de muestra pequeños y la escasez de datos avanzados de neuroimagen y muestras neuropatológicas.
Aunque ahora se dispone de datos de muestras neuropatológicas, la obtención de imágenes neurológicas del sistema olfatorio durante la fase aguda de la infección sigue siendo poco común debido a preocupaciones sobre el control de la infección y enfermedades críticas, y representa una laguna sustancial en el conocimiento.
Desarrollos recientes
No se ha probado la replicación activa de SARS-CoV-2 dentro del parénquima cerebral (es decir, en neuronas y glía). No obstante, la disfunción olfativa posvírica puede verse como un déficit neurológico focal en pacientes con COVID-19.
También es escasa la evidencia de una relación causal directa entre la infección por SARS-CoV-2 y los hallazgos cerebrales anormales en la autopsia, y de la propagación trans-sináptica del virus desde el epitelio olfatorio al bulbo olfatorio.
En conjunto, los datos clínicos, radiológicos, histológicos, ultraestructurales y moleculares implican inflamación, con o sin infección, en el epitelio olfatorio, el bulbo olfatorio o en ambos.
Esta inflamación conduce a déficits olfativos persistentes en un subconjunto de personas que se han recuperado del COVID-19.
La neuroimagen ha revelado inflamación localizada en estructuras olfativas intracraneales. Hasta la fecha, la evidencia histopatológica, ultraestructural y molecular no sugiere que el SARS-CoV-2 sea un neuropatógeno obligado.
¿Cómo sigue?
Se desconoce la prevalencia de patología del SNC y del bulbo olfatorio en pacientes con COVID-19. Postulamos que, en personas que se han recuperado de COVID-19, un déficit olfativo crónico, recrudescente o permanente podría ser un pronóstico de una mayor probabilidad de secuelas neurológicas o trastornos neurodegenerativos a largo plazo.
Un estímulo inflamatorio desde el epitelio olfatorio nasal a los bulbos olfatorios y las regiones cerebrales conectadas podría acelerar los procesos patológicos y la progresión sintomática de la enfermedad neurodegenerativa.
El deterioro olfativo persistente con o sin distorsiones de la percepción (es decir, parosmias o fantosmias) después de la infección por SARS-CoV-2 podría, por lo tanto, servir como marcador para identificar a las personas con un mayor riesgo a largo plazo de enfermedad neurológica.
Introducción
Hasta 2002, cuando el SARS-CoV cruzó la barrera de las especies para infectar a los seres humanos, los coronavirus se consideraban patógenos humanos menores. El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 son coronavirus relacionados y tienen una homología de secuencia de ácido nucleico del 72,8 %. Además, ambos virus utilizan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor de entrada, que se acopla a la glucoproteína de pico trimérica ubicada en la superficie del virión. A pesar de estas similitudes, cada infección viral tiene un curso clínico distinto. A diferencia de la infección por SARS-CoV-2, la infección por SARS-CoV no produce deterioro olfatorio y afecta principalmente al tracto respiratorio inferior.
| Principio permanente en virología: aunque los receptores de entrada viral y los cofactores en la superficie de las células hospedadoras determinan la infectividad, la patogénesis no puede inferirse del patrón de expresión del receptor de entrada viral solo. |
Las características neurotrópicas, neuroinvasivas y neurovirulentas del SARS-CoV-2 no se comprenden completamente. Aunque la anosmia o hiposmia de aparición repentina (es decir, pérdida total o parcial del olfato) son indicadores específicos de infección temprana, no se ha dilucidado por completo la forma precisa en que se deteriora el sistema olfatorio.
Las estimaciones de prevalencia agrupadas revelan disfunción olfativa en aproximadamente la mitad a las tres cuartas partes de las personas diagnosticadas con COVID-19, y las estimaciones tienden a aumentar cuando se utilizan herramientas de diagnóstico cuantitativo semiobjetivo, que gradúan los niveles de deterioro para detectar la pérdida subclínica del olfato.
El SARS-CoV-2 es altamente patógeno y posiblemente infecta varios tipos de células y tejidos. Como resultado, la infección por SARS-CoV-2 causa una variedad de síntomas sistémicos. Sin embargo, no está claro si los síntomas son el resultado de la invasión directa del virus a los tejidos o de una inflamación sistémica y desregulada o una microangiopatía generalizada (a menudo con trombos microcirculatorios resultantes).
Los virus con la capacidad intrínseca de acceder al tejido neural son bastante infrecuentes. La neuroinvasión puede ser facultativa y oportunista (es decir, el virus se propaga con poca frecuencia a células y tejidos fuera del objetivo) o obligada (es decir, el virus se replica dentro de las neuronas). No está claro si las cepas de SARS-CoV-2 son explícitamente trópicas, citopáticas o ambas para el tejido neural (neuronas y glía) o neurovasculatura (endotelio).
El ácido nucleico viral, detectado por RT-PCR en tejido neural, podría no serlo reflejan una infección directa en ese sitio, pero más bien una diseminación hematógena desde tejidos infectados distantes. Estas lagunas de conocimiento sobre el tropismo y la patogenicidad del SARS-CoV-2 son barreras considerables para comprender los efectos clínicos de la infección por el SARS-CoV-2 en el sistema nervioso olfativo y el SNC.
En esta Revisión Rápida, discutimos la asociación entre la disfunción olfativa post-viral y la infección por SARS-CoV-2, resumimos las vías biológicas, contextualizamos la evidencia histológica de los estudios de autopsias y proponemos una hipótesis sobre la utilidad de esta disfunción para predecir la subsecuente disfunción neurológica. trastornos.
Teniendo en cuenta la relación entrelazada entre el olfato y el gusto, y porque se sabe poco acerca de los mecanismos subyacentes que podrían explicar la ageusia completa (es decir, la pérdida del gusto) y la pérdida de la quimiostesis oral observada junto con el olfato posvírico en la disfunción en personas con COVID-19, nos enfocamos solo en la sintomatología olfativa.
Disfunción olfativa después de la infección por SARS-CoV-2
Los mecanismos subyacentes a la disfunción olfativa en personas que han tenido COVID-19 son difíciles de desenredar debido a la heterogeneidad de presentaciones. Tal heterogeneidad implica que la infección por SARS-CoV-2 puede alterar la función olfativa en múltiples niveles anatómicos y a través de varios mecanismos fisiopatológicos que no son mutuamente excluyentes.
Se desconocen los factores que subyacen a las diferencias en la recuperación. En la mayoría de los casos de COVID-19, la recuperación de la función olfativa es rápida, aparentemente completa y por lo general ocurre en paralelo con la resolución de los síntomas físicos, nasosinusales y corizales.
La mediana de tiempo de recuperación de la función después de que se manifiestan los síntomas de disfunción olfativa es de aproximadamente 10 días, aunque la hiposmia residual e inaparente, junto con las distorsiones de la percepción, pueden persistir.
Panel 1
Pérdida de epitelio olfatorio (posiblemente debido a la muerte de las células madre neurales).
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En personas con COVID-19, la evidencia endoscópica y radiográfica muestra que las hendiduras olfativas de la bóveda nasal superior no están obstruidas, lo que sugiere que la hiposmia no se explica por el modelo conductor. Sin embargo, la obstrucción nasal reversible del flujo de aire a través del meato superior (el llamado síndrome de hendidura olfatoria) también se encuentra en un subconjunto de personas con disfunción olfativa después de la infección por SARS-CoV-2.
La tasa de recuperación de la función olfativa en personas con el llamado COVID prolongado (es decir, personas con síntomas persistentes durante más de 3 meses) aún se desconoce. Se requiere un período de observación de 12 a 24 meses antes de que la alteración olfativa crónica pueda clasificarse como permanente.
Además, los estudios actuales se basan generalmente en datos autoinformados en lugar de un examen olfatométrico rinológico y psicofísico completo. Es importante destacar que, a diferencia de un síntoma cardinal de una infección en curso (p. Ej., Fiebre), el deterioro olfativo continuo no refleja un estado contagioso o la persistencia de la infección por SARS-CoV-2.
En personas con COVID-19 que aún no han regresado a la función olfativa inicial, no está claro si el deterioro olfatorio crónico se debe a daño irreversible de las neuronas olfativas primarias intranasales incrustadas en el epitelio de la bóveda nasal, daño al bulbo olfatorio o disfunción dentro de otras vías del SNC.
Manifestaciones de disfunción olfativa central
Hasta donde sabemos, no existen datos históricos sobre cómo la patosis confinada dentro de los bulbos olfatorios (p. Ej., Infección y neuroinflamación) se manifiesta clínicamente, y no está claro si la patosis se presentaría como anosmia, distorsiones de la percepción (es decir, parosmias o fantosmias), o encefalitis focal o leve.
Un proceso de enfermedad local que está aislado y contenido dentro de los bulbos olfatorios puede no producir suficientes signos y síntomas característicos para permitir a los médicos sospechar patosis del SNC solo por motivos clínicos y, por lo tanto, ser capaces de juzgue estos síntomas como asociados con el SARS-CoV-2. Además, la encefalitis aséptica aguda es una entidad muy difícil de diagnosticar, incluso con hallazgos clínicos, de laboratorio y neurodiagnósticos considerados patognomónicos.
Todavía no ha surgido un retrato distintivo de las manifestaciones neurológicas a corto y medio plazo en los supervivientes de COVID-19. Una gama diversa de síntomas neurológicos inespecíficos (es decir, dolor de cabeza, mareos, fatiga y disautonomía) y un COVID- El diagnóstico sugiere un vínculo causal, que a menudo se usa para sugerir neuropatogenicidad. Sin embargo, estos síntomas vagos y ubicuos a menudo ocurren en infecciones por virus respiratorios y es más probable que sean alteraciones transitorias en la función neurológica aguda que signos de un proceso de enfermedad neuropática.
El SNC está protegido de la infección por mecanismos de defensa intrínsecos e innatos. La liberación de citocinas antivirales no citolíticas por células inflamatorias gliales activadas o infiltrantes es el mecanismo habitual para bloquear la replicación viral y la diseminación en el SNC. Se están realizando muchas investigaciones sobre la medida en que los síntomas neurológicos del COVID-19 se deben al efecto directo sobre las neuronas frente a la desregulación de citocinas desadaptativa. En la actualidad, la evidencia que muestra la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro o la médula espinal es escasa.
La hipótesis de la tormenta de citocinas parainfecciosa establece que la enfermedad neurológica posvírica se debe a una inmunopatología estéril, exuberante y no controlada, con la replicación viral activa jugando un papel iniciador pero secundario.
La alteración del olfato no se ha identificado de forma rutinaria como secuela neurológica de las fases aguda o de recuperación en pacientes con encefalopatía relacionada con enfermedades críticas no infecciosas, una condición que también se esperaría que generara respuestas proinflamatorias innatas en el cerebro.
La disfunción olfativa persistente es una característica que es exclusiva de los pacientes con COVID-19 y sugiere una patosis intrínseca dentro de las estructuras intracraneales olfativas-elocuentes, posiblemente con alteraciones persistentes de las neuronas olfativas primarias.
Los mecanismos que sustentan la pérdida o perturbación de la función quimiosensorial no están claros, pero la investigación está en curso a nivel celular. La evidencia que respalda la invasión viral directa de las neuronas sensoriales olfativas es esquiva dirigidas por el SARS-CoV-2 a las células de soporte sustentacular del receptor no neuronal, que expresan el receptor ACE2 y TMPRSS2 (proteasa transmembrana serina 2).
Una vez infectadas y dañadas, estas células pueden alterar la homeostasis electrofisiológica y bioquímica de las neuronas sensoriales olfativas presentes. , y el ambiente de recursos restringidos resultante podría silenciar el receptor olfativo de una manera consistente con la neuropraxia transitoria.
Otros modelos fisiopatológicos proponen que la respuesta inflamatoria local podría resultar en una reducción de la expresión o función de moléculas receptoras de unión de olores afines expresadas en la superficie apical de las neuronas bipolares, lo que conduce al deterioro del odo transducción.
Patosis dentro de los bulbos olfatorios
La diseminación de viriones o complejos de ribonucleoproteínas subvirales puede ocurrir a través de la placa cribiforme hacia los bulbos olfatorios del SNC a través de una ruta transcelular o paracelular (figura), aunque la evidencia es escasa y circunstancial. La tinción estándar con hematoxilina y eosina ha revelado una inflamación pronunciada y preferencial en los bulbos olfatorios de algunas personas que han muerto por COVID-19
Con la RT-PCR estándar, la cantidad de ARN viral se cuantificó en la autopsia y se observó que estaba en concentraciones más altas en los bulbos olfatorios que en otras regiones del cerebro.
Por inmunohistoquímica, se ha detectado una glicoproteína en pico dentro del parénquima de los bulbos olfatorios en una persona que murió de COVID-19.
Además, la inflamación estéril de los bulbos olfatorios, debido a una infección fulminante y persistente del receptor olfatorio intranasal subyacente, también podría ser suficiente para causar o contribuir a la activación de microglia y astroglia.
Conclusiones y direcciones futuras
Después de la infección con SARS-CoV-2, se podría decir que el sistema olfativo sirve como un llamado sensor viral, alertando a los profesionales de la salud sobre la presencia del patógeno. Un beneficio de la detección temprana puede ser la interrupción de la transmisión directa.
Los datos radiográficos, histológicos y moleculares disponibles en la actualidad no pueden descartar definitivamente el tránsito transcribriforme, transcelular o paracelular de viriones o macromoléculas subvirales desde el epitelio olfatorio infectado a los bulbos olfatorios en pacientes con disfunción olfatoria posviral aguda.
La neuropatía y el daño encefalítico del sistema olfatorio concuerdan con la disfunción olfatoria residual con o sin distorsiones de la percepción (p. ej., parosmias y fantosmias). Sin embargo, estas afirmaciones podrían cambiar a medida que se completen más estudios post-mortem y se completen más datos histopatológicos y ultraestructurales, y se publiquen exámenes olfatométricos cuantitativos.
Los esfuerzos futuros que involucren la resonancia magnética estructural y funcional del sistema olfatorio en personas con anosmia, realizada durante la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2, ayudarían a cerrar esta brecha de conocimiento. Los ensayos clínicos futuros también podrían ser útiles para evaluar si los agentes inmunomoduladores reducen los déficits olfatorios persistentes.
Las secuelas neurodegenerativas a largo plazo pueden tardar años en manifestarse y pueden ser clínicamente silenciosas en este momento inicial de la pandemia COVID-19. Aunque todavía no se puede establecer un vínculo definitivo entre el deterioro olfativo crónico o permanente y la vulnerabilidad neurológica futura, algunos estudios sugieren una asociación.
La creciente evidencia implica que la señalización neuroinflamatoria dentro del cerebro es un factor clave de las enfermedades neurodegenerativas. Las regiones cerebrales involucradas en el procesamiento de la entrada olfativa son sitios tempranos de las características patológicas de la enfermedad neurodegenerativa y se conectan con regiones cerebrales adyacentes involucradas en la memoria y la atención.
El déficit olfativo permanente podría ser un pronóstico de una mayor probabilidad de secuelas neurológicas o trastornos neurodegenerativos a largo plazo.
Las vías inflamatorias inducidas por el SARS-CoV-2 en el epitelio nasal se superponen sustancialmente con la señalización inflamatoria descrita en subconjuntos de pacientes con demencia. Un estímulo inflamatorio desde el epitelio nasal a los bulbos olfatorios y las regiones cerebrales conectadas podría, por lo tanto, acelerarse.
Procesos patológicos y progresión de enfermedades neurodegenerativas. Aunque se desconoce la prevalencia de la señalización inflamatoria en los bulbos olfatorios de pacientes con COVID-19, la inflamación intensa en el epitelio olfatorio nasal (como se observa en las infecciones por SARS-CoV-2) puede propagar la inflamación estéril a los bulbos olfatorios en modelos animales.
Los supervivientes de COVID-19, con o sin deterioro olfatorio persistente, pueden estar en riesgo de aparición acelerada o progresión de la enfermedad neurodegenerativa y deben estudiarse longitudinalmente con imágenes y biomarcadores moleculares, y perfiles cognitivos, para probar este riesgo postulado. Además, a medida que los esfuerzos de vacunación reducen la mortalidad, también ejercerán un impacto duradero sobre la morbilidad al disminuir las secuelas neurológicas del SARS-CoV-2.
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