1. Introducción
La conjuntivitis alérgica (CA) es un trastorno inflamatorio de la conjuntiva que afecta de manera negativa a la familia y las actividades diarias y es responsable de ausentismo laboral y escolar importantes. La prevalencia puede variar en intensidad, estacionalidad, género, país y región. Sin embargo, el consenso es que varios investigadores reportan que la incidencia de enfermedades alérgicas, como varios tipos de conjuntivitis alérgica, se incrementaron de forma significativa. Esta discrepancia podría atribuirse a la contaminación del aire interior y exterior y al aumento de polen debido al cambio climático y al calentamiento global. Varios reportes demuestran que la CA se relaciona de forma estrecha con el asma, la rinitis y otras enfermedades alérgicas, lo que afecta de manera grave la calidad de vida de los pacientes y la productividad.
Además, la incidencia de CA se relaciona con muchos factores. La prevalencia de rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y asma aumentó de manera significativa entre la población general en especial en ciudades desarrolladas con contaminación grave del aire. Este fenómeno apoya el vínculo entre la industrialización y las enfermedades alérgicas. Gabet y colaboradores demostraron que los niños que son muy sensibles a los ácaros del polvo tienen el riesgo mayor de desarrollar enfermedades alérgicas. La afección a menudo se clasifica como conjuntivitis alérgica estacional (CAE), conjuntivitis alérgica perenne (CAP), queratoconjuntivitis atópica (QCA), queratoconjuntivitis vernal (QCV) y conjuntivitis papilar gigante (CPG). Las respuestas inmunitarias Th2 y las reacciones de hipersensibilidad tipo I por lo general se consideran la base de la aparición de la CA. Un grupo de trabajo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) sugirió incluir la “alergia ocular” en los “trastornos de hipersensibilidad de la superficie ocular”, y dividir las diferentes formas en enfermedades mediadas por IgE y no mediadas por IgE. La CAE y la CAP son reacciones alérgicas típicas mediadas por IgE. La QCA y la QCV incluyen tanto inmunidad mediada por IgE como inmunidad no mediada por IgE. La CPG es una enfermedad relacionada con el uso de lentes de contacto, que no se considera ya como un trastorno alérgico, pero aún se incluye dentro de la conjuntivitis alérgica. La CAE y la CAP no tienen diferencia discernible en los síntomas como prurito ocular, hiperemia, ojos secos, enrojecimiento e hinchazón de los párpados, y también pueden producirse lagrimeo, secreción mucosa y ardor. Todas pertenecen al tipo agudo de conjuntivitis alérgica. Sin embargo, la CAE, debida a los alérgenos del polen en el aire, por lo general ocurre durante la temporada de alergias en primavera y verano. Los pacientes sensibilizados a alérgenos perennes, como insectos, mohos domésticos, ácaros del polvo doméstico o epitelios animales pueden sufrir de CAP y experimentar síntomas a lo largo del año. Por lo tanto, el diferenciador clave entre la CAE y la CAP es el tiempo de aparición y la duración del malestar. Por lo tanto, algunos académicos creen que la CAE y la CAP son en realidad la misma enfermedad que se manifiesta en diferentes formas. Dado que la CAE y la CAP, así como la rinitis intermitente y persistente a menudo ocurren juntas, mientras que los síntomas oculares o nasales solos son raros, se agrupan como rinoconjuntivitis alérgica. En las zonas templadas, el porcentaje de CAE es 90 por ciento y el porcentaje de CAP es 5 por ciento; sin embargo, en climas tropicales, la CAP parece ser más común. Por lo tanto, tienen un impacto significativo en la calidad de vida del paciente y afectan la economía social. Aunque la QCV y la QCA representan sólo 2% de los casos de alergia ocular, tienen un impacto mayor en la vida. A diferencia de la CAE y la CAP, la QCV y la QCA aparecen como afectación corneal. Entonces, la QCA y la QCV son queratoconjuntivitis que amenazan la vista. La infiltración y la activación de los eosinófilos son las principales causas de complicaciones corneales en las enfermedades alérgicas crónicas. Se encontró que nuevas subpoblaciones de células T cooperadoras (Th), células Th17 que producen interleucina 17 (IL-17), desempeñan un papel importante en la patogénesis de la conjuntivitis mediada por Th2. Los estudios demuestran que las células Th17 se involucran en una variedad de infamación inmunológica, como la psoriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico y el asma. Sin embargo, el papel de Th17 e IL-17 en la CA no está claro. Por lo tanto, este artículo se centrará en la activación y la acción de las células Th17 en las respuestas inmunitarias tipo Th2 para introducir el mecanismo inmunológico de la CA y los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento.2. Mecanismos biológicos clásicos
La conjuntiva es uno de los sitios más comunes de inflamación alérgica debido a la exposición directa de la conjuntiva y el contacto fácil con los alérgenos. En la fase de sensibilización, la susceptibilidad genética inicial de la exposición ocular individual a un alérgeno nuevo, que se procesa y presenta por las células dendríticas (CD) y/u otras células presentadoras de antígenos (CPA), causa células CD4 o células T colaboradoras vírgenes (Th0) para madurar y diferenciarse en linfocitos Th2. La sensibilización y la diferenciación de las células Th2 requieren la presentación de antígenos por las CD. Las células Th2 participan de forma principal en alergias mediadas por IgE por medio de la liberación de IL-3, IL-4, IL-5, IL9, IL-10 e IL-13. Estas alergias incluyen células B que producen IgE, crecimiento de células cebadas y agregación de granulocitos ácidos. Cuando la molécula antígeno péptido-MHC ubicada en la superficie de las células B interactúa con el RCT ubicado en la superficie de las células CD4, las células B proliferan y se diferencian en células plasmáticas, secretan IgE específica al antígeno y agregan el receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) ubicado en la superficie de las células cebadas (CC) y los basófilos. Las citocinas derivadas de Th2, como IL-4 e IL-5, se involucran en la activación y la quimiotaxis de los eosinófilos. Cuando se encuentra el mismo alérgeno al que el ojo era alérgico de forma previa, el alérgeno se une al complejo IgE-FcεRI y se enlazan de forma cruzada con la superficie de las células cebadas. Las CC expresan FcεRI, complejo de IgE-FcεRI y un enlace cruzado de epítopo basado en alérgenos para activar las células cebadas para liberar sus mediadores preformados como histamina, enzimas proteolíticas y proteoglicanos como parte de la respuesta temprana y luego la reacción parte de la síntesis rápida tardía de mediadores lipídicos de leucotrienos y prostaglandinas. El enlace cruzado de IgEFcεRI genera una señal que lisa los fosfolípidos de la membrana de las células cebadas, y los libera y produce una gama amplia de mediadores derivados de las CC, como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL -10, IL-12, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y TNF-α. Entre ellos, la IL-3 y la IL-5 se involucran en el desarrollo, la supervivencia y el reclutamiento de los eosinófilos, que son útiles para la aparición de inflamación eosinofílica. La histamina es el principal agente que se involucra en la anafilaxia ocular. Entre los receptores conocidos de la histamina, los subtipos RH1, RH2 y RH4 se relacionan con las alergias oculares. Se demostró que las señales de histamina aumentan la hiperemia conjuntival, la proliferación de fibroblastos, la secreción de citocinas, la expresión de moléculas de adhesión, la permeabilidad microvascular y la producción de procolágeno mediante RH1 y RH2. El RH4 regula una variedad de funciones fisiológicas, como la liberación de citocinas y quimiocinas, la expresión de moléculas de adhesión y quimiotaxis y el reclutamiento de células cebadas, eosinófilos, células dendríticas y linfocitos en la conjuntiva. Luego, en la respuesta de fase tardía, los eosinófilos activados dan como resultado la liberación de citocinas inflamatorias que incluyen proteína catiónica eosinofílica (PCE), peroxidasa de eosinófilos, radicales libres de oxígeno tóxicos de neutrófilos, proteasas, y linfocitos Th2, entre otros, algunos como la proteínas básicas mayor (PBM) y la PCE son tóxicos para el epitelio corneal.
3. Th17 e IL-17 en la CA
3.1. Th17 e IL-7 pueden promover CA.Th17 es un linaje de células T diferente de las células Th1 y Th2 y se considera una nueva célula T efectora proinflamatoria. En 2005, los investigadores encontraron las llamadas células T auxiliares, “subconjuntos Th17”, en ratones como un subconjunto auxiliar T distinto de las células Th1 y Th2. De forma principal en la regulación de las respuestas inmunes y la eliminación de patógenos extracelulares donde las células Th17 desempeñan un papel. El receptor huérfano relacionado con retinoides γt (RORγt) es necesario en la diferenciación de células Th17. IL-17A (también llamada IL-17) es la citocina característica de las células Th17, pero también producen IL-17F, IL-22 y GM-CSF. Entre ellos, IL-17A también es el más distribuido. Aunque la IL-17 se expresa con mayor riqueza en las células Th17, también puede producirse por otras células inmunitarias, como los macrófagos, las células B, las células T asesinas naturales, los linfocitos innatos y las células TCD8+. De hecho, se demostró que la IL-17 y las células Th17 se asocian con enfermedades autoinmunes humanas en muchas regiones tisulares, como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y asma. La evidencia reciente sugiere que las células Th17 también se asocian con hipersensibilidad Th2. Numerosos datos indican que las células Th17 y la IL-17 tienen funciones proinflamatorias en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Las concentraciones de IL-17A, IL-17F e IL22 en el líquido del lavado broncoalveolar y los bronquios en pacientes asmáticos se correlacionan de forma positiva con la gravedad de la enfermedad y la capacidad de respuesta de las vías respiratorias. Esto agrava aún más la reacción alérgica. Los ratones deficientes en IL-17 redujeron la inflamación de las vías respiratorias después del ataque del Ag, y la neutralización de IL-17 redujo la enfermedad alérgica de las vías respiratorias inducida por Th2. De manera reciente, se informó que los niveles de RORγt e IL-17 se encuentran elevados en el líquido de lavado nasal en ratones con rinitis alérgica. Los datos de Kinyanjui et al también muestran que dosis bajas de IL-17 pueden aumentar la inflamación de las vías respiratorias dependiente de Th2. Los experimentos de Castaneda et al también apoyan la hipótesis de que la contaminación del aire exacerba la respuesta inmune alérgica al mejorar la respuesta inmune Th17. De manera actual, las células Th17 o la IL-17 también se encontraron en enfermedades inflamatorias del ojo tales como uveítis, escleritis, retinopatía diabética y ojo seco. Todo esto sugiere que tanto las células Th17 como la IL-17 pueden participar y profundizar la respuesta Th2 en la CA. El papel de las células Th17 en la conjuntivitis alérgica es un concepto nuevo de forma relativa. Sin embargo, el papel de Th17 en la CA se desconoce en gran medida. En un experimento reciente, se demostró la estimulación y la activación significativa de citocinas Th17, IL-17A e IL17F, y el factor de transcripción específico RORγt en un modelo de ratón de conjuntivitis alérgica, cuando la mejora del desarrollo puede agravar la inflamación alérgica dominante Th2 en la enfermedad ocular alérgica.
3.2. Activación de células Th17. El estado de activación de las CD es esencial para las células Th2 y las células Th17. Las CD son “CPA importantes” y desempeñan un papel importante en la presentación de antígenos y la inducción de respuestas inmunitarias primarias. Los estudios de Kudo Met al sugieren que la diferenciación de las células Th17 puede asociarse con la integrina avb8 en las CD. La transmisión de señales de CD40 y CD86 parece ser crítica en la inducción de células Th17. Mientras tanto, debido a que las células TH diferenciadas tienen plasticidad, las células Th2 pueden diferenciarse en células Th2/Th17. Esto significa que, en las alergias oculares, las células Th2 activadas se pueden transformar de forma directa en células Th17. Mientras tanto, cuando las células T naturales se activan bajo la acción del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la IL-6 y la IL-23 secretadas por la CPA, la transducción de señales y la activación del factor de transcripción 3 (STAT3) y RORC2 se activan para diferenciarse en células Th17. Y luego, la IL-23 apoyará el mantenimiento de la función celular Th17. Además, se informó que la expresión de IL-17A se relaciona con eosinófilos que producen IL-6 y TGF-β. Entonces, las CD y los eosinófilos activados en la CA pueden apoyar la diferenciación Th17.
3.3. Papel de la IL-17 en Th2 respuestas inmunitarias. La IL-17 tiene una propiedad proinflamatoria bien conocida. La IL-17 desempeña un papel importante en el mantenimiento de la salud en respuesta a lesiones, estrés fisiológico e infecciones. El papel exacto de la IL-17 en la CA no está claro. De forma interesante, demostró no tener sólo un papel positivo en la regulación de la respuesta inmune, sino también un papel regulador negativo. Algunos estudios demuestran que mejora el desarrollo de las células Th17, lo que exacerba el dominio de Th2. Debido a la plasticidad de las células auxiliares T diferenciadas, bajo la estimulación de la IL-4, las células Th17 pueden transformarse en células Th2 productoras de IL-2. La transferencia adoptiva de células Th17 y células Th2 puede promover la inflamación de los eosinófilos mediada por Th2 inducida por antígenos. Las células T que producen IL-17 inducen neutrofilia en ratones, y estas células también regulan de forma activa la eosinofilia impulsada por Th2. Los estudios encuentran que la respuesta Th2 se debilita en ausencia de señales de IL-17R debido a la activación alterada de las células Th2, y los modelos de ratón que carecen del gen IL-17R muestran un reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias y se reduce la actividad de peroxidación de eosinófilos. Algunos estudiosos confirman que IL-17A e IL-17F pueden promover la producción de eosinófilos CXCL1, IL-8 y CCL4, así como IL-1β e IL-6. Esto quizá se relaciones con el hecho de que la señal de IL-17 promueve las interacciones necesarias para promover la formación del centro germinal (CG) de las células T CD4+ y las células B. Mientras tanto, el desarrollo de las células CG-B y las respuestas humorales del ratón que carece del receptor de IL-17 se redujeron, lo que sugiere un mecanismo mediante el cual la IL-17 impulsa la respuesta autoinmune al promover la formación de CG espontáneos. Además de esto, se demostró que las células Th17 ayudan a la diferenciación de las células B y desempeñan un papel clave en la formación de folículos linfoides ectópicos en el órgano diana. Otros investigadores también demuestran que las células Th17 son células B auxiliares porque no sólo ayudan en la proliferación in vitro de las células B para producir una reacción fuerte, sino también en la recombinación de cambio de clase in vivo al desencadenar la producción de anticuerpos. Los eosinófilos se derivan de células progenitoras en la médula ósea y pueden diferenciarse por IL-3, IL-5 y GM-CSF. Y se confirmó el papel destacado de los eosinófilos en la colitis crónica como la regulación de GM-CSF de las células Th17. El GM-CSF que se secreta por las células Th17 mantiene la mucosa eosinofílica y permite la activación de los eosinófilos. Además, estudios previos encontraron un bucle de retroalimentación de IL-23-células Th17, en el que la IL-23 mantuvo la población de células Th17, produjo IL-17 y también indujo a las células Th17 a secretar GM-CSF, y el GM-CSF a su vez indujo células presentadoras de antígeno para secretar más IL-23, y mantener así de forma constante la reacción crónica de las células Th17. Esto significa que, en las alergias oculares, la Th17 también puede agravar los síntomas por esta ruta. Por lo tanto, la IL-17 puede promover la agregación de IgE y eosinófilos. Esto también promueve aún más el mantenimiento de la respuesta inmune. Un estudio de 2017 mostró que la IL-17A se involucra en la fisiopatología de las alergias al aumentar la capacidad de la IL-13 para activar vías de transmisión de señales como la transducción de señales intracelulares y la activación del factor de transcripción 6 (STAT-6). Ésta es la primera explicación mecanicista de cómo la IL-17A mejora de forma directa la respuesta Th2. El estudio encontró que la IL-17 de las células T tiene un efecto dependiente de la dosis sobre la inflamación alérgica de las vías respiratorias inducida por la IL-13. Por tanto, dosis más altas de IL-17 pueden atenuar la respuesta inflamatoria inducida por la IL-13. También hay reportes que muestran que el aumento de la expresión de la proteína IL-17A realiza sinergia con la IL-13. El laboratorio demuestra que cuando los ratones con inactivación del gen de la IL-22 recibieron eosinófilos inducidos en las vías respiratorias, se redujo la expresión de la IL-13. Sin embargo, la neutralización de la IL-22 con un anticuerpo aumentó la expresión de la proteína IL-13. Esto significa que la IL-22 puede tener un papel doble en las alergias.
3.4. Los efectos de otras moléculas de transmisión de señales en las células Th17
3.4.1. IL-27. Estudios recientes demuestran que la IL-27 inhibe la diferenciación de las células Th17. Esto también afectó la respuesta Th2 en modelos de ratón de conjuntivitis alérgica. Los resultados de la investigación de Chen et al confirman que la inhibición y el agotamiento de la señal de la IL-27 intensifican el papel dominante de Th2, que se realizó al reducir el antagonismo de la IL-27 de la expresión de GATA3. También confirmaron que la mejora de la respuesta Th17 mediante el aumento de RORγt exacerba la inflamación alérgica. Al mismo tiempo, la respuesta Th1 se inhibió mediante la supresión y el consumo de la señal de la IL-27, y la ventaja de la respuesta Th2 se amplió aún más. Sus experimentos también confirman el efecto de promoción de Th17 sobre la respuesta Th2.
3.4.2. OPN. La expresión de osteopontina (OPN) aumenta en las enfermedades Th2 (pólipos nasales y rinitis alérgica) en la población china, lo que sugiere que la OPN puede mejorar la respuesta Th2. Este estudio también proporciona una posible evidencia de que la OPN se involucra en la respuesta Th17 en la CA. Varios estudios investigaron el papel de la OPN en la promoción de células inflamatorias quimiotácticas como eosinófilos y células cebadas. La correlación entre la OPN y la gravedad de la enfermedad y una expresión alta de OPN durante la temporada de alergias sugiere que la OPN puede usarse como un posible biomarcador para el diagnóstico diferencial de otras enfermedades, que monitorea la actividad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.
4. Tratamiento y manejo
4.1. ¿Dónde estamos ahora?
4.1.1. Diagnóstico. El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos de la conjuntivitis alérgica y el examen conjuntival, pero existen algunas pruebas de laboratorio que pueden respaldar este diagnóstico de manera útil. Por ejemplo, las pruebas cutáneas para alérgenos específicos se pueden realizar mediante pruebas de raspado o inyecciones intradérmicas de alérgenos. Algunos estudiosos sugirieren que las pruebas cutáneas deben incluirse en el trabajo de diagnóstico de los pacientes con CA para la inmunoterapia con alérgenos. Estas investigaciones deberían poder encontrar sensibilidad a los alérgenos, como los ácaros del polvo, la caspa de los animales, el moho atmosférico y el polen estacional de pastos, árboles o malezas. Otros eruditos sugieren pruebas de rutina de la sensibilidad a los alimentos en los niños, aunque los alérgenos alimentarios son todavía controversiales con respecto a las alergias oculares. Mientras tanto, raspar la superficie conjuntival para encontrar eosinófilos es un método útil de diagnóstico. El método específico es el siguiente: utilice el instrumento para raspar de forma suave varias veces la superficie interna de la conjuntiva. Luego se tiñe con reactivos. Revise el portaobjetos para ver si hay gránulos de eosinófilos o eosinófilos. Sin embargo, debido a la presencia de eosinófilos en la conjuntiva profunda de forma típica, la capa superior puede no detectarse o que no sean eosinófilos. Incluso la presencia de un solo eosinófilo o gránulo de eosinófilo es evidencia importante para el diagnóstico de conjuntivitis alérgica, y el diagnóstico de alergia no debe descartarse sin eosinófilos. Las pruebas in vitro de anticuerpos IgE y alérgenos específicos se utilizan forma amplia. Algunos estudiosos afirman que los resultados de IgE de lágrimas e IgE sérica a veces son inconsistentes, por lo que la tasa de IgE positiva de lágrimas puede ser más significativa para la conjuntivitis alérgica local.
4.1.2. Tratamiento y manejo. Los tratamientos habituales incluyen gotas para los ojos que contienen medicamentos antihistamínicos, estabilizadores de células cebadas, medicamentos no esteroideos y corticoesteroides. Los tratamientos estándar son el uso de fármacos antihistamínicos locales separados o el uso de estabilizadores locales de células cebadas solos o agentes estabilizadores de células cebadas antihistamínicos duales tópicos. Pueden reducir de forma eficaz los síntomas y signos de la CA. Los esteroides se pueden administrar a corto plazo en presencia de síntomas graves y falta de respuesta a otros tratamientos. Los inmunomoduladores pueden inhibir de forma eficaz la activación de las células T y pueden tratar enfermedades oculares alérgicas graves. Los inmunomoduladores alteran la vía inmunológica normal y proporcionan una alternativa a los esteroides para la enfermedad conjuntival alérgica. Mientras tanto, la inmunoterapia con alérgenos es un tratamiento seguro y eficaz. Además, los principales avances actuales en el tratamiento son la inmunoterapia, como la inmunoterapia subcutánea clásica y sublingual y los nuevos sistemas de administración de fármacos de inmunoterapia subcutánea e intralinfática, así como las vacunas comestibles de arroz.
4.2. Opciones futuras de diagnóstico y tratamiento. Las células Th17 se implicaron de forma reciente en los mecanismos de resistencia a los esteroides. La evidencia reciente sugiere que las células Th17 pueden tener una respuesta dual a los glucocorticoides. Según la inmunopatología, pueden ser muy sensibles o resistentes a los glucocorticoides, y esta característica de comportamiento se estableció en la descripción extensa de Banuelos et al. Por lo tanto, la vía de la IL-17 dirigida por herramientas puede ser más valiosa para los pacientes con conjuntivitis alérgica resistente a hormonas. Por ejemplo, la biomolécula de motivo común de IL-17A e IL-17F se encuentra de forma actual en desarrollo clínico, como los nanocuerpos ALX-0761 y mAb bimekizumab. Además, los anticuerpos bloqueadores de IL-17A sukinumab e ixekizumab se utilizaron de forma reciente para tratar la psoriasis y la espondilitis anquilosante. De manera similar, la terapia monoclonal anti-IL-23 puede ser eficaz para eliminar el eje células Th17-eosinófilos. Se puede utilizar un tratamiento más simple para inhibir la peroxidasa de los eosinófilos con antioxidantes como la vitamina E, y limitar los principales factores que causan el daño observado en estos estudios. El tratamiento con ácido gálico redujo la expresión de RORγt e IL-17. Sin embargo, aún no se confirma su eficacia y seguridad en la aplicación de la conjuntivitis alérgica. Sin embargo, su tratamiento de pacientes con CA insensibles a las hormonas puede proporcionar más ideas.
Review Article | Open Access
The Role of Th17 Cells and IL-17 in Th2 Immune Responses of Allergic Conjunctivitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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