El asma es un síndrome respiratorio heterogéneo que afecta alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo y se espera que alcance los 400 millones en 2025. Entre los niños, el asma es el trastorno respiratorio crónico más común, clasificado entre las 20 principales condiciones que ocasionan discapacidad pediátrica a nivel mundial. El manejo se enfoca en tratar los síntomas y prevenir la morbilidad en los pacientes con diagnóstico de asma. Aunque la prevención se consideró durante mucho tiempo como la forma ideal de abordar el asma, las estrategias de prevención no se utilizan de forma habitual en la práctica clínica. De manera reciente, el objetivo pasó de estrategias enfocadas sólo en el manejo a identificar e implementar estrategias de prevención.
Para identificar las estrategias para la prevención del asma, es necesario identificar los procesos que conducen a su desarrollo.
Esto es complicado debido a que los factores causales se confunden con factores que están correlacionados, pero que no causan asma de forma necesaria. Es poco probable que las intervenciones dirigidas a tales factores prevengan el asma. También es necesario identificar a los pacientes que tienen un riesgo mayor de desarrollar asma debido a esos factores. Es poco probable que los pacientes de riesgo bajo de desarrollar asma se beneficien de las intervenciones dirigidas a su prevención, pero podrían experimentar daños.
Además de los factores causales y los pacientes con mayor riesgo de desarrollar asma, es necesario que haya intervenciones que puedan alterar esos factores. Por ejemplo, aunque los genes del asma y los cambios epigenéticos predisponen a las personas hacia el desarrollo del asma, aparte de seleccionar de forma cuidadosa a los padres, en la actualidad no es posible alterar la composición genética de un individuo o modificar su epigenética. Sin embargo, en principio, las estrategias para hacerlo son posibles. Otras estrategias para la prevención, como el control ambiental o la inmunoterapia específica a alérgenos (ITA), se usan de forma más amplia en la práctica clínica.
En este artículo se revisa la evidencia de los factores asociados con el desarrollo del asma y sus intervenciones asociadas. Aunque el tema de este documento son las intervenciones inmunológicas para la prevención primaria, la mayoría de las intervenciones tienen al menos un efecto indirecto sobre la respuesta inmune los pacientes y, por lo tanto, pueden considerarse como “intervenciones inmunológicas”. La distinción entre intervenciones inmunológicas y no inmunológicas, por lo tanto, es algo confusa. Ésta es una revisión narrativa en el sentido de que no se intenta hacer una revisión sistemática completa de la literatura con metaanálisis. Donde se hicieron tales revisiones, se citan en este artículo.
CAMINO AL ASMA
El camino hacia el desarrollo del asma incluye muchos pasos. Cada paso representa una oportunidad para una intervención ya sea al bloquear o aumentar el proceso. En el nivel más alto, 2 de los pasos incluyen el desarrollo de la hiperreactividad de las vías respiratorias y la sensibilización a los alérgenos, seguidos de la exposición a aeroalérgenos a los que se está sensibilizado. Estos pasos no se experimentan de forma necesaria por todos los pacientes, por lo que se consideran factores fenotípicos de susceptibilidad. Con cada factor que experimenta un paciente, aumenta la probabilidad de que se presenten síntomas de asma. El objetivo de la prevención es detener esta progresión en su etapa más temprana. La prevención primaria se dirige a los primeros factores, y una vez que ocurrieron, se utiliza la prevención secundaria. La prevención terciaria, también conocida como “tratamiento”, se usa después de que el paciente desarrolla asma para reducir la morbilidad. Una vez que la progresión avanzó, la prevención pasa a la siguiente etapa.
Hiperreactividad
Chawes y colaboradores demostraron evidencia de asma de inicio temprano, compararon la capacidad de respuesta bronquial en bebés de 1 mes que después desarrollaron sibilancias graves inducidas por virus contra bebés que no lo hicieron.. Los bebés con sibilancias graves tenían 2.5 veces más probabilidad de tener hiperreactividad en el primer mes de vida antes de la infección, sin importar el agente que la causó. Esto sugiere que una combinación de factores genéticos y prenatales influyen en el desarrollo de la hiperreactividad. Para que una intervención sea efectiva en la prevención de la hiperreactividad de las vías aéreas, debe implementarse temprano en el desarrollo.
Genes
Los genes y los factores epigenéticos se combinan para predisponer a un feto a desarrollar asma. Se identificaron hasta 56 genes que predisponen al asma de inicio en la infancia y 19 en adultos. Estos genes tienen numerosos alelos que afectan la expresión de muchas proteínas, incluidos los receptores de citocinas y quimiocinas y las moléculas de transmisión de señales, que afectan a una variedad de tejidos y órganos que conducen a anormalidades en el desarrollo y la función. Los embriones que heredan combinaciones de alelos que predisponen al asma tienen más probabilidades de desarrollar asma durante su vida. Aun así, los genes del asma implicados hasta ahora explican sólo una proporción muy pequeña de la heredabilidad del asma.
Además de los genes codificados en el ADN, los factores epigenéticos desempeñan un papel en el desarrollo del asma. Además de seleccionar de forma cuidadosa a los padres, en la actualidad no existen estrategias de intervención para alterar qué genes hereda un embrión, aunque las siguientes intervenciones pueden afectar la forma en que se expresan. El efecto que estos genes tienen sobre el desarrollo y la función pulmonar podría representar un objetivo para la intervención si se desarrollaran exámenes genéticos prenatales que pudieran identificar a las personas en riesgo de desarrollar asma, tal vez informados por el examen genético de los padres y los antecedentes familiares.
Dieta materna
Aunque no está claro cómo la dieta materna afecta la hiperreactividad de las vías respiratorias, las alteraciones de su contenido de micronutrientes afectan la probabilidad de desarrollar asma. Los micronutrientes que se estudiaron incluyen vitamina D, vitamina E, ácido fólico (vitamina B9), vitamina B12 y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGCL) (ver Tabla I).
Vitamina D. Tres estudios observacionales de la dieta materna durante la gestación encontraron de forma consistente que el riesgo de asma disminuía a medida que aumentaban los niveles de vitamina D. Un metaanálisis posterior de 34 artículos que examinó la asociación entre los niveles de 25-hidroxivitamina D en la sangre materna o en el cordón umbilical encontró que la exposición prenatal reducida a la vitamina D se asoció con un riesgo mayor de infecciones respiratorias, pero no riesgo posterior para asma, eccema, rinitis o atopia. Un mecanismo propuesto para este efecto es el aumento de la expresión de los péptidos antimicrobianos LL-37 y defensina humana beta 2, lo que conduce a un estado antiviral. Por lo tanto, los lactantes con deficiencia de vitaminas son más susceptibles a las infecciones virales que pueden desencadenar el asma. El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs12936231 con el genotipo-GG, que es un genotipo 17q21 asociado con el metabolismo de los esfingolípidos, se asoció con una mayor a la vitamina D suplementaria. Estos estudios observacionales de la respuesta vitamina D y el riesgo de asma sentaron las bases para los estudios de intervención de la suplementación con vitamina D.
La prevención primaria se probó en el Ensayo de Reducción de Asma Prenatal con Vitamina D y en la cohorte de los Estudios Prospectivos de Copenhague sobre Asma en la Infancia 2010, en los que se comparó la suplementación con 4000 UI/día o 2400 UI/día de vitamina D3 contra placebo. La ingesta de al menos 400 UI/día de vitamina D3 se asoció con un riesgo reducido de desarrollar asma en 25% a la edad de 3 años, en particular si el nivel sanguíneo de vitamina D materna podría aumentar a al menos 30 ng/ml. En un estudio de seguimiento, este efecto no se observó a los 6 años. Los autores notaron las limitaciones del estudio, incluida la reducción del poder estadístico porque no se alcanzó la muestra objetivo y el posible sesgo de información resultante del desenmascaramiento que ocurrió a los 3 años.
La vitamina D también se evaluó para la prevención secundaria del asma. Una revisión sistemática y metaanálisis de Jolliffe y colaboradores encontró evidencia de calidad alta de que la suplementación con vitamina D redujo la tasa de exacerbaciones del asma que requieren tratamiento con corticoesteroides sistémicos (tasa de incidencia ajustada = 0.74), pero no hubo efecto en la proporción de participantes con al menos 1 exacerbación o tiempo hasta la primera exacerbación. Este efecto se observó en participantes con 25 (OH)D basal de menos de 25 nmol/L pero no en aquellos con niveles más altos, lo que sugiere que las personas con nivel bajo de vitamina D tuvieron un riesgo mayor de exacerbaciones y que el tratamiento ayudó. Hallazgos similares se describieron en otra revisión sistemática por Martineau y colaboradores.
Aceite de pescado. La suplementación dietética de ácidos grasos n-3 se propuso como una estrategia para la prevención primaria de los recién nacidos, en particular si existe una predisposición genética para desarrollar atopia. Una revisión sistemática con metaanálisis de 8 ensayos de suplementos de aceite de pescado que incluyeron 3366 mujeres embarazadas y 3175 niños encontró una disminución significativa en la alergia mediada por IgE durante los primeros 3 años, pero no hubo diferencias más allá de eso. Además, no se encontraron diferencias para el desarrollo de rinitis alérgica o asma/sibilancias en esos niños.
En un ensayo aleatorizado posterior, doble ciego, controlado, Bisgaard y colaboradores evaluaron el efecto de la suplementación materna con AGCL n-3 en el desarrollo del asma en niños al dar a 736 mujeres embarazadas 2.4 g de aceite de pescado por día o placebo (aceite de oliva ). El riesgo de asma se redujo en 30% en el grupo de suplementos e incluso fue más bajo en las madres con los niveles sanguíneos más bajos de AGCL. Un seguimiento de 24 años del aceite de pescado administrado a 533 mujeres embarazadas encontró una menor probabilidad de que los niños resultantes recibieran alguna vez una receta para medicamentos para el asma. Aunque esto parece contradecir la revisión sistemática temprana, fue un estudio más largo que sugiere que se necesitan ensayos adicionales antes de que se pueda recomendar el uso rutinario de aceite de pescado para la prevención del asma.
Ácido fólico. Se aconseja a las mujeres que aumenten su consumo de ácido fólico durante el embarazo temprano para reducir el riesgo de defectos del tubo neural en sus hijos. La suplementación prenatal con folato también se propone para modificar el sistema inmune para la prevención primaria del asma. También se estudió en la primera infancia y la edad adulta.
En un estudio prospectivo de niños en el estudio de la Cohorte Madre e Hijo de Noruega, los niveles de folato materno durante el primer trimestre del embarazo se asociaron con un riesgo mayor de sibilancias (razón de riesgo [RR] = 1.06), infecciones del tracto respiratorio inferior (RR = 1.09) y hospitalizaciones por infecciones del tracto respiratorio inferior (RR = 1.24). Un estudio posterior de casos y controles de folato en plasma sanguíneo medido en madres durante el segundo trimestre del embarazo encontró un mayor riesgo de asma a los 3 años para los niños con madres que tenían los niveles más altos de folato (razón de momios [OR] = 1.66). Por otro lado, un estudio de cohorte de EE. UU. de 858 madres encontró que los niveles altos de folato en el plasma a mitad del embarazo se asociaron con una probabilidad menor de sibilancias a los 3 años, aunque no hubo ningún efecto más adelante en el embarazo. Un metaanálisis posterior de 10 estudios sobre la ingesta de folato materno y 5 de las concentraciones de folato en sangre encontró que la ingesta de folato materno se relacionó con riesgo mayor de asma en el lactante (RR = 1.11).
Los niveles de folato in útero y en los primeros años de vida se asociaron con una mayor incidencia de sensibilización tanto a alimentos como a aeroalérgenos en un estudio. Los mecanismos para explicar esto incluyen la observación de que las variaciones en el metabolismo del folato se correlacionan con el desarrollo de la sensibilización (de forma específica a los alimentos). En un estudio, las concentraciones séricas más altas de ácido fólico no metabolizado al nacer se asociaron con el desarrollo posterior de alergia alimentaria. Se sospechaba que esto se debía a diferencias genéticas en el metabolismo del ácido fólico sintético, aunque una mayor exposición al ácido fólico sintético in útero también podría explicarlo. Un mecanismo genético propuesto para las correlaciones entre los niveles de folato y el desarrollo de asma, identificado por GWAS, es la exposición indirecta o directa al folato y el metabolismo alterado del folato, reflejado como polimorfismo de metileno-tetrahidrofolato reductasa C677T. El genotipo TT de este SNP se asoció con riesgo mayor de asma (OR = 1.41).
También se sugirió que los niveles de folato se correlacionan con el desarrollo de la sensibilización en los adultos. En un estudio, la sensibilización a ratón entre los trabajadores nuevos en una instalación de ratones se asoció con niveles más altos de folato en el suero. Lo que no está claro es si el folato suplementario reduciría el riesgo en los trabajadores que tenían niveles más bajos de folato.
Otros micronutrientes. En un estudio longitudinal de 1924 niños nacidos de mujeres reclutadas durante el embarazo, la ingesta materna de vitamina E se asoció de forma negativa con el asma diagnosticada por un médico en niños (OR = 0.89). En otra cohorte, no se encontraron asociaciones a los 6 años entre los niveles al nacimiento de folato, B12 y homocisteína y el desarrollo de asma. Un estudio de SNP asociados con B12 y folato no encontró asociaciones entre estos SNP y el desarrollo de asma o rinitis alérgica, aunque los SNP de folato se asociaron con un aumento de la IgE en el suero.
Parece que la suplementación con aceite de pescado y vitamina D reduce el riesgo de desarrollar asma en bebés nacidos de madres que tienen deficiencias relativas en estos micronutrientes. Además, se debe recomendar la suplementación con ácido fólico para prevenir defectos del tubo neural, pero se deben administrar dosis más altas con precaución a las madres cuyos bebés tienen un mayor riesgo de desarrollar asma. El papel de otros nutrientes como la vitamina B12 y la vitamina E no está claro, aunque no hay evidencia de daño por las dosis fisiológicas.
Microbioma
Después del nacimiento, el recién nacido experimenta cambios inmunológicos que dependen de varios factores, como la edad gestacional, el número de hermanos, el orden de nacimiento, la lactancia materna, la exposición a las mascotas, la asistencia a la guardería, la contaminación y el tabaquismo. Aunque algunas de estas exposiciones tienen un efecto directo en el desarrollo del asma, otras operan de forma indirecta al influir en el desarrollo del microbioma del bebé. Las alteraciones en el microbioma durante y después del nacimiento provocan efectos duraderos que afectan el desarrollo de enfermedades atópicas y asma. También es posible que el microbioma intramuros sirva como marcador de otros factores en el hogar, como la presencia de animales peludos. El efecto protector se debe a la exposición a las mascotas más que a la microbiota relacionada con las mascotas en el hogar. Por lo tanto, es probable que existan múltiples mecanismos por los cuales las exposiciones microbianas influya en el fenotipo inmune y el riesgo de asma. Debido a que hay un equilibrio entre el microbioma del ambiente intramuros y el microbioma de sus ocupantes, las intervenciones que alteran cualquiera (o ambos) de estos ambientes representan estrategias potenciales para prevenir el asma.
El microbioma intramuros parece ser el mecanismo de lo que se conoce de forma común como la hipótesis de la higiene, propuesta por primera vez por Strachan. Plantea que las personas criadas en entornos con exposición microbiana diversa, como en una granja, tienen menos probabilidades de desarrollar atopia y asma que aquellas criadas en un entorno “más limpio” con un microbioma menos diverso. Los primeros estudios observacionales respaldaron esta hipótesis. Después, los estudios epidemiológicos identificaron exposiciones ambientales que se asocian con riesgo reducido de desarrollar asma en la vida temprana. Crecer en una granja reduce la probabilidad de desarrollar asma de inicio temprano, de manera independiente a los antecedentes genéticos. En un estudio, la prevalencia del asma fue 4 veces menor en niños de familias amish que se expusieron a concentraciones más altas de endotoxinas en el polvo doméstico en comparación con una población de hutteritas.
Encuestas recientes de los organismos que colonizan tanto el pulmón como el intestino demostraron que la diversidad incrementada de ciertos organismos se asocia con un riesgo reducido de desarrollar asma. La exposición temprana (y de manera posible la prenatal) del bebé a los microbios es crítica para el desarrollo normal de la homeostasis, la inmunidad y el metabolismo. La alteración de esta flora microbiana, como por la administración de antibióticos maternos, tiene un efecto adverso en el desarrollo del asma. En el microbioma también influyen la lactancia materna (reduce el riesgo de asma) y el modo de parto (cesárea o parto vaginal). La práctica de succión por los padres del chupete de su bebé también se asoció con riesgo reducido de desarrollar asma. Estos hallazgos enfatizan que una biodiversidad mayor en el medio ambiente protege contra la enfermedad atópica. Además, debido a que los microbios ejercen sus efectos por medio de productos metabólicos, hay mucho interés en los efectos de estos productos en la salud humana, incluido el sistema inmunitario.
Exposición temprana de mascotas
Se observó que la exposición temprana a las mascotas reduce la probabilidad de sensibilización. Los niños criados en casas con 2 o más perros tenían menos probabilidades de forma significativa de desarrollar sensibilización a los gatos o perros en comparación a los que no se expusieron a las mascotas. Además, los niños expuestos tenían menos probabilidades de desarrollar sensibilización, aunque no tenían menos probabilidades de desarrollar asma o hiperreactividad con metacolina. Un estudio de seguimiento realizado 18 años después descubrió que las personas expuestas a perros o gatos en el primer año tenían una IgE más baja que las que no se expusieron, pero encontró que la tasa de atopia no era diferente.
Un análisis agrupado de datos de 11 cohortes europeas de nacimiento con 22,000 niños no encontró asociación entre la exposición temprana a mascotas peludas y emplumadas y el asma en edad escolar. Hubo una asociación entre la propiedad de mascotas peludas durante los primeros 2 años y la probabilidad reducida de sensibilización a los aeroalérgenos. Estos hallazgos sugieren que la exposición a los alérgenos de las mascotas, per se, no es responsable de forma necesaria de prevenir la sensibilización. También es posible que la presencia de mascotas altere el microbioma del ambiente intramuros, lo que reduce el riesgo de sensibilización. En cierto sentido, la presencia de animales peludos convierte una casa urbana en una granja en miniatura al crear un microbioma similar a una granja.
En el estudio Desarrollo Longitudinal Infantil Saludable Canadiense (CHILD), los bebés nacidos de madres que se expusieron a al menos 1 mascota peluda antes o después del nacimiento desarrollaron cambios en sus microbiomas consistentes con un riesgo reducido de desarrollar asma. Ruminococcus y Oscillospira, que se asocian de forma negativa con la enfermedad atópica en los niños, aumentaron en bebés con exposición a mascotas. Von Mutius descubrió que las vías mal adaptadas que conducen al desarrollo del asma se contrarrestan por la diversidad de la exposición ambiental al microbioma, tanto prenatal como posnatal. La relación inversa con el desarrollo del asma se debió a la diversidad de la exposición más que a una sola bacteria. Aunque mudarse a una granja o tener un perro como mascota no es una opción para la mayoría de las familias, estos estudios destacan los efectos protectores de la exposición ambiental diversa.
Probióticos
Una intervención para modificar el microbioma de un bebé es darles a las madres y/o sus bebés bacterias beneficiosas como Lactobacillus rhamnosus (LGG) de forma prenatal y/o después del nacimiento (Tabla II). Esto fue beneficioso para reducir el riesgo de dermatitis atópica. Sin embargo, algunos estudios no demostraron la prevención de la enfermedad atópica en bebés, pero fue beneficioso para las madres en otros estudios.
Aunque un ensayo reciente, pequeño de forma relativa y controlado mostró una tendencia hacia una menor incidencia de asma a los 5 años, la razón de riesgo no fue significativa de forma estadística. En una revisión sistemática de 20 ensayos que incluyeron 4866 bebés que recibieron LGG durante al menos 6 meses después del nacimiento, el RR de los probióticos contra el placebo fue de 0.99 para el asma y de 0.97 para las sibilancias, lo que sugiere que no hay diferencia entre los 2 grupos de tratamiento. El metaanálisis no encontró evidencia de una asociación protectora entre el uso prenatal de probióticos y asma. Aunque la mediana de edad en el último seguimiento fue de 24 meses, 5 tuvieron resultados de 6 años o más. El uso de suplementos con bacterias beneficiosas para la prevención del asma debe estudiarse más a fondo.
La suplementación con las bacterias Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella y Rothia se asoció de forma negativa con el riesgo de asma en los lactantes de 3 meses en el estudio CHILD. Cuando estas bacterias se incorporaron a los modelos de asma en ratones, se mejoró la inflamación de las vías respiratorias. El papel de la microbiota intestinal en la prevención de las crisis de sibilancias tempranas está a prueba en la actualidad en un ensayo clínico aleatorizado fase II de lisados bacterianos orales mixtos OM-85 BV en niños de 6 meses a 6 años, con un riesgo alto de desarrollar asma (el ensayo Extracto Oral de Bacterias para la Prevención de Enfermedades con Sibilancias del Tracto Respiratorio Inferior). El resultado primario es el tiempo hasta el primer episodio de sibilancias en el tercer año después de recibir el medicamento del estudio. Debido a que el estudio no se programó para completarse hasta 2024, todavía no hay resultados disponibles.
Medicamentos
El estudio Prevención del Asma Temprana en Niños probó si los corticoesteroides inhalados (CEI) modifican el desarrollo del asma en niños en edad preescolar con riesgo alto de asma. Este ensayo controlado aleatorizado (ECA) asignó a 285 participantes de 2 o 3 años a propionato de fluticasona (88 mcg dos veces al día) o placebo durante 2 años, seguido de 1 año de observación. Como se esperaba, el CEI se asoció con una proporción mayor de días sin episodios, síntomas reducidos y exacerbaciones. Sin embargo, durante el año libre de tratamiento, no evitó el desarrollo de síntomas de asma o función pulmonar anormal. Esto por lo general se aceptó como evidencia de que el tratamiento con un CEI no previene el desarrollo de asma ni modifica sus manifestaciones a largo plazo.
En el estudio aleatorizado controlado de Tratamiento temprano del niño atópico, no hubo diferencias en la prevalencia acumulada de asma entre los lactantes tratados con cetirizina versus placebo en una población con intención de tratar. En un subgrupo de niños con dermatitis atópica que fueron sensibilizados al polen de pasto y a los ácaros del polvo doméstico, la cetirizina retrasó o evitó el desarrollo del asma. Cuando se observó una mayor población de niños con dermatitis atópica y sensibilización conocida con polen de pasto y/o ácaros del polvo doméstico en el estudio de Prevención temprana del asma en niños atópicos, no hubo diferencia importante en el tiempo de aparición de asma entre los grupos de levocetirizina y placebo. Dados estos resultados, el tratamiento temprano con un antihistamínico como la cetirizina no es beneficioso en la prevención del asma, aunque es posible que ciertos subgrupos atópicos reciban algún beneficio.
Control ambiental
Una vez que se desarrolló el asma, la sensibilización seguida de la exposición a alérgenos se asocia con una mayor probabilidad de síntomas de asma. El papel de la exposición temprana a los alérgenos en el desarrollo del asma y en la sensibilización posterior se evaluó para la caspa de mascotas, los ácaros del polvo y los hongos.
La humedad intramuros, que se asocia con la exposición a los ácaros del polvo y los hongos, provoca alteraciones en el microbioma intramuros. En una revisión sistemática de Quansah y colaboradores, la exposición a la humedad, el moho visible y los olores a moho temprano en la vida se asoció con un riesgo mayor de desarrollar asma. Un metaanálisis de 33 estudios encontró una asociación significativa entre el crecimiento de hongos y la humedad, y el desarrollo de tos, sibilancias, asma actual y asma diagnosticada alguna vez. Aunque las intervenciones destinadas a reducir la humedad y la exposición a hongos no se utilizaron para prevenir el asma, se demostró que reducen la morbilidad por asma en pacientes con asma sensibilizados por hongos.
La sensibilización a los ácaros del polvo a la edad de 1 o 2 años predice el desarrollo de asma. El Instituto de Medicina señaló que las casas con más de 2 mcg de alérgenos de ácaros/g de polvo se asociaron con una probabilidad mayor de sensibilización a los ácaros del polvo en niños con asma. Una vez que un individuo está sensibilizado y tiene asma, varios estudios demostraron que la reducción de la exposición reduce la morbilidad por asma.
El estudio de Medio Ambiente Urbano y Asma Infantil es una cohorte de nacimiento de 560 niños con al menos 1 padre con alergia o asma. En su primer año, se encontraron asociaciones entre el desarrollo de sibilancias y los niveles de cotinina, el estrés y la depresión maternos. Se siguieron 442 niños hasta la edad de 7 años, el fenotipo sibilancia alta/atopia alta se asoció con riqueza baja de la diversidad microbiana en el hogar. Además, la exposición al aeroalérgeno en la vida temprana fue baja en los fenotipos sibilancia alta.
El Estudio Canadiense de Prevención Primaria del Asma se diseñó para determinar la efectividad de un programa multifacético de intervención en la prevención primaria del asma en lactantes de riesgo alto. Las intervenciones incluyeron evitar el ácaro del polvo doméstico, el alérgeno de las mascotas y el humo ambiental del tabaco, junto con alentar la lactancia materna y la introducción tardía de alimentos sólidos (esto se realizó antes del estudio Learning Early About Peanut). Después de 2 años, menos niños en el grupo de intervención desarrollaron asma en comparación con el grupo control (16.3% vs 23.0%); sin embargo, no hubo diferencias significativas para la atopia.
Debido a que estos estudios son observacionales y los estudios de intervención por lo general son negativos, parece que la reducción de la exposición a alérgenos en la etapa temprana de la vida no es una estrategia efectiva para prevenir el asma, aunque puede usarse para reducir la morbilidad en pacientes que ya están sensibilizados y tienen asma.
Inmunoterapia con alérgenos
El estudio Tratamiento para Prevenir Alergia (PAT) evaluó el efecto de 3 años de inmunoterapia subcutánea en niños con rinitis alérgica que se sensibilizaron al polen de pasto o abedul en el desarrollo de nuevas sensibilidades y asma. En un estudio de seguimiento, 7 años después de que se completó el estudio PAT, 147 pacientes tuvieron una mejora persistente en la rinitis (OR = 2.5) y el OR fue 4.6 para no tener asma a favor del grupo ITA. Evidencia adicional se proporcionó en un estudio observacional de cohorte de 118,754 pacientes con rinitis pero sin asma, de los cuales 2431 recibieron ITA durante 3 años o más. El riesgo de asma se redujo en el grupo de tratamiento (RR = 0.60).
La inmunoterapia sublingual (ITSL) también se evaluó para prevenir el asma. El ensayo Grazax de Prevención de Asma fue un estudio controlado aleatorizado de 812 niños con rinoconjuntivitis por polen de pasto y sin antecedentes de asma. El estudio no encontró diferencias en el tiempo hasta el inicio del asma, pero la ITSL redujo de forma significativa el riesgo de síntomas de asma (OR = 0.66).
La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica recomendó después “un curso de 3 años de ITA subcutánea o sublingual para niños y adolescentes con rinitis alérgica moderada a grave provocada por alergia al polen de pasto/abedul para prevenir el asma por hasta 2 años después de la ITA además de su efecto sostenido sobre los síntomas de RA y la medicación.”
Una revisión sistemática de 32 estudios de ITA para la prevención de la sensibilización y el asma encontró evidencia de que el tratamiento de pacientes con rinitis alérgica redujo el riesgo a corto plazo de desarrollar asma con ITA (RR = 0.40) y evidencia menos clara para la prevención de nuevas sensibilizaciones (RR = 0.72). No está claro cuánto duran estos efectos ya que no se disponía de estudios a largo plazo.
En un ensayo controlado aleatorizado de inmunoprofilaxis de la mucosa oral (IPMO) para la prevención del asma en niños con antecedentes familiares atópicos, antecedentes personales de dermatitis atópica y sensibilización a 1 o más alérgenos alimentarios, e IgE sérica baja contra aeroalérgenos, se administró a los participantes del estudio IPMO, que incluía pasto timothy, gato y ácaros del polvo doméstico de forma diaria durante 12 meses. Tres años después de suspender el tratamiento, los participantes se evaluaron para detectar el desarrollo de sensibilización y asma. No hubo diferencias en la prevalencia de asma entre los 2 grupos.
Infecciones respiratorias
Las infecciones virales más comunes en niños son el virus sincitial respiratorio (VSR) y el rinovirus humano (RVH). Aunque la infección temprana con VSR se asocia con una probabilidad mayor de desarrollar asma, no está claro si la infección causa asma o si permite que el asma subyacente manifieste síntomas. Del mismo modo, las sibilancias asociadas con el RVH se asocian con una mayor probabilidad de asma. Debido a que el riesgo de desarrollar asma es mayor para las sibilancias asociadas con la infección por RVH que para las sibilancias asociadas con el VSR, es probable que estos bebés estén predispuestos a tener asma antes de la infección. Se demostró que estos bebés tienen una hiperreactividad bronquial aumentada antes de que se infecten con estos virus. Además, el desarrollo del asma es independiente de los agentes infecciosos específicos a los que se expone el bebé.
Virus sincitial respiratorio. Debido a que el VSR es un desencadenante más fuerte de sibilancias que el RVH, la presencia de sibilancias con RVH es más específica para el asma posterior. Las intervenciones destinadas a reducir la gravedad de estas infecciones en forma de vacunas o agentes antimicrobianos son útiles para prevenir los síntomas. Un estudio de profilaxis con palivizumab en lactantes prematuros descubrió que la prevención de la infección por VSR no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo posterior del asma. Entonces, aunque la inmunización pasiva o activa reduce la morbilidad asociada con estas infecciones, no es útil para prevenir el asma.
Omalizumab. La prevención de la morbilidad debida a infecciones virales se evaluó con el uso de omalizumab, que demostró que reduce la duración de las infecciones por rinovirus, la diseminación viral y los síntomas de asma posteriores. En el Estudio Preventivo de Omalizumab o Incremento de la Terapia para Exacerbaciones Otoñales Graves, 513 niños con asma, de entre 6 a 17 años, se asignaron para recibir omalizumab o placebo. La tasa de exacerbación fue menor de forma significativa en el grupo de omalizumab que en el grupo de placebo (11.3% vs 21.0%; OR = 0.48). Entre los participantes que tuvieron una exacerbación, el omalizumab fue más eficaz de forma significativa que el placebo (6.4% vs 36.3%; OR = 0.12) como un grupo que aumentó el uso de CEI (2.0% vs 27.8%; OR = 0.05).
De forma mecanística, el omalizumab mejoró las respuestas del IFN-gamma al rinovirus. Los sujetos con omalizumab que produjeron mayores respuestas de IFN-gamma tuvieron menos exacerbaciones durante el ensayo (OR = 0.14). En comparación con el placebo, el tratamiento con omalizumab disminuyó de forma significativa las tasas semanales de detección de RVH (OR = 0.74); sin embargo, no tuvo un efecto significativo sobre el número de infecciones debidas al RVH. El tratamiento con omalizumab redujo de forma significativa la frecuencia de enfermedades respiratorias y de enfermedades en específico por el RVH, de manera independiente a la gravedad del asma.
El desarrollo de productos biológicos para el tratamiento del asma grave proporcionó información sobre los mecanismos del asma. Aunque los productos biológicos autorizados en la actualidad se aprobaron para el tratamiento, también puede ser posible la prevención del asma. La posibilidad de bloquear la sensibilización está en evaluación en un ensayo clínico fase II: el estudio Prevención del Asma en niños de Riesgo Alto. Éste es un ensayo clínico aleatorizado que evaluará si el omalizumab administrado a niños de 2 a 3 años evitará que desarrollen asma en la edad escolar. Debido a que el estudio aún está en desarrollo, no hay resultados.
Inmunoestimulantes. Se propuso el uso de inmunoestimulantes como método para prevenir infecciones respiratorias agudas (IRA) que conducen a una reducción de la morbilidad en pacientes con asma. Una revisión Cochrane de tucaresol (estimula la activación de las células T) y el imiquimod (activa las respuestas inmunes innatas al unirse a TLR7) encontró una reducción combinada de 39% en las IRA en comparación con el placebo. Un ensayo controlado encontró que el inmunoestimulante OM-85 BV redujo de forma significativa la tasa y la duración de los ataques de sibilancias desencadenados por las IRA en niños en edad preescolar. Además, una revisión sistemática encontró que el tratamiento con OM-85 resultó en un número menor de forma significativa de casos de IRA recurrentes en comparación con los controles (32% frente a 58%). Un informe preliminar reciente de un ensayo clínico aleatorizado de OM-85 contra placebo en 59 niños encontró que el grupo activo tuvo más tiempo para la presentación de la primera IRA que el grupo placebo (442 días frente a 85 días) y este grupo también tuvo menos IRA en general durante el primer invierno (24% vs 52%).
CONCLUSIONES
La prevención del asma es ahora una posibilidad realista. Una nueva comprensión de los factores que conducen al asma apunta a estrategias de prevención (Tabla III). Algunos, como la composición genética, aún no son modificables. Las intervenciones dirigidas a otros factores, como la ingesta materna de vitamina D o el control ambiental, se pueden utilizar para disminuir el riesgo de desarrollar asma. Los beneficios de un microbioma diversificado podrían considerarse al recomendar el método de parto, lactancia y propiedad de mascotas. Vale la pena considerar también la ITA para la prevención del asma. Los estudios en curso que implican el uso de vacunas bacterianas y productos biológicos proporcionarán estrategias adicionales para la prevención primaria del asma. A medida que se definan los beneficios relativos de estas estrategias, deben tener un lugar importante en el manejo del asma.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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