1.Introducción
El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias caracterizada por una limitación variable del flujo de aire secundaria al estrechamiento de las vías respiratorias, el engrosamiento de su pared y el aumento de la mucosidad. El estrechamiento de las vías respiratorias resulta de la inflamación crónica secundaria a la extravasación plasmática y al influjo de las células inflamatorias tales como eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, macrófagos y células cebadas. La hiperreactividad de las vías respiratorias (HRB) es una característica fisiológica importante del asma.
La HRB es una respuesta exagerada de las vías aéreas a un estímulo inespecífico, que produciría poco o ningún efecto en personas sanas. Aunque el asma se define como una obstrucción reversible de las vías respiratorias, puede evolucionar hacia un deterioro irreversible de la función pulmonar. El aumento de la producción de moco en la luz de las vías respiratorias es una de las posibles causas de la obstrucción persistente del flujo de aire. Otro mecanismo de obstrucción persistente del flujo de aire es la remodelación de las vías respiratorias, que incluye patologías como hiperplasia de células caliciformes, depósito excesivo de colágeno subepitelial, disminución de la integridad epitelial y del cartílago, hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias y aumento de la vascularización.
En la actualidad, el asma se considera un diagnóstico general que consta de presentaciones clínicas variables (fenotipos) y mecanismos fisiopatológicos distintos (endotipos). El asma alérgica es el fenotipo más común de asma con un inicio temprano, sensibilización a un alérgeno, antecedentes mediados por Th2 relacionados con IgE. La respuesta inmune tipo 2 implica células Th2, células B productoras de IgE, células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y una pequeña fracción de células NK productoras de IL-4 y células T-NK, basófilos, eosinófilos, células cebadas y sus principales citocinas. Existe una relación compleja entre las citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) que se secretan de las células inmunes tipo 2 y las alarminas (IL-25, IL-33 y TSLP) que se liberan por las células de los tejidos, de forma particular de las células epiteliales. El asma no alérgica o intrínseca incluye un subconjunto de pacientes con inflamación no Th2. Se cree que el mecanismo principal que conduce a una respuesta no tipo 2 es el resultado de una respuesta inmune innata irregular, que incluye anormalidades neurofílicas intrínsecas y la activación de la vía mediada por IL-17. Los mecanismos inmunológicos del asma se muestran en la figura 1. Los mecanismos moleculares y celulares del asma están bien caracterizados, sin embargo, no se comprenden en su totalidad. Por lo tanto, esta revisión tiene como objetivo resumir los mecanismos heterogéneos del asma y resaltar los nuevos hallazgos de la investigación que ayudan a comprender y tratar mejor el asma desde los últimos años.
2. Asma alérgica
El asma alérgica se considera el tipo más común de asma, que de manera general se induce por sensibilización a los alérgenos ambientales. Estos aeroalérgenos ambientales son los ácaros del polvo de casa (APC), los pólenes del pasto, la maleza y los árboles, las esporas de hongos, la caspa de los animales, etc. Después de la sensibilización, los síntomas de asma alérgica ocurren debido a la exposición posterior a los alérgenos. Un estudio reciente indicó que los diferentes tipos de aeroalérgenos y los perfiles de sensibilización específicos se relacionan con diferentes manifestaciones clínicas de enfermedades respiratorias alérgicas (rinitis con/sin asma), diferentes síntomas clínicos y diferentes niveles de gravedad. El inicio de la respuesta inmune a menudo comienza con la activación y la diferenciación de células Th2 específicas a alérgenos, y se desencadena por alérgenos. Más tarde, la inmunoglobulina E (IgE) se produce contra los alérgenos. Las células cebadas dependientes de IgE se activan y los eosinófilos se reclutan en los pulmones, y se produce inflamación persistente de las vías respiratorias y síntomas de asma.
2.1 Células Th2
Las células Th2 median estas funciones al producir varias citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13. Se consideran moléculas importantes para el tratamiento del asma alérgica. La IL-4 es una citocina que induce la diferenciación de células T vírgenes a células Th2. La IL-5 es responsable de la maduración y la liberación de los eosinófilos en la médula ósea. La IL-13 induce la proliferación de células B productoras de IgE y células endoteliales. De manera reciente, se reveló que la inducción de células Th2 reactivas a alérgenos requiere un procedimiento de dos pasos que incluye la exposición inicial o “sensibilización” y la reactivación con una segunda exposición. La presentación de células T con un alérgeno es un proceso complicado que requiere numerosas interacciones entre varios tipos de células en los pulmones y los ganglios linfáticos.. Otras concentraciones de citocinas Th2, IL-31 e IL-31R también se incrementan en el suero de pacientes con asma alérgica junto con el factor de células madre. De hecho, se demostró que la IL-33 induce la expresión de citocinas Th2 y la activación de basófilos y eosinófilos. Los receptores de quimiocina como CCR4, CCR8, CXCR4 y CCR3 se expresan en células Th2. El CCR4 regula la quimiotaxis de las células Th2 y sus ligandos CCL17 y CCL22, se incrementan en los pacientes con asma alérgica. CCR8 puede inducir eosinofilia e HRB y puede elevarse en las células Th2 en los pulmones y las vías respiratorias de los asmáticos alérgicos. El CXCR4 que participa en la migración de células Th2 a los pulmones y el tratamiento de ratones alérgicos con inhibidores selectivos de CXCR4, reduce de manera significativa la HRB y las respuestas inflamatorias.
2.2 Células linfoides innatas tipo 2
Las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) se derivan del progenitor linfoide común y pertenecen al linaje linfoide. Estas células producen citocinas tipo 2, como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Las ILC2 y el receptor de IL-33-ST2 desempeñan un papel importante en el desarrollo de las enfermedades alérgicas y el asma. Las ILC2 están bajo el control de los factores de transcripción RORα y GATA3. En un modelo múrido, a falta de células T y B, las ILC2 activadas pueden inducir eosinofilia e HRB. Un estudio reciente indicó que las Tregs inducidas (iTregs) suprimen la producción de citocinas proinflamatorias impulsadas por ILC2, IL-5 e IL-13. La supresión de Tregs se bloquea al evitar el contacto celular directo o al inhibir la vía del ligando ICOS-ICOS (ICOSL). Por lo tanto, la regulación de la función de las ILC2 es muy importante mediante la interacción de ICOS-ICOSL. En otras palabras, ambas rutas son muy importantes en la regulación de la función de las ILC2. Además, la disminución en la producción de citocinas a partir de las ILC2 se controla por la IL-10 y el TGF-β. Por lo tanto, las ILC2 desempeñan un papel fundamental en la iniciación, la mejora y la resistencia a los esteroides de la inflamación alérgica de las vías respiratorias.
2.3 Células Th9
Las células Th9 producen la IL-9 que tiene el potencial de inducir inflamación eosinofílica, hipersecreción de moco e hiperreactividad en las vías respiratorias. La inflamación de las vías respiratorias inducida por las células Th9, se estimula de manera fuerte por la transmisión de señales de OX40 en las células T. OX40 activa la ubiquitina ligasa TRAF6, que desencadena la inducción de la cinasa inductora del NF-κB (NIK) en las células T CD4+ y la vía no canónica del NF-κB que conduce a la diferenciación Th9. Además, el complejo mTOR 2 controla la diferenciación de Th9 durante la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Los pacientes con asma alérgica tienen mayores concentraciones de células Th9 e IL-9 en su circulación. La IL-9 perjudica la producción de IFN-γ y promueve de manera sinérgica la secreción de IgE inducida por la IL-4. La IL-9 desempeña un papel en el asma resistente a los esteroides, pero no se encontró que el anticuerpo monoclonal anti-IL-9 es beneficioso para controlar los síntomas del asma y reducir la exacerbación.
2.4 Células dendríticas
Las células dendríticas (CD) de las vías respiratorias desempeñan un papel crucial en la capacidad de integrar señales de exposición a alérgenos y traducirlas de manera directa en respuestas de células T específicas a alérgenos. La regulación de la activación de CD es una respuesta inmune clave mediada a los alérgenos. La activación de las CD se desencadena por interacción directa con el alérgeno extraño, sin embargo, se reconoce que en la activación funcional de las CD influyen de manera crítica las interacciones con otras células del sistema inmune innato. El linaje de las CD consiste en CD convencionales (CDc) y CD plasmacitoides (CDp). Las CD de pulmón son una población celular heterogénea que comprende dos CDc diferentes; tipo 1 (CDc1s) y tipo 2 (CDc2s). En comparación con otros subconjuntos de CD, las CDc1 tienen menos capacidad para absorber alérgenos y se asocian con la función tolerogénica. Las CDc1 inducen la diferenciación de Tregs cuando se exponen a los APC por medio de la inducción del ácido retinoico (RA) y el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ).
Las CDc2 son importantes para la inducción de la diferenciación de células Th2 y Th17 en el asma inducida por el APC. El APC se reconoce por los receptores innatos en la membrana celular de las CD, incluidos los receptores de lectina de tipo C, como la Dectina-2. Los ratones Dectin-1-/- no desarrollaron inflamación eosinofílica y tampoco mostraron una inducción de citocinas Th2 o Th17 en un modelo de asma mediada por el APC. Además, las CDc2 expresan el ligando OX-40 (OX-40 L), que es esencial para la diferenciación de células Th2. OX-40 L y CCL17 son más altos en las CDc de pacientes con asma que en controles sanos. La inhalación de alérgenos induce que sólo las CD2 migren al tejido bronquial y provoca un aumento del receptor de IL-25 tanto en las CDc como en las CDp. En una reacción alérgica, las CD introducen de manera rápida los antígenos unidos a la IgE en las células T CD4+específicas al antígeno. Además, las CDc estimuladas por la TSLP de pacientes asmáticos alérgicos producen IL-9 que conduce a la polorización de Th9. ADAM10 es una proteína de membrana glicosilada tipo I que se expresa en las CD y participa en el desarrollo de la respuesta inmune Th2. Además, se demostró que las CDc1 inducen la diferenciación de Th2 después de la exposición a partículas virales atenuadas vivas, esto indica que, en asmáticos, las CDc1 cambian hacia un fenotipo que promueve Th2 durante las infecciones virales.
2.5. Células T asesinas naturales
Las células T asesinas naturales representan un subconjunto importante de células T innatas. Implican la interacción célula-célula y la modulación secuencial de CD. Se sugiere que las células T asesinas naturales invariables (iNKT), un subgrupo de células NKT, modulen el equilibrio Th1/Th2 mediante el acoplamiento de ligandos endógenos o exógenos al receptor 4 tipo Toll (TLR4) en las células iNKT. Las células iNKT y las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) responden de manera rápida a los antígenos unidos a las moléculas CD1d y MR1, de manera respectiva, y ejercen funciones efectoras al producir varias citocinas y gránulos. El 60% de las células T CD4+ en el lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos graves son células iNKT. El número de células iNKT también aumentó de manera significativa en la sangre periférica y el esputo de pacientes con asma grave. Las células iNKT similares a Th2 se involucran en el desarrollo de exacerbaciones del asma. Las células MAIT existen en los pulmones y contribuyen a producir citocinas Th2, pero varios reportes indican las diferentes funciones de estas células en el asma.
La transmisión de señales por medio del TLR4 en las células inmunes innatas da como resultado la generación de citocinas tipo 1 y, en consecuencia, el desarrollo de la inmunidad de las células Th1/Th17. El polimorfismo de los componentes que participan en la transmisión de señales del TLR4 se correlaciona con asma, alergia e HRB. Se demostró que la presencia de moléculas TLR4 y MyD88 es necesaria para el desarrollo de respuestas alérgicas. Se demostró que el TLR4 es esencial para la inducción de inflamación de las vías respiratorias por alérgenos derivados de hongos y que se unen a TLR4 en las células de las vías respiratorias epiteliales y macrófagos lo que apoya las señales inflamatorias y el desarrollo de células Th2. Por otro lado, se sabe que MyD88 es crítico para la inducción del asma experimental inducida por el extracto de Alternaria. MyD88 se comparte por todos los TLR excepto TLR3 e IL-33, que también desempeña un papel en la inducción de respuestas Th2. Los ligandos TLR4 regulan las funciones de las células iNKT en las enfermedades pulmonares.
2.6. Eosinófilos
Los eosinófilos son células efectoras del sistema inmune innato y contienen gránulos citotóxicos. Por la desgranulación de los eosinófilos, se liberan numerosas proteínas tóxicas como la neurotoxina derivada de eosinófilos (NDE), la proteína catiónica de eosinófilos (PCE), la peroxidasa de eosinófilos (PEO), la proteína básica mayor (PBM), la activación mediada por citocinas (IL-5) y mediadores lipídicos, como los cisteinil leucotrienos (cysLT). Además de la eosinofilia sanguínea, la eosinofilia tisular también se considera una característica importante de la inflamación alérgica y el asma. Los eosinófilos se acumulan en sitios de inflamación alérgica y contribuyen al desarrollo del asma bronquial. Tienen un papel en el modelado de las vías respiratorias mediante la producción del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y los cysLT e inducen HRB con la producción de PBM. Los CysLT implican la acumulación de eosinófilos en las vías respiratorias de los asmáticos. La inhalación de LTE4 estimula la acumulación de eosinófilos en las vías respiratorias asmáticas. Los LTD4 inducen la migración transendotelial de eosinófilos y la liberación de proteínas granulares específicas mediante la integrina β2 y el receptor cysLT1. El desarrollo y el mantenimiento de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias es una contribución de los cysLT, junto con la red Th2. Dos estudios independientes mostraron que la IL-5, la NDE y la PCE séricas se modularon después del tratamiento con benralizumab. La disminución observada en el recuento de eosinófilos después de benralizumab da como resultado una reducción significativa también en las concentraciones de NDE y PCE. Esto indica que las proteínas granulares citotóxicas no se liberan después de la reducción de eosinófilos. El reclutamiento de eosinófilos es posible con la adhesión de eosinófilos a las células endoteliales, mediante la integrina α4/molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1). La VCAM-1 se regula por la IL-4 y la IL-13 en las células endoteliales. La interacción de eosinófilos con VCAM-1 induce la activación de eosinófilos. La eotaxina y su receptor, CCR3, se expresan más alto en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos que en los controles. Los basófilos son importantes en el asma eosinofílica. Se reportó un aumento del número de basófilos en el esputo en pacientes con asma eosinofílica.
2.7. Células cebadas
Las células cebadas son esenciales en el desarrollo del asma y tienen efectos sustanciales sobre el músculos liso, la hipersecreción mucosa y la remodelación de los tejidos, de manera particular en las vías respiratorias, al liberar proteasas como la triptasa y los factores de crecimiento. Las células cebadas expresan niveles altos del receptor de IL-33 ST2 y se activan por la IL-33. La IL-33 estimula a las células cebadas a producir citocinas Th2, de forma particular IL-13 por medio de la cascada 5-/12-lipoxigenasa. El número de células cebadas aumenta en el asma alérgica y no alérgica, pero la acumulación de las células cebadas es más evidente para los asmáticos alérgicos. Además, las células cebadas son más activas en la mucosa bronquial de los pacientes alérgicos que los no alérgicos.
Son las principales fuentes celulares de PGD2. El número de células cebadas y las concentraciones de PGD2 aumentan en las vías aéreas de los pacientes con asma grave. El D prostanoide (DP) y la molécula homóloga del receptor quimioatrayente (CRTH2), receptores para PGD2, se expresan en las células Th2. De manera reciente, se destacó el papel del CRTH2 en la patogénesis del asma. Se demostró que la expresión de CRTH2 en las células T (Th2, Tc y Treg), ILC2 y eosinófilos es mayor en el asma alérgica eosinofílica que en el asma no alérgica y los controles sanos. Además, se demostró que las células Treg CRTH2+tienen funciones supresoras defectuosas y se encontró que la disminución del número de células Treg CRTH2+ en pacientes con asma alérgica se correlaciona con un mejor control del asma.
2.8. Inmunoglobulina E
Los anticuerpos IgE son responsables de la “fase temprana” de la reacción alérgica y se considera que tienen un papel menor en la reacción de la “fase tardía”. El papel biológico de la IgE es complejo y se relaciona con su capacidad para influir en las funciones de varias células inmunes y estructurales que involucran la patogénesis de la inflamación alérgica crónica por medio de receptores específicos, como los de alta afinidad (FcεRI) y baja afinidad CD23 (o FcεRII ). El FcεRI se expresa en células cebadas, basófilos, CD, células de músculo liso de las vías respiratorias, células epiteliales, células endoteliales y eosinófilos. La IgE facilita la presentación del antígeno por parte de las CD. El alérgeno capturado por las CD, se une a los receptores FCεRI y luego se presenta a las células Th2 de memoria. La IgE entrecruzada en la CD, conduce a un aumento de 1000 veces en la activación de células T y la producción de CCL28 (quimiocina atrae linfocitos Th2). Además, la activación de FcεRI bloquea, o al menos reduce, las señales intracelulares involucradas en la producción de IFN tipo I que se degradan por la respuesta antiviral.
La expresión de CD23 en las células B es una parte importante de la respuesta inmune adaptativa al alérgeno APC inhalado para inducir una respuesta Th2 específica al alérgeno. La IgE tiene un efecto directo sobre las funciones de eosinófilos, como la activación, la liberación de eosinófilos peroxidasa, aumenta la expresión de intgrinas y la liberación de TNF-α. La IgE activa de manera directa los músculos lisos de las vías respiratorias para producir IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α, TSLP y quimiocinas (CCL5, CCL11, CXCL8, CXCL10). Esto provoca la contracción y la proliferación de los músculos lisos de las vías respiratorias, lo que lleva a la remodelación de las vías respiratorias. CD23 también se expresa en las células epiteliales de las vías respiratorias involucradas en el transporte de complejos IgE-alérgenos por medio de la barrera mucosa polarizada de las vías respiratorias. Las células B de memoria IgE+ y los plasmablastos se elevaron en pacientes alérgicos y se correlacionaron con el número de células Th2.
2.9. Células epiteliales
El epitelio de las vías respiratorias forma la primera línea de defensa contra los patógenos transportados por el aire y evita que el organismo se contagie de partículas infecciosas. El daño epitelial de las vías respiratorias después de la exposición a factores ambientales causa inflamación. Después de los cambios histológicos en el epitelio de la mucosa de las vías respiratorias, se producen anomalías funcionales. Se cree que tales cambios tienen una asociación significativa con la fisiopatología del asma. Las funciones de barrera del epitelio pulmonar se proporcionan por las uniones estrechas (TJ). Estos complejos de proteínas heteroméricas forman la interfaz de sellado entre las células epiteliales adyacentes.
Las células epiteliales bronquiales liberan cantidades mayores de IL-8, GM-CSF, RANTES y sICAM-1 en pacientes asmáticos que en controles no alérgicos. Al dañarse la barrera epitelial, se liberan citocinas epiteliales como TSLP, IL-25 e IL-33. IL-25 e IL-33 activan ILC2 para producir citocinas Th2. Las infecciones virales como el rinovirus también inducen IL-33 y promueven el patrón inflamatorio tipo 2. La IL-4 y la IL-13 causan disfunción de la barrera en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas. Las ILC2 productoras de IL-13 deterioran la barrera de las células epiteliales bronquiales humanas. Mientras tanto, la administración de ADN-GPC aumenta la integridad de las uniónes estrechas de la barrera epitelial bronquial. Además, las CD CD11c+estimuladas por la TSLP activan las células de memoria efectoras Th2 CRTH2+ y se someten a una mayor polarización de Th2 para amplificar su papel en la inflamación alérgica. Además, la TSLP es un factor de proliferación y diferenciación de células B hematopoyéticas. La TSLP también promueve de manera directa que las células T CD4+ y CD8+ vírgenes se desarrollen en células Th2. La TSLP mejora la expresión de GATA3 en las ILC2 humanas y las induce a producir IL-4 y otras citocinas Th2. La TSLP puede mejorar de manera significativa la inflamación eosinofílica, promueve la actividad y la quimiotaxis de los eosinófilos al retrasar la apoptosis de los eosinófilos, al aumentar la expresión de la molécula de adhesión CD18, la molécula de adhesión intercelular 1 y la disminución de la expresión de la L-selectina. La periostina es una proteína de matriz extracelular secretada por las células epiteliales de las vías respiratorias activadas. Se reconoce como un biomarcador de la inflamación tipo 2. La expresión del gen de la periostina aumenta en las células epiteliales bronquiales por la IL-13 y la IL-4. La periostina actúa sobre los fibroblastos para promover el modelado de las vías respiratorias, mejorar la secreción de moco y reclutar eosinófilos.
3. Asma no alérgica
3.1. Asma neutrofílica
Muchas de las características inmunopatológicas del asma no alérgica son similares a las observadas en el asma alérgica. Los pacientes con asma no alérgica tienen una expresión alta de RANTES y el receptor alfa del GM-CSF en la mucosa y el lavado broncoalveolar. En el esputo de los asmáticos no eosinofílicos, se identificaron tres genes característicos relacionados con la inmunidad innata: IL-1β, isozima inespecífica de tejido de fosfatasa alcalina (ALPL) y CXCR2. Mientras que las células de respuesta inmune tipo 2 se involucran de manera principal en el desarrollo de asma alérgica eosinofílica, otros subconjuntos de células Th como las células Th1 y Th17 que producen IL-17, IL-21 e IL-22 son predominantes en el asma neutrofílica. La IL-17 es responsable del reclutamiento de neutrófilos en los pulmones. La activación de los neutrófilos sucede de manera directa por medio de la producción de CXCL8 o de manera indirecta mediante la producción de IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-8, CXCL1 y CXCL5 a partir de células epiteliales de las vías respiratorias. La IL-17 se asocia con inflamación neutrofílica e HRB. La IL-17A e IL-17 F aumentan en los pulmones de los pacientes asmáticos y esto se correlaciona con la gravedad del asma y la resistencia a los esteroides. Además, los niveles de citocinas relacionadas con la IL-17 aumentaron en la mucosa bronquial/nasal de pacientes con asma neutrofílica propensa a exacerbación. Además, las IL-17A e IFN-γ aumentan de manera significativa en pacientes con asma resistente a los esteroides. Las CD desempeñan un papel importante para unir la inmunidad innata y adaptativa, y desencadenan la diferenciación de las células Th17 al proporcionar señales antigénicas, coestimuladoras y de citocinas. Las IL-6, IL-23 y TGF-β son necesarias para la diferenciación de Th17 y son responsables del aumento de expresión del factor de transcripción RORγt, así como del receptor de IL-23 en las células T. La IL-23 es crucial para mantener a la célula Th17 de manera funcional en estado activo. Otro mecanismo en la inflamación neutrofílica de las vías aéreas se basa en la activación del inflamasoma. El inflamasoma 3 que contiene la familia del receptor semejante al dominio de oligomerización que se une a nucleótidos, dominio de purina (NLRP3), un complejo multiproteico intracelular, facilita la autoactivación de la cisteína proteasa caspasa-1 proinflamatoria. La caspasa 1 activada escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas maduras. Se descubrió que la IL-1β activa promueve la inflamación dependiente de células Th17. El NLRP3 se activa por la proteína sérica amiloide A (SAA), que se produce al exponer las células epiteliales de las vías respiratorias a los microbios y se detectan niveles altos tanto en el suero como en el esputo inducido de pacientes asmáticos. La activación de NLRP3 se provoca por patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) que se generan en el daño epitelial causado por el estrés oxidativo, como la contaminación del aire y el humo del cigarrillo. La expresión génica de NLRP3, IL-1β y caspasa-1 se detecta en niveles altos en el esputo, y los niveles de IL-1β se correlacionan con los niveles de IL-8 en el esputo de pacientes con asma neutrofílica. En el asma neutrofílica, la capacidad de los macrófagos alveolares para fagocitar las células apoptóticas se afecta a diferencia con el asma eosinofílica.
Las células Th1 y las citocinas relacionadas con Th1, como IFN-γ y TNF-α, aumentan en pacientes con asma neutrofílica grave. Se encuentran niveles altos de IFN-γ y niveles bajos del inhibidor de la proteasa secretora leucocitaria (SLPI) en pacientes con asma grave. Los niveles altos de IFN-γ en las vías respiratorias, promueven la HRB por medio de la supresión de SLPI. En experimentos con ratones se demostró que los niveles altos de IFN-γ en las vías respiratorias inducen inflamación pulmonar neutrofílica, enfisema e HRB. El TNF-α se produce de manera principal por los macrófagos y las células cebadas y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. La administración de TNF-α recombinante inhalado a controles sanos produce HRB y neutrofilia en las vías respiratorias. La HRB es el resultado del efecto directo del TNF-α en el músculo liso de las vías respiratorias o de manera indirecta de la liberación de cisteinil leucotrienos C4 y D4. La eficacia del tratamiento anti-TNF-α en el asma moderada a grave es cuestionable.
Las células linfoides innatas tipo 3 (ILC3) y las ILC secretoras de IL-17 son importantes en el asma neutrofílica. Las ILC3, las células Th17, los macrófagos M1 y los neutrófilos se asocian con el asma resistente a los esteroides y relacionada con obesidad. En los pulmones de ratones obesos, se encontró que el aumento de IL-17A que produce ILC3 CCR6+ se asocia con HRB e inflamación neutrofílica. Estos estudios también demostraron que la IL-1β producida por los macrófagos M1 aumentó tanto en los pulmones como en el tejido adiposo de los ratones obesos, y estimuló a las ILC3 a producir IL-17A.. Se descubrió que los niveles de ILC3 IL-17+ y ILC2 aumentaron en ratones con una dieta alta en grasas después de la estimulación con APC y disminuyeron al usar el anticuerpo anti-CD90. La inflamación mediada por M1 en el tejido adiposo aumenta la inflamación mediada por M2 en el pulmón asmático. Las firmas genéticas de las ILC3 se enriquecen en el ARN total de pacientes con asma de inicio en la edad adulta.
La IL-6 se secreta por células diferentes a los leucocitos como las células endoteliales, los fibroblastos, los astrocitos, las células epiteliales. Los niveles de IL-6 se afectan por las infecciones virales y la obesidad y aumentan en el asma intrínseca en comparación con el asma alérgica. Los niveles de IL-6 en el esputo se correlacionan de manera inversa con el porcentaje predictivo de FEV1. Además, los niveles elevados de IL-6 en suero se correlacionan con la función pulmonar deteriorada en pacientes asmáticos obesos.
Los estímulos ambientales como las partículas de escape de diesel y el humo del cigarrillo desencadenan la inflamación de las vías respiratorias mediada por Th17 en pacientes asmáticos. Junto con la inflamación del asma, el humo del cigarrillo induce un cambio en el fenotipo del asma por medio del predominio de macrófagos y neutrófilos activados en el esputo, las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. Además, el humo del cigarrillo activa los macrófagos y ellos producen especies de oxígeno (ROS), metaloproteinasa de matriz (MMP) y citocinas que prolongan la supervivencia de los neutrófilos en el tejido pulmonar (por ejemplo, IL-8). Los macrófagos activados estimulan Th1 y Th17, que promueven las células epiteliales bronquiales y activan las células caliciformes para aumentar la inflamación de las vías respiratorias, la producción de moco y la remodelación de las vías respiratorias. La exposición a beta-glucanos de la pared celular fúngica aumenta los niveles de IL-17A e IL-13 y contribuye al asma grave resistente a los esteroides.
Varios estudios demostraron que, la exposición de las células epiteliales bronquiales al dióxido de nitrógeno (NO2), el ozono (O3) y las partículas de escape de diésel (DEP) resulta en una síntesis y liberación significativas de mediadores proinflamatorios, incluidos eicosanoides, citocinas y moleculas de adhesión. La exposición a NO2 y O3 da como resultado una liberación de LTC4 y una variedad de citocinas, incluidas IL-8, TNF-α, ICAM-1 y GM-CSF de los cultivos. En la respuesta inflamatoria no alérgica, las células epiteliales de las vías respiratorias bronquiales producen IL-1β, TGF-β e IL-6, que reclutan neutrófilos por medio de la estimulación de la liberación de IL-17 de las células Th17. El humo de cigarrillo y la contaminación ambiental tienen un efecto adverso sobre las células epiteliales de las vías respiratorias. Un estudio reciente mostró que los genes de células epiteliales que se relacionan sobre todo con el crecimiento celular y la regulación de la transcripción son irregulares en relación con el tabaquismo y la PM2.5. Además, el humo del cigarrillo induce la liberación de MMP-1 de las células epiteliales bronquiales.
Las moléculas relacionadas con las uniones estrechas, la mucina y el inflamasoma se expresan de manera diferente en distintos fenotipos inflamatorios de asma, se descubrió que se disminuye la expresión de Zo-1 y Cldn18 en todos los fenotipos, mientras que la expresión aumentada de Cldn4 era característica de la inflamación de las vías aéreas neutrofílicas. Las mucinas Clca1 (Gob5) y Muc5ac también aumentan su expresión en el fenotipo de asma neutrofílica. Además, se identificó una mayor expresión de moléculas relacionadas con el inflamasoma como Nlrp3, Nlrc4, Casp-1 e IL-1beta para el asma neutrofílica.
3.2. Asma eosinofílica no alérgica
Algunos pacientes con asma eosinofílica no son alérgicos. El asma eosinofílica de inicio tardío, que con frecuencia se asocia con rinosinusitis crónica y pólipos nasales, a menudo es grave y no alérgica. En este fenotipo, a pesar de las dosis altas de corticoesteroides inhalados y sistémicos, persiste la eosinofilia pulmonar y sanguínea. Las ILC2 desempeñan un papel vital en el asma eosinofílica no alérgica. El número de ILC2 aumentó en los pulmones y la sangre periférica de los pacientes asmáticos que tienen rinosinusitis crónica con pólipos nasales y tienen un recuento de eosinófilos elevado. Las ILC2 producen grandes cantidades de IL-5, lo que explica esta inflamación eosinofílica grave en ausencia de una respuesta alérgica clásica mediada por Th2 en el asma eosinofílica de inicio tardío. La lipoxina A4, un ligando pro-resolutivo natural para los receptores ALX/FPR2, aumenta de manera significativa la apoptosis de eosinófilos mediada por células NK y disminuye las ILC2 secretoras de IL-13. Por medio de la lipoxina A4 se disminuye la inflamación eosinofílica. En el asma grave, se demostró que las concentraciones de lipoxina A4 disminuyen y esto puede aclarar la eosinofilia y la inflamación crónica de las vías respiratorias que caracterizan la enfermedad. En un estudio del genoma del asma, se descubrió que los genes relacionados con las ILC2, el ROR-α y el complejo del receptor de la IL-33 (ST2) se asocian con el desarrollo del asma. En el modelo de asma de ratón inducido por Alternaria, las ILC2 junto con IL-33, IL-5 e IL-13 son suficientes para impulsar la eosinofilia y la HRB. Además, las ILC2 junto con las células NKT, IL13 e IL-33 inducen HRB en ratones expuestos a antígenos de glucolípidos. La TSLP confiere resistencia parcial de las ILC2 al corticoesteroide por medio de la transmisión de señales STAT5. Un estudio reciente demostró que la terapia con glucocorticoides reduce la activación de las ILC2 en pacientes con asma por medio de las vías de transmisión de señales MEK/JAK-STAT.
El GM-CSF desempeña un papel importante en la activación de eosinófilos después del proceso de migración, incluso sin la IL-5. El GM-CSF induce la generación de aniones superóxido de eosinófilos y la liberación de proteínas granulares específicas in vitro, cuando se incuba con VCAM-1 o la molécula de adhesión celular intercelular 1 (ICAM-1). Incluso en ausencia de la IL-5, la red Th2, que contiene una cascada de quimiocinas VCAM-1/CC/GM-CSF, es la vía principal para mantener la infiltración eosinofílica y la activación en el asma.
4. Conclusión
En esta revisión, los autores describieron los mecanismos inmunológicos del asma (Tabla 1). El asma es una enfermedad heterogénea, que comprende espectros fenotípicos distintos de poblaciones de pacientes. La disponibilidad actual de agentes bioterapéuticos proporciona un tratamiento individualizado para los pacientes que no responden a la terapia convencional para el asma. Nuevos medicamentos en desarrollo, como el receptor anti-CRTH2, el receptor anti-endotelina, el anti-TSLP, el anti-IL-8, el anti-IL-17 y los actuales que se dirigen a los mediadores de alergia, como la IgE, IL-5 e IL-4/IL-13 se estudian para la administración en diferentes fenotipos de asma. Para obtener el mayor beneficio de estos agentes, todos los pacientes asmáticos deben someterse a una prueba cutánea por punción con aeroalérgenos o una medición de IgE específica para los alérgenos para evaluar el estado alérgico, y completar los recuentos sanguíneos para evaluar los niveles de eosinófilos. Estos biomarcadores son no invasivos y útiles para proporcionar información clínica precisa sobre el fenotipo subyacente del asma. El conocimiento del proceso molecular involucrado en la patogénesis de la enfermedad se investigará más a fondo para ofrecer nuevas opciones terapéuticas para pacientes asmáticos.
Review
Immunologic mechanisms in asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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