INTRODUCCIÓN
La vasculitis urticarial (VU) es una entidad clínico-patológica caracterizada por lesiones persistentes urticariales con características de biopsia de vasculitis. De forma clínica, la VU se caracteriza por la presencia de pápulas o placas con bordes eritematosos y aclaramiento central (ronchas de urticaria) que por definición persisten por más de 24 horas en el mismo lugar. Las ronchas por lo general se acompañan de prurito, sensibilidad y/o dolor ardoroso y tienden a resolverse con púrpura o hiperpigmentación. La enfermedad es rara de manera relativa, con una prevalencia estimada de 5% de los pacientes con urticaria crónica, que ocurre principalmente en mujeres.
Los pacientes que sufren de VU a menudo presentan síntomas acompañantes como angioedema, artralgia, fiebre, (epi) escleritis o uveítis. La VU se considera una reacción de hipersensibilidad tipo III en la que se pueden encontrar depósitos de complejos inmunes (peri)vasculares y fragmentos de complemento en la pared del vaso mediante inmunofluorescencia.. De manera reciente, se demostró que en más de la mitad de los pacientes con VU, se pueden detectar autoanticuerpos contra C1q. Los anticuerpos anti-C1q se unen a la región colagenosa de C1q y activan la vía clásica del sistema del complemento. Esto se refleja en el suero con la disminución de los niveles circulantes de los componentes de la ruta clásica C1q y C4, así como también C3. Por lo tanto, la VU se puede dividir en VU normocomplementémica (VUN) y VU hipocomplementémica (VUH) de acuerdo con los niveles séricos del complemento. Esta última ahora se define como vasculitis anti-C1q en la Nomenclatura de la Conferencia de consenso internacional revisada de Chapel Hill 2012 sobre vasculitis. La VUN es principalmente idiopática, pero también puede desencadenarse por ciertos medicamentos, exposición al sol e infecciones como hepatitis. Por el contrario, la VUH se asocia con una enfermedad más grave y puede indicar la presencia de una enfermedad sistémica subyacente, en particular el lupus eritematoso sistémico (LES) o el síndrome de vasculitis urticarial hipocomplementémica (SVUH). El SVUH se caracteriza por urticaria con hipocomplementemia, artralgia/artritis, glomerulonefritis, dolor abdominal recurrente y enfermedad pulmonar obstructiva. En todos los pacientes con SVUH, se pueden detectar anticuerpos anti-C1q.
El examen histopatológico mostró características clásicas de vasculitis leucocitoclástica de vasos pequeños, como endotelialitis, cariorrexis, extravasación de eritrocitos y necrosis fibrinoide. Sin embargo, en la práctica, estas características sólo se encuentran en una minoría de pacientes con VU. De acuerdo con el momento de la biopsia, las características histopatológicas pueden variar desde la inflamación urticarial, con una infiltración perivascular e intersticial pobre de células de eosinófilos y/o neutrófilos, hasta más inflamación linfocítica. Además, se observan características sutiles del daño vascular, como la endotelialitis y diversos grados de extravasación de eritrocitos y cariorrexis. A diferencia de la vasculitis leucocitoclástica clásica, la necrosis fibrinoide sólo está presente en la minoría de los casos.
En este momento, sólo se utilizan ciertas características clínicas y mediciones séricas para identificar a los pacientes con VU en riesgo de una enfermedad sistémica subyacente. Estas características incluyen, entre otras, artralgia, fiebre, consumo sérico del complemento y detección de anticuerpos antinucleares (ANA). El objetivo de este estudio fue encontrar características histopatológicas específicas asociadas con VUH y enfermedad sistémica subyacente. De manera paralela al consumo sérico del complemento en la VUH, se investigó el uso del depósito de C4d del complemento en la biopsia de piel como complemento diagnóstico para la enfermedad sistémica asociada a VUH y VU. Los resultados de este estudio podrían ayudar de manera potencial en un diagnóstico temprano de enfermedad sistémica asociada a VUH y/o VU.
MÉTODOS
Selección de pacientes
En este estudio retrospectivo, se incluyeron 43 pacientes que se sometieron a una biopsia de piel entre 2010 y 2018 en el Centro Médico Erasmus Rotterdam, Rotterdam, Países Bajos. Los pacientes se incluyeron cuando se cumplieron los criterios clínicos e histopatológicos para VU y se midieron las concentraciones séricas de complemento en el momento de la biopsia. Las características demográficas y clínicas se recuperaron de los registros médicos. Los criterios clínicos para la VU fueron los siguientes: los pacientes deben presentar ronchas urticariales que persistan >24 horas en el mismo lugar. Los criterios histopatológicos para VU fueron los siguientes: vasculopatía en presencia de linfocitos, neutrófilos y/o eosinófilos acompañada de diversos grados de extravasación de eritrocitos y cariorrexis. La vasculopatía se definió como la presencia de células inflamatorias debajo del endotelio con inflamación de las células endoteliales y alteración de la pared del vaso. No se requirió necrosis fibrinoide. Se realizó un diagnóstico final de LES basado en los criterios de las Clínicas Internacionales Colaboradoras de Lupus Sistémico (SLICC).
Mediciones de suero
El complemento sérico C1q, C3 y C4 se midieron por inmunodifusión radial. Los ANA se detectaron por inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2. Los valores de ANA de 1:80 o más se consideraron positivos. La concentración de anticuerpos anti-C1q en el paciente con SVUH se midió mediante ELISA (Sanquin, Amsterdam, Países Bajos). Los pacientes se dividieron en grupos de VUN y VUH en función de las concentraciones séricas de complemento de C3 y C4. La hipocomplementemia se definió como C3 menor de 0.9 g/L (normal 0.9-1.8 g/L) o C4 menor de 0.1 g/L (normal 0.1-0.4 g/L). El C1q bajo se define como un nivel por debajo de 0.12 g/L (normal 0.12-0.25 g/L).
Características histopatológicas e inmunohistoquímicas
Las secciones de tejido incrustado en parafina y fijadas con formalina se tiñeron con hematoxilina y eosina para evaluación por microscopia de luz. La tinción con azul alciano se realizó para evaluar el depósito dérmico de mucina. La inmunohistoquímica se realizó para C4d con un anticuerpo monoclonal (SP91, marca Cell, dilución 1:75). Las características histopatológicas se puntuaron mediante 2 dermatopatólogos independientes (J.D. y A.M.) mediante microscopia de luz de rutina. El infiltrado inflamatorio se calificó en una escala nominal de 0-3: ninguno (0), leve (1), moderado (2) y profundo (3). Todos los demás parámetros histopatológicos se puntuaron de manera dicotómica (sí/no).
Estadísticas
Para comparar la demografía entre los grupos VUN y VUH, se realizó la prueba U de Mann Whitney para variables continuas y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas en una escala nominal. Para la comparación entre las características histopatológicas de VUN y VUH, se utilizó la prueba exacta de Fisher para variables categóricas en una escala nominal, mientras que la χ2 se utilizó para variables categóricas en una escala ordinal. El análisis estadístico se realizó con SPSS (IBM Corp. Lanzado en 2016. IBM SPSS Estadísticas para Windows, Versión 24.0. Armonk, NY: IBM Corp.), y se consideraron valores P de 2 lados menores de 0.05 para indicar significancia estadística.
RESULTADOS
Demografía y características clínicas
En general, la mayoría de los pacientes con VU eran mujeres de edad mediana con una mediana de edad de 46 años, en su mayoría con ronchas urticariales en la parte superior de las piernas. Un total de 8 pacientes tenían concentraciones bajas de complemento (VUH), mientras que 35 pacientes eran normocomplementémicas (VUN). Aunque se encontró un número mayor de casos con púrpura, artralgia y angioedema en la VUH en comparación con el grupo VUN, esta diferencia no fue significativa de forma estadística. No se observó una diferencia apreciable entre las características basales (edad y sexo), así como otras características clínicas entre el grupo VUN y VUH. Las concentraciones de C3, C4 y C1q del complemento fueron (por definición) más bajas de forma significativa en el grupo VUH en comparación con VUN. El nivel sérico de anticuerpos anti-C1q en el paciente con SVUH se elevó de manera fuerte a 271 UA/mL (normal ˂0.70). La positividad de ANA se encontró con mayor frecuencia en el grupo VUH en comparación con VUN (75% frente a 28%, P = 0.036). Los valores positivos de ANA del paciente con VUH (n = 6) fueron, de manera respectiva, 1:80, 1:160, 1:640, 1:1280, 1:2560 y 1:5120. Los valores positivos de ANA de pacientes con VUN (n = 9) fueron, de manera respectiva, 1:80 (x2), 1:160 (x3), 1:320, 1:1280 (x2) y 1:2560. Con respecto a la causa subyacente de VU, se encontró que el LES era mayor de forma significativa en VUH (50%) en comparación con VUN (3%), P = 0.003.
Características histopatológicas
En general, en la VU, el patrón histopatológico predominante fue un infiltrado linfohistiocítico perivascular e intersticial superficial y profundo de leve a moderado mezclado con neutrófilos y/o eosinófilos en un número variable y acompañado de cariorrexis, extravasación de eritrocitos y en la minoría de los casos con necrosis fibrinoide. En casi todos los casos, la vasculopatía estaba presente con linfocitos e histiocitos en un número variable mezclado con neutrófilos y eosinófilos. Aunque también se descubrió que el infiltrado se encuentra más profundo en la dermis, en la mayoría de los casos, el infiltrado era “muy pesado” y rodeaba los capilares dérmicos papilares y las vénulas poscapilares del plexo vascular superficial. En aproximadamente un tercio de los casos, el infiltrado también se extendió en la grasa subcutánea superficial. Las características adicionales fueron degranulación eosinófila, alineamiento de neutrófilos a lo largo de la unión dermoepidérmica (UDE), epiteliotropismo de los neutrófilos, edema papilar, depósito de mucina y degeneración basofílica.
En la VUH, la infiltración perivascular e intersticial de neutrófilos fue más extensa en comparación con la VUN, significativa de forma estadística en el componente perivascular (P = 0.047). Además, en el componente vasculopático, el recuento de neutrófilos fue mayor en VUH frente a VUN, pero esto no fue significativo de forma estadística (P = 0.083). En la VUH, el infiltrado eosinofílico perivascular e intersticial fue menos extenso en comparación con la VUN, significativo de forma estadística para el componente intersticial (P = 0.035). El grado de extravasación de eritrocitos y polvo nuclear fue mayor en la VUH versus la VUN, de los cuales el polvo nuclear fue significativo de forma estadística (P = 0.049). La asociación más fuerte de este estudio fue el hallazgo de alineamiento de neutrófilos a lo largo de la UDE, que se encontró en 75% de los casos de VUH en comparación con 17% en los casos de VUN. Todas las demás características histopatológicas fueron similares para los grupos VUH y VUN. Ninguno de estos pacientes mostró características de dermatitis de interfaz.
Análisis C4d
El depósito dérmico de C4d fue mayor de forma significativa en un patrón granular en y entre el infiltrado perivascular en VUH versus VUN (P ˂ 0.001). Aunque el número de vasos con depósito vascular lineal y a veces granular de C4d fue mayor en VUH versus VUN, esta diferencia no fue significativa de forma estadística (P = 0.091). Además, la intensidad del depósito vascular de C4d fue similar entre ambos grupos (P = 0.540). Ninguno de estos pacientes mostró un depósito granular de C4d a lo largo de la membrana basal.
También se investigó la asociación directa del alineamiento de neutrófilos a lo largo de la UDE y positividad de C4d con LES y se comparó esto en términos de sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos. Se encontró que la hipocomplementemia en la VU se asocia de manera más fuerte con LES. La sensibilidad de la VUH para LES es 80%, y la especificidad aumenta de 89% a 95% cuando se combina con los valores de ANA. Los neutrófilos a lo largo de UDE y C4d muestran una especificidad más baja, también cuando se combinan con valores de VUH y/o ANA (datos no mostrados). El análisis para C4d se realizó sólo para 4 de 5 pacientes con LES debido a que en un caso, no quedaba suficiente material para la tinción adecuada de C4d.
DISCUSIÓN
La VU es una enfermedad rara en la que los pacientes se presentan con lesiones persistentes de urticaria en el mismo lugar con características de biopsia de vasculitis. La VU puede ser idiopática, inducida por infección o fármacos, o una manifestación de una enfermedad sistémica subyacente, como LES, síndrome de Sjögren o malignidad. En este momento, sólo se utilizan algunas características clínicas, como artralgia y fiebre, así como mediciones del complemento sérico para identificar a los pacientes con VU en riesgo de una enfermedad sistémica subyacente. La VUH está en contraste con la VUN, asociada de manera fuerte con la enfermedad sistémica subyacente, en especial LES. Además de los signos clínicos de VUH, el objetivo de este estudio fue encontrar características histopatológicas asociadas con la enfermedad sistémica asociada con VUH o VU. Además, también se investigó el uso del depósito del complemento C4d en la biopsia de piel como complemento diagnóstico. El principal hallazgo de este estudio es que tanto el alineamiento de los neutrófilos a lo largo de la UDE como el depósito dérmico de C4d se asocian de manera fuerte con VUH y LES.
De forma clínica, la VU puede distinguirse de la urticaria espontánea crónica por la presencia de ronchas urticariales no provocadas que persisten durante >24 horas en el mismo sitio con tendencia a sanar con púrpura residual y/o hiperpigmentación. La VU se considera una reacción de hipersensibilidad tipo III en la que los complejos inmunes se depositan en la piel seguida de la activación de la vía clásica del complemento. De manera posterior, C4 y C3 se activan, lo que conduce a la liberación de C5a y, en última instancia, a la formación del complejo de ataque de membrana C5b-9. C5a tiene fuertes propiedades quimiotácticas para los neutrófilos, pero también puede actuar sobre los mastocitos para liberar histamina, quimiocinas, citocinas y otras sustancias vasodilatadoras. Debido al aumento de la permeabilidad vascular, se permite el depósito de complejos inmunes tanto vasculares como extravasculares. Se encontraron inmunoglobulinas y C3 por inmunofluorescencia en el endotelio vascular, así como por depósito granular en la zona de la membrana basal en el caso de LES subyacente. Basado en el nivel de activación del complemento, las características clínicas pueden diferir de la VUN que sólo muestra lesiones urticariales, la VUH que muestra lesiones urticariales asociadas con mayor frecuencia a afectación sistémica y el SVUH que se asocia a enfermedad sistémica grave y afectación multiorgánica. Es probable que tanto el nivel como la naturaleza de los anticuerpos circulantes influyan de manera directa en el nivel de activación del complemento y la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos pueden dirigirse contra antígenos autólogos (autoanticuerpos contra autoantígenos) o antígenos exógenos (por ejemplo, agentes infecciosos y fármacos). Los autoanticuerpos C1q contra la región del colágeno de C1q se pueden encontrar en más de 50% de los pacientes con VUH y en 100% de SVUH. Una gran parte de esto puede explicarse por el número alto de pacientes con LES en este grupo. Esto plantea la pregunta de si el LES y la(el) (S)VUH podrían representar diferentes expresiones de la misma enfermedad.
El estudio actual es el estudio histopatológico más extenso sobre VU que incluye muchas características histopatológicas adicionales que se sabe que se asocian con enfermedades sistémicas. Similar a estudios previos, se encontró que un infiltrado dérmico predominante de neutrófilos se asocia con VUH. Además de publicaciones anteriores, también se obtuvo un número considerable de características histopatológicas adicionales. En este estudio, la característica histopatológica más fuerte asociada con VUH es la presencia de neutrófilos a lo largo de la UDE y el depósito dérmico local de C4d. Además de la asociación con VUH, los neutrófilos en la UDE y el depósito dérmico de C4d también se asociaron de manera directa con el LES. Como marcadores de LES, la hipocomplementemia sola o combinada con los niveles de ANA muestra una sensibilidad y especificidad superiores sobre las características histopatológicas, también cuando estas características se agregaron a ambos parámetros. Sin embargo, de manera independiente de la medición del suero, estos hallazgos pueden incitar al dermatopatólogo que cuando se enfrente a estas características (inmuno)histopatológicas pueda sugerir una asociación con una enfermedad sistémica subyacente en la VU. El alineamiento de neutrófilos a lo largo de la UDE se describió para LES bulloso y de manera más reciente en la dermatosis urticarial neutrófilica y la llamada “dermatosis neutrófilica relacionada con la autoinmunidad”. En contraste con las entidades anteriores, los autores son los primeros en reportar esta pista histopatológica en la VU. Además, estos hallazgos fortalecen aún más la hipótesis de que el LES y la VUH representan diferentes expresiones de la misma enfermedad.
En la VUH asociada a LES, las inmunoglobulinas y C3 se pueden encontrar de forma granular en el (peri)endotelio vascular y a lo largo de la membrana basal (banda de lupus) por inmunofluorescencia. La presencia de inmunoglobulinas a lo largo de la membrana basal puede explicar estos hallazgos de neutrófilos a lo largo de la UDE. Este estudio también muestra el depósito de C4d granular vascular pero perivascular de manera predominante en y entre el infiltrado, lo que refleja la activación del complemento clásico mediada por complejos inmunes. Se sabe que las inmunoglobulinas tienen una vida media corta de manera relativa en el endotelio y sólo se encuentran en una minoría de casos por inmunofluorescencia directa en la VU. C4d es un producto dividido de C4 y, por lo tanto, refleja la activación previa mediada por anticuerpos de la vía clásica del complemento. La detección de C4d se utiliza de forma amplia como un marcador de rechazo mediado por anticuerpos después del trasplante de riñón. C4d en sí mismo es inactivo de forma biológica, pero tiene una vida media larga y, por lo tanto, sirve como un excelente marcador de activación previa o continua del complemento. En este momento, es el único anticuerpo contra un componente del complemento que se usa de rutina en tejido incrustado en parafina fijado con formalina y, por lo tanto, puede usarse de manera fácil en la práctica clínica en lugar de la inmunofluorescencia directa en tejido congelado. Permite a los médicos proceder de forma directa a la investigación serológica de una enfermedad sistémica subyacente.
En resumen, el estudio actual muestra que tanto el alineamiento de los neutrófilos a lo largo de la UDE como el depósito dérmico de C4d se asocian de manera fuerte con la VUH y el LES. Por lo tanto, estas características (inmuno)histopatológicas pueden usarse como un complemento diagnóstico fácil para la detección temprana de la enfermedad sistémica subyacente en la VU.
Damman, Jeffrey MD, PhD*; Mooyaart, Antien L. MD, PhD*; Seelen, Marc A.J. MD, PhD†; van Doorn, Martijn B.A. MD, PhD‡
Dermal C4d Deposition and Neutrophil Alignment Along the Dermal–Epidermal Junction as a Diagnostic Adjunct for Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vasculitis) and Underlying Systemic Disease.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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