lunes, 13 de enero de 2020

La anatomía inmunológica de la piel


La piel es un órgano de barrera que separa el cuerpo del ambiente exterior. Debido a que muchos insultos físicos, químicos y microbianos afectan la piel, varios tipos de células inmunes residen o se reclutan en la piel para mantener la homeostasis de la piel ante los desafíos inflamatorios.
En la epidermis, las células de Langerhans (CL), que son un subconjunto único de células presentadoras de antígenos profesionales (CPA), residen entre los queratinocitos (Fig. 1a). Aunque las CL se consideraban de forma previa un subconjunto de células dendríticas (CD) porque migran a los ganglios linfáticos, estudios ontogénicos recientes revelaron que las CL son en realidad un subconjunto de macrófagos residentes en los tejidos que adquieren un fenotipo similar a las CD y funcionan tras una mayor diferenciación en la piel.
Además de las CL, se pueden encontrar dos subconjuntos específicos de células T en la epidermis del ratón: células T γδ y células T de memoria residentes (TRM) CD8+. Las células T γδ son un subconjunto de células inmunes innatas que residen de forma permanente en la epidermis de los ratones pero no en los humanos. Las células TRM CD8+ comprenden poblaciones de células T de memoria no circulantes que aparecen después de la resolución de la inflamación de la piel, como la causada por la infección por el virus del herpes simple (VHS). Las células TRM se identificaron en varios tejidos no linfoides y su longevidad difiere entre los tejidos. Por ejemplo, en los ratones las células TRM de la piel persisten durante más de un año, mientras que las células TRM pulmonares se mantienen sólo durante unos pocos meses.
De manera anatómica, la característica más singular de la epidermis es la existencia del estrato córneo (Recuadro 1; Fig. 1a). El estrato córneo es la capa más externa de la epidermis y consta de pilas de queratinocitos muertos (conocidos como corneocitos) y lípidos intercelulares. Esta estructura bloquea la entrada o la salida de agua y sustancias solubles en agua; por lo tanto, para los animales es esencial para sobrevivir fuera del agua. Sin embargo, su función de barrera es imperfecta debido a que contiene muchos agujeros para los apéndices de la piel, como los folículos pilosos y los conductos de sudor. Los apéndices de la piel son útiles para proteger el cuerpo del daño mecánico, la luz ultravioleta, los cambios de temperatura y la sequedad. Por lo tanto, los animales desarrollan apéndices de la piel a expensas del estrato córneo integral. Es de notar que numerosos microorganismos (conocidos como la microbiota) viven en las superficies del cuerpo en una relación proporcional y pueden influir en las reacciones inmunes cutáneas. Como los apéndices de la piel carecen del estrato córneo, la microbiota de la piel coexiste junto a los queratinocitos vivos en estas áreas. Esto da como resultado que los apéndices de la piel sean puntos inmunológicamente únicos.
En la dermis, hay varios tipos de células inmunes innatas, que incluyen CD dérmicas, macrófagos, mastocitos, células T γδ y células linfoides innatas (CLI). En el estado estacionario, números pequeños de neutrófilos, monocitos y células T αβ examinan la dermis en busca de patógenos; en respuesta a los estímulos inflamatorios, muchas más células inmunes se acumulan con rapidez en la dermis. De manera anatómica, la dermis se caracteriza por una abundante matriz extracelular (MEC), que comprende fibras de colágeno y elastina que llenan los espacios extracelulares. La MEC proporciona un andamio para la migración de células inmunes. En toda la MEC, se distribuyen redes en forma de malla de sangre y vasos sanguíneos linfáticos y neuronas. Las células inmunes se reclutan de manera constante en la piel por medio de los sistemas vasculares sanguíneos. Las células reclutadas incluyen las células precursoras de las CD y los macrófagos residentes en la piel, así como algunas células pasajeras, como los neutrófilos y las células T, que buscan patógenos extraños. Las CD dérmicas que capturaron antígenos cutáneos migran de regreso a los ganglios linfáticos drenantes a través de los vasos linfáticos. Las neuronas dotan la función sensorial a la piel y pueden comunicarse de forma directa con las células inmunes.
Los desarrollos recientes de estudios de imágenes in vivo demostraron el comportamiento dinámico de las células inmunes en la piel y subrayaron el patrón de distribución único de cada subconjunto inmune relacionado con las estructuras anatómicas de la piel. Por lo tanto, el conocimiento de la interacción entre las células inmunes y las estructuras no inmunes es importante para una comprensión profunda de los mecanismos básicos de las reacciones inmunes cutáneas. En esta revisión, se discute la naturaleza única de algunas partes anatómicas y componentes no inmunes de la piel (por ejemplo, folículos pilosos, vasos sanguíneos, neuronas, glándulas sebáceas y la microbiota) y se centra en la función de una unidad inmunológica específica, llamada tejido linfoide inducible asociado a la piel (iSALT), que tiene un papel esencial en la inducción de la inmunidad adaptativa cutánea.
Anatomía inmunológica de la epidermis
La función principal de los queratinocitos es mantener la barrera física de la piel al desarrollarse en el estrato córneo. Esto se logra mediante queratinocitos que pasan a través de tres capas celulares internas: el estrato basal, el estrato espinoso y el estrato granuloso. Los queratinocitos no son sólo un progenitor de la barrera, sino también un componente del sistema inmune innato. Expresan varios receptores de reconocimiento de patrones diferentes y producen una variedad de citocinas, como la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), el factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-33 y otros miembros de la familia de la IL-1, tras la inflamación. Estas citocinas son esenciales para la activación de las células inmunes residentes en la piel y para el reclutamiento de células inmunes en la piel (revisado de forma previa). Como los apéndices de la piel carecen del estrato córneo, son puntos de entrada para los patógenos externos. Además de los compuestos de peso molecular bajo, como los haptenos, los microorganismos vivos (por ejemplo, bacterias, hongos, virus, parásitos y ácaros como Demodex spp.) pueden alcanzar con facilidad el grupo de los queratinocitos que viven en estas áreas. Para manejar esta situación única, los folículos pilosos están equipados con propiedades inmunológicas específicas, como se describe a continuación.
Interacción de los monocitos con los folículos pilosos. Estudios previos de imágenes in vivo demostraron que los folículos pilosos interactúan de forma estrecha con los monocitos reclutados. Cuando las CL se agotaron mediante el tratamiento con toxina diftérica de ratones Langerin-DTR, las células precursoras de las CL derivadas de monocitos GR1 aparecieron alrededor de los folículos pilosos en cuestión de semanas. Esto sugirió que los folículos pilosos son sitios portal donde los precursores de las CL ingresan a la epidermis. Dicha repoblación de las CL depende del receptor 2 de quimiocinas CC (CCR2) y CCR6, lo que sugiere que los folículos pilosos producen de forma constitutiva quimioatrayentes para las CL. Los análisis de expresión de genes y aislamiento celular basados ​​en la clasificación de células activadas por fluorescencia revelaron que los patrones de expresión de las quimiocinas de los queratinocitos foliculares difieren según su ubicación. De manera específica, los queratinocitos en el infundíbulo del folículo piloso producen CC quimiocina ligando 20 (CCL20); los queratinocitos en el istmo producen CCL2; y los queratinocitos alrededor de la región del bulbo piloso producen CCL8 (Fig. 1b).
Las células derivadas de los monocitos también se unen alrededor de los folículos pilosos durante la inflamación. Estas células tienen varios sinónimos confusos y se les conoce como monocitos, macrófagos y CD inflamatorias. Al ingresar a la epidermis, se denominan células epidérmicas dendríticas inflamatorias. Después de la inducción de inflamación de la piel por haptenos teñidos, las células derivadas de monocitos CX3C-receptor de quimiocina 1 (CX3CR1)+ formaron grupos alrededor de los folículos pilosos en un día de una manera dependiente de CCR2. Aunque la función inmunológica de estos grupos sigue sin estar clara, la activación de las células T y su producción de IFNγ se facilita por la formación de racimos, lo que sugiere que la presentación del antígeno en la piel en condiciones inflamatorias depende, al menos en parte, de los monocitos inflamatorios activados.
Interacción de las células T con los folículos pilosos.  A diferencia de las propiedades foliculotrópicas de los monocitos, los folículos pilosos tienen una naturaleza repelente hacia las células T efectoras en el estado estacionario, lo que lleva al folículo piloso a clasificarse como un sitio de privilegio inmune. Esto se caracteriza por la disminución de la expresión del CMH de clase I en los queratinocitos foliculares, la producción local de inmunosupresores potentes (como el factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) y la IL-10), el establecimiento de una MEC única que rodea al folículo piloso y la producción de ligandos de FAS para eliminar las células T autorreactivas que expresan FAS. Todavía se discute por qué los folículos pilosos tienen este privilegio inmune, pero es probable que conduzca al secuestro no sólo de antígenos propios en los folículos pilosos sino también de microorganismos colonizados, para evitar su exposición a las células T. Como tal, el colapso del privilegio inmune en estos sitios y el desarrollo de respuestas de células T contra la microbiota de la piel pueden dar lugar a respuestas autoinmunes contra los folículos pilosos, como los observados en la alopecia areata.
En contraste con su efecto repelente sobre las células T efectoras, los folículos pilosos albergan células TRM residentes de la piel, que son responsables de la inmunidad cutánea a largo plazo. Las células CD4+ y CD8+ TRM residen de manera predominante alrededor de los folículos pilosos. Los queratinocitos en el infundíbulo y el istmo producen IL-15, que es necesaria para la persistencia de las células CD8+ TRM en la epidermis. Por el contrario, la IL-7, que se requiere para las células CD4+ y CD8+ TRM, se produce de manera predominante por queratinocitos infundibulares. Otro estudio demostró que las células CD11b+ (muy probablemente macrófagos y/o CD) y las células T CD8+ alrededor de los folículos pilosos producen CCL5, que se propone reclutar células T CD4+ de memoria para formar racimos. Durante las respuestas inmunitarias secundarias, la mayoría de las células T productoras de IFNγ se localizan alrededor de los folículos pilosos, lo que sugiere que estos grupos pueden proteger contra los patógenos al activar de manera eficaz las células T efectoras. Debido a que los folículos pilosos facilitan el tráfico de CD y células T, pueden servir como un sitio esencial para la presentación de antígenos en la piel bajo ciertas condiciones.
En cuanto a las células T reguladoras CD4+ (Treg), se distribuyen de manera predominante cerca del área del bulbo piloso donde residen las células madre del folículo piloso. De manera interesante, el agotamiento de las células Treg residentes en la piel resulta en la perturbación de los ciclos del cabello. Estos hallazgos sugieren que las células Treg pueden controlar los ciclos del cabello al interactuar con las células madre del folículo piloso y que son esenciales para preservar el privilegio inmune en los folículos.
Modulación inmune por las glándulas sebáceas. Las glándulas sebáceas son otra estructura única que acompaña a los folículos pilosos. Estas glándulas secretan lípidos como parte de la función de barrera de la piel y producen péptidos antimicrobianos, citocinas y quimiocinas que modulan la inmunidad de la piel. En condiciones patológicas, como el acné, las células T cooperadoras 17 (TH17) productoras de IL-17 se acumulan alrededor de las glándulas sebáceas. El análisis in vitro demostró que Propionibacterium acnes indujo a los sebocitos a producir IL-6, TGFβ e IL-1β, que activaron las CD dérmicas para cebar de manera preferente las células TH17. En otro contexto patológico− la foliculitis pustular eosinofílica−las glándulas sebáceas están rodeadas por una gran cantidad de eosinófilos. En esta condición, la expresión de prostaglandina D2 (PGD2) está regulada por aumento en los folículos pilosos, que actúa en los sebocitos para producir el quimioatrayente CCL26 de eosinófilos. Es evidente que hay muchas formas potenciales en que los sebocitos pueden modular las respuestas inmunes de la piel.
Influencia de la microbiota cutánea. Numerosos microorganismos cubren las superficies de la piel y residen en los apéndices de la piel. Estos microorganismos tienen un profundo efecto sobre los procesos inmunes de la piel. Los metabolitos y/o componentes estructurales de los microorganismos pueden influir tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Por ejemplo, Staphylococcus epidermidis, que constituye una población importante de bacterias comensales encontradas en la piel, produce ácido lipoteicoico que actúa de manera selectiva sobre los queratinocitos por medio del receptor tipo Toll 3 (TLR3) para inhibir la liberación de citocinas inflamatorias. El S. epidermidis también se captura de forma directa por las CPA dérmicas, probablemente en los apéndices de la piel, y los antígenos de la bacteria se presentan en las moléculas CMH de clase I por las CPA en los ganglios linfáticos drenantes. Como resultado, las células T CD8+ específicas para S. epidermidis que expresan IL-17A o IFNγ (y se denominan células Tc17 o Tc1, de manera respectiva) se reclutan en la piel en ausencia de inflamación manifiesta. Es de notar que las células T CD8+ específicas para S. epidermidis tienen un perfil de expresión génica único en el sentido de que expresan genes asociados con inmunorregulación, angiogénesis, remodelación de tejidos y producción de MEC. De acuerdo con esto, las células T CD8+ específicas para S. epidermidis promueven la proliferación rápida de los queratinocitos y aceleran la cicatrización de las heridas.
Como los corneocitos son células muertas y no expresan sensores biológicos activos para los microorganismos, es probable que los microorganismos en los apéndices de la piel tengan una mayor influencia en la inmunidad cutánea que los microorganismos que residen en el estrato córneo. De hecho, la composición de la microbiota varía de forma sustancial entre las áreas de superficie y las áreas más profundas de la piel. Por la misma razón, los microorganismos patógenos se dirigen a los apéndices de la piel a menos que exista una lesión de barrera interrumpida. Por lo tanto, se debe enfatizar que es importante tener en cuenta el método utilizado para tomar muestras de la microbiota de la piel, como el hisopo, la extracción de cinta y la biopsia de la piel, al interpretar los datos de los estudios de microbiota de la piel.
La expansión de bacterias y hongos patógenos en los apéndices de la piel estimula de manera fácil a los queratinocitos vecinos para producir citocinas y quimiocinas inflamatorias que pueden reclutar neutrófilos y monocitos, lo que lleva al desarrollo de foliculitis e hidradenitis. Por el contrario, los virus patógenos que invaden los apéndices de la piel a veces establecen una infección latente y forman su “nido” en estos sitios (por ejemplo, virus del papiloma humano), probablemente debido a la naturaleza repelente de estos apéndices contra las células T. La forma en que el sistema inmune cutáneo discrimina los microorganismos patógenos de los microorganismos comensales aún no se dilucida por completo, y sería de interés clínico caracterizar las moléculas críticas requeridas para este reconocimiento.
Respuestas inmunes en la dermis
Modulación inmune por vasos sanguíneos dérmicos. Los vasos sanguíneos dérmicos se pueden dividir en cuatro partes diferentes con funciones distintas: arterias, capilares, vénulas poscapilares y vénulas colectoras (Fig. 2). Entre estos vasos, las vénulas poscapilares tienen una propiedad única que es importante en particular durante la inflamación. Las células sanguíneas endoteliales adyacentes se sellan con uniones estrechas y uniones de adherencia. Estas estructuras de barrera limitan el paso de proteínas plasmáticas mayores de 70 kDa, lo que sugiere que la extravasación de albúmina e inmunoglobulinas (que tienen masas moleculares de aproximadamente 70 kDa y 150 kDa, de manera respectiva) se limita en condiciones homeostáticas (Fig. 2). Es importante destacar que esta permeabilidad vascular es variable sólo en las vénulas poscapilares. Durante la inflamación, las uniones intercelulares y/o de adherencia disminuyen, y las inmunoglobulinas, la albúmina y el agua se desplazan hacia el intersticio dérmico y conducen a la inflamación del tejido. Este fenómeno demuestra que las vénulas poscapilares son sitios portal específicos que permiten que mediadores clave de la inmunidad humoral accedan a la piel en condiciones inflamatorias (Fig. 2).
En las vénulas poscapilares, las células endoteliales se rodean por la membrana basal y los pericitos, los macrófagos y los mastocitos se encuentran cerca. Estudios recientes que utilizaron un modelo de ratón de infección por Staphylococcus aureus demostraron que estos componentes celulares y de la matriz actúan como unidades funcionales integradas, denominadas “unidades de extravasación perivascular”. En estas unidades, los macrófagos perivasculares son importantes de forma crítica para la extravasación de los neutrófilos. Los macrófagos perivasculares expresan niveles altos de quimiocinas que atraen neutrófilos CXC ligando de quimiocinas 1 (CXCL1) y CXCL2, y los neutrófilos se extravasan en las proximidades de los macrófagos perivasculares. Estos macrófagos se agotan cuando se exponen a la hemolisina α-hemolisina derivada de S. aureus y, en ausencia de macrófagos perivasculares, se suprime de forma notable el reclutamiento de los neutrófilos en la piel.
Las vénulas poscapilares también desempeñan un papel crucial durante el reclutamiento y la activación de las células T en la piel. Durante la inflamación cutánea, las células T, las CD y los macrófagos perivasculares forman grupos, que se denominan iSALT, alrededor de las vénulas poscapilares. El iSALT proporciona un sitio de presentación de antígeno en la piel, que es crítico para la provocación de inmunidad adaptativa. La inducción y la función de iSALT se discutirán en detalle en una sección posterior.
Interacciones neuroinmunes en la piel. La piel funciona como una barrera y una interfaz sensorial. Se inerva por abundantes nervios sensoriales y también por un número menor de fibras nerviosas autónomas. Las neuronas organizan haces en forma de malla en la dermis, y una gran cantidad de los extremos nerviosos alcanza la epidermis (Fig. 3a). El análisis de tinción inmune de montaje completo reveló que una gran fracción de CD dérmicas está en contacto cercano con las neuronas, lo que sugiere que existe una regulación neural de las funciones de las CD. Hasta hace poco, no estaba claro si las neuronas periféricas regulan las respuestas inmunes cutáneas. Sin embargo, los estudios que involucran la ablación genética y farmacológica del receptor potencial transitorio subfamilia V miembro 1 (TRPV1) que expresan las neuronas sensoriales demostraron que las neuronas tienen un papel clave en la regulación de las respuestas inmunes cutáneas.
Por ejemplo, la inflamación de la piel inducida por el ligando TLR7 imiquimod se suprime de forma significativa con la ablación farmacológica de los nervios sensoriales TRPV1+. La aplicación tópica de imiquimod causa una inflamación de la piel que es similar a la psoriasis humana, en particular en términos de la dependencia de la respuesta en el eje IL-17-IL-23. Después de la eliminación del nervio, las CD dérmicas no producen IL-23 en la piel expuesta a imiquimod y, en consecuencia, la producción local de IL-17 por las células T γδ dérmicas se suprime de forma significativa. En un modelo de infección por Candida albicans, los nociceptores sensoriales TRPV1+ detectan de forma directa los agentes fúngicos y liberan el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP); este péptido favorece la producción de IL-23 por las CD CD301b+, que a su vez impulsan la producción de IL-17A por las células T γδ dérmicas (Fig. 3a).
A diferencia de estas funciones proinflamatorias para las neuronas cutáneas, se reportaron funciones inmunorreguladoras para las neuronas en el modelo de hipersensibilidad por contacto (HSC) inducido por dibutiléster de ácido escuárico (SADBE). Tras la aplicación de SADBE en la piel, las neuronas que expresan TRPV1 reconocen de forma directa este hapteno y suprimen la función proinflamatoria de los macrófagos dérmicos. Por el contrario, cuando los ratones deficientes en TRPV1 se tratan con SADBE, los macrófagos dérmicos producen de forma abundante citocinas proinflamatorias, como TNF, IL-1β e IL-6, y esto exacerba de manera notable la inflamación de la piel. Estos hallazgos sugieren que las neuronas son reguladores inmunes importantes que pueden promover o suprimir la inflamación de la piel según el contexto.
Inmunidad en el tejido adiposo subcutáneo
Debajo de la dermis, el tejido adiposo subcutáneo se distribuye por todo el cuerpo. Actúa como relleno, reserva de energía y aislamiento para la termorregulación. El tejido adiposo contiene una variedad de células inmunes, incluidas las células T, las células B y los macrófagos. En la condición obesa, sin embargo, el número de macrófagos aumenta cuatro veces en comparación con la condición magra, y aumenta la producción de una variedad de mediadores inflamatorios, denominados adipocinas. Estos mediadores incluyen adiponectina, leptina, IL-6 y TNF. El tejido adiposo subcutáneo también es esencial para la defensa del huésped contra la infección por S. aureus mediante la producción de catelicidina, que mata las bacterias. Esto sugiere diversos roles para los adipocitos en la inmunidad cutánea.
Análisis recientes de imágenes in vivo revelaron que los adipocitos forman grupos alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos, que se denominan tejidos adiposos perivasculares (TAP) (Fig. 3b). Las funciones de los TAP en la piel permanecen sin resolver, pero pueden estar involucradas en la regulación vascular o podrían proporcionar un puerto para subconjuntos específicos de células inmunes, análogo al papel desempeñado por los TAP en otros órganos.
Anatomía de la piel e inducción de inmunidad adaptativa
Antes de provocar respuestas inmunes adaptativas en la piel, los antígenos externos rompen la barrera cutánea y son capturados por CD cutáneos. De manera anatómica, la función de barrera de la piel depende de dos estructuras clave, el estrato córneo y la unión estrecha (Fig. 1). Como se describió de forma previa, los apéndices de la piel carecen del estrato córneo, y la unión estrecha es, por lo tanto, la barrera principal en estos tejidos. Como los apéndices de la piel actúan como “rutas de derivación” en el cuerpo para medicamentos y productos químicos, la unión estrecha se considera el determinante de las funciones de barrera de la piel.
La mayoría de las dermatitis de contacto son causadas por haptenos. Los haptenos son moléculas pequeñas que adquieren antigenicidad sólo cuando se unen a las proteínas propias de la piel (lo que lleva a la formación de haptenos-autocomplejos). La unión estrecha limita el paso de moléculas mayores de 500 Da, y el peso molecular de los haptenos es menor que esto. Como tal, los haptenos pueden pasar de manera fácil a través de la unión estrecha y penetrar la piel en condiciones fisiológicas (Fig. 4). Por el contrario, las macromoléculas, como las proteínas, son demasiado grandes para penetrar en las uniones estrechas y no pueden difundirse en los tejidos subyacentes de la piel. Sin embargo, durante la inflamación, las CL activadas alargan sus dendritas hacia afuera más allá de la unión estrecha y absorben los antígenos externos. Ésta es otra ruta de derivación hacia la piel, mediada por las CL, que desempeña un papel crucial en la sensibilización percutánea por proteínas macromoleculares.
Presentación de antígeno por las CPA cutáneas. Los antígenos que rompen el estrato córneo y las uniones estrechas son capturados por la segunda línea de la barrera inmunológica, las CD cutáneas. Las CD son una familia diversa de células que desempeñan un papel crucial en la vinculación del sistema inmune innato y adaptativo. En general, se clasificaron cuatro tipos de células en la familia de CD en la piel: CD epidérmicas, CD convencionales (cCD), CD plasmacitoides y CD derivadas de monocitos. Los cCD se pueden subdividir en los subconjuntos de cCD1 y cCD2 de acuerdo con perfiles de expresión génica específicos del subconjunto, su dependencia de diferentes factores de transcripción y las funciones únicas del subconjunto.
Durante la inflamación y la formación de neoplasias en la piel (Recuadro 2), las células T efectoras se reclutan y retienen en la piel con una dependencia limitada del antígeno. Las células T efectoras infiltrantes de la piel migran de forma activa para explorar los antígenos presentados por las CPA cutáneas. Una vez que encuentran sus antígenos afines, las células T efectoras inician un contacto estable con las CPA y se activan para producir citocinas inflamatorias. La motilidad y el estado de activación de las células T efectoras se correlacionan de forma inversa y se regulan de manera fina.
En la provocación de la HSC, las CD dérmicas son las CPA más importantes en la piel y forman grupos para la presentación eficiente del antígeno a las células T. Además de las CD dérmicas, se proponen varias otras poblaciones celulares, como los mastocitos y las CL, como posibles CPA en la piel. Los mastocitos participan en la presentación de antígenos en la piel en la HSC al adquirir moléculas del CMH clase II de las CD. Los basófilos también pueden actuar como CPA en la piel porque también pueden adquirir moléculas del CMH clase II por trogocitosis y presentar antígenos para inducir células TH2 en los ganglios linfáticos. Aunque el papel de las CL como CPA en la provocación de HSC sigue sin estar claro, las CL pueden tener funciones potenciales de CPA en un modelo de enfermedad de injerto contra huésped, donde el agotamiento de las CL en la fase efectora provoca la activación de las células T CD8+ en la piel. Además, un reporte reciente con ratones con expresión transgénica de un fragmento del gen humano que codifica CD1a en las CL demostró que las CL pueden presentar antígenos lipídicos a las células T efectoras en la piel y amplificar la respuesta inflamatoria en la dermatitis por contacto alérgica y la psoriasis. Estos reportes sugieren el potencial diverso de las CL como CPA en la piel. Además, la pérdida del CMH clase I en células radiorresistentes condujo a una producción de granzima B deteriorada en las células T CD8+ en la fase de activación de la HSC, lo que sugiere la posible participación de células endoteliales y queratinocitos como CPA en la piel, aunque la evidencia in vivo de esto persiste carente. Como las moléculas coestimuladoras no son necesarias para la activación de las células T efectoras, varias células pueden llevar a cabo funciones CPA en la piel de una manera dependiente del contexto.
Formación de iSALT alrededor de las vénulas poscapilares. De manera reciente, se propuso una estructura de agrupación de leucocitos llamada iSALT para servir como un sitio para la presentación eficiente de antígenos en la piel (Fig. 5). Alrededor de 1980, se identificó la capacidad de presentación de antígenos de la piel y las personas ofrecieron el término tejido linfoide asociado a la piel (SALT) para describir esta función. Aunque SALT es un término conceptual, iSALT es una estructura real que aparece de manera transitoria alrededor de las vénulas poscapilares en respuesta a diversos estímulos inmunogénicos, incluidos haptenos e infecciones. El iSALT se compone por varios tipos de leucocitos, incluidos los macrófagos perivasculares, las CD dérmicas y las células T. Después de la aplicación de hapteno a la piel, las CD dérmicas exhiben formación de racimos alrededor de las vénulas poscapilares en cuestión de horas. La IL-1α producida por los queratinocitos en respuesta a las agresiones externas activa los macrófagos similares a M2 alrededor de las vénulas poscapilares, que luego producen CXCL2 y reclutan CD dérmicas para el grupo. El leucotrieno B4 (LTB4), un mediador de lípidos, también media la formación de racimos al promover la migración de las CD. De manera posterior, las células T efectoras se acumulan en el grupo y se presentan los antígenos por las CD dérmicas, lo que conduce a su proliferación y activación. En el grupo, se detectan ambos subconjuntos de CD dérmicas principales, a saber, CD CD11b+ dérmicas y CD CD103+ dérmicas. Sin embargo, en la actualidad no está claro qué subconjuntos dérmicos de CD median la presentación del antígeno en el grupo. Cada subconjunto de CD en el grupo puede funcionar de manera compensatoria como CD en la fase de sensibilización. Sin embargo, el bloqueo de la transmisión de señales del receptor CXCL2 e IL-1 perjudica la formación de grupos de leucocitos y la activación de las células T efectoras, lo que indica que iSALT es una estructura esencial para la presentación de antígenos en las respuestas HSC de ratón. Una pregunta pendiente interesante es el papel de iSALT en las enfermedades inflamatorias de la piel que no sean la dermatitis alérgica de contacto. De hecho, en la psoriasis, se reportó una estructura similar a iSALT en las lesiones cutáneas en humanos. Por lo tanto, iSALT puede servir como una estructura importante que apoya el desarrollo de respuestas inmunes en otras enfermedades inflamatorias de la piel.
iSALT y otras estructuras linfoides terciarias. En algunas circunstancias patológicas, como infección, inflamación crónica y cánceres, se detectaron estructuras similares a los ganglios linfáticos llamadas estructuras linfoides terciarias (ELT) en varios tejidos no linfoides. En el pulmón, por ejemplo, los grupos de leucocitos llamados tejido linfoide asociado a bronquios inducible (iBALT) se forman después de la inflamación o infección pulmonar. El iBALT puede soportar la preparación de células B y células T primitivas y también mantener poblaciones de células B y células T de memoria. Por lo tanto, el iBALT se considera estructura esencial que apoya respuestas inmunes rápidas y eficientes en el pulmón contra algunos patógenos.
Las ELT parecen desempeñar un papel importante en la protección del huésped contra los antígenos externos y también contra los antígenos internos en el desarrollo de afecciones patógenas como las enfermedades autoinmunes y los cánceres. Las ELT involucrados en las respuestas inmunes de la piel aún no se definieron de forma clara, pero para considerarse ELT de buena fe, deben mostrar varias de las siguientes características: la existencia de distintos compartimentos de células T y células B, la presencia de una red celular retículo folicular (CFR), la expresión de adresina en los nodos periféricos (PNAd)+, la presencia de vénulas endoteliales altas (VEA) y una vasculatura linfática, y evidencia del cambio de clase de las células B. La mayoría de las ELT no se programan de forma genética y no se desarrollan de manera postnatal. En cambio, las citocinas (linfotoxina y TNF), las quimiocinas linfoides (CCL19, CCL21 y CXCL13) y el activador del receptor del factor nuclear ligando κB (RANKL; también conocido como TNFSF11) desempeñan papeles cruciales en el desarrollo de las ELT Las características de cada grupo de leucocitos se resumen en la Tabla 2.
De acuerdo con estos criterios estructurales, iSALT puede no clasificarse como una ELT debido a la ausencia de células B, células T vírgenes, VEA y la red CFR y la participación de quimiocinas linfoides aún no se describieron en iSALT. Sin embargo, desde un punto de vista funcional, iSALT posee la característica clave de las ELT en que es un sitio eficiente para la activación de células T efectoras; por lo tanto, algunos investigadores utilizan el término ELT para iSALT, para centrarse en este punto. Los grupos de leucocitos también se reportaron en la mucosa genital después de la infección por HSV y se denominaron “grupos de linfocitos de memoria”. Se componen principalmente de células CD11c+ CMH clase II+ y células T de memoria CD4+ y no contienen VEA PNAd+ ni vasos linfáticos. Las células T de memoria CD4+ se reclutan y mantienen en el grupo por medio de CCL5 producido por los macrófagos. En los grupos de linfocitos de memoria, las células T CD4+ rara vez recirculan en la sangre y son críticas para prevenir la reinfección local del VHS.
Formación de iSALT en la piel humana. No está claro si iSALT se forma en la piel humana y es compatible con la activación de las células T de manera análoga a la observada en ratones. Aunque las estructuras similares a iSALT (infiltraciones de leucocitos perivasculares) se observan con frecuencia mediante examen histológico en muchas enfermedades inflamatorias de la piel, éstas pueden sólo reflejar el proceso de extravasación de los leucocitos, y no está claro si la activación de las células T efectoras en realidad ocurre en estas estructuras. Sin embargo, en algunas enfermedades inflamatorias de la piel, esta estructura puede servir como un iSALT al presentar antígenos a las células T efectoras. En la dermatitis por contacto alérgica, los grupos de células CD-T se encuentran en la dermis y se acompañan por la formación de vesículas, un marcador de producción de citocinas inflamatorias en la epidermis por encima del grupo que sugiere que la activación de las células T se produce en el grupo. En la psoriasis, se reportó la existencia de VEA, y se detectaron grupos de CD-CD LAMP (también conocidos como LAMP3)+ y células T en la dermis con abundante expresión de CCL19 y CCL20. Este grupo desaparece después del tratamiento con inhibidores de TNF, lo que sugiere la participación del TNF en el mantenimiento del grupo. Se detectaron estructuras similares a iSALT con células CXCL13+ en las lesiones cutáneas de pacientes con infecciones de sífilis secundaria. En el melanoma, los grupos con características de ELT, como la existencia de VEA, células T, células B y CD maduras, se detectaron en el área extratumoral y se asocian con regresión tumoral o supervivencia general favorable en los pacientes. Los folículos linfoides se crean en las lesiones cutáneas del lupus eritematoso cutáneo o la enfermedad de Kimura. Por lo tanto, aunque la importancia funcional de los grupos de leucocitos o los folículos linfoides en la piel sigue sin estar clara, estas estructuras pueden desempeñar un papel importante en la promoción o la regulación del desarrollo de la enfermedad.
Conclusiones y perspectivas
La piel es un órgano barrera que separa el cuerpo del ambiente externo. La piel consta de tres partes principales: la epidermis, la dermis y los tejidos subcutáneos. Cada componente tiene células y estructuras únicas, que incluyen células inmunes y no inmunes, que inducen diversas respuestas inmunes a estímulos externos de manera coordinada. Se realizaron progresos sustanciales en la comprensión de las funciones de los diferentes tipos de células en la piel y los mecanismos que utilizan para comunicarse de manera armoniosa. En particular, la comprensión de los roles de las células no inmunes, como las células vasculares y las neuronas, arrojó luz sobre la complejidad de la inmunidad y las enfermedades de la piel. Además, la identificación de ubicaciones y/o estructuras clave, como los folículos pilosos, las unidades de extravasación perivascular e iSALT, mejoró la comprensión de las respuestas inmunes cutáneas (Fig. 6). Además, ahora se sabe que las bacterias comensales y patógenas regulan de forma directa las propiedades funcionales de las células inmunes de la piel, lo que proporcionó nuevos paradigmas que resaltan la importancia de las interacciones de microorganismos del huésped.
A pesar de tal progreso, todavía se carece de una comprensión integral de la piel en la salud y la enfermedad. No se entiende de manera exacta qué células inmunes y/o células no inmunes interactúan entre sí y en qué puntos de tiempo de la respuesta inmune ocurren estas interacciones (por ejemplo, durante las etapas aguda, crónica y de resolución de la inflamación); tampoco se conocen las ubicaciones anatómicas precisas de estas interacciones en la piel. Tener en cuenta las diferencias fundamentales entre el ratón y la piel humana es otro desafío importante. La evaluación de estos puntos puede conducir a un avance en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de diversas respuestas inmunes cutáneas y la homeostasis de la piel sana.


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz                     Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González             Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas                               Residente 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                            Profesor

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.