Autor: Francesca Mori, Giulia Liccioli, Simona Barni, and Elio Novembre Pediatr Infect Dis J. 2019 Julio; 38 (7)
| Epidemiología |
Hasta la fecha, la incidencia real de alergia a drogas en la población pediátrica no se conoce bien. Los estudios epidemiológicos informan que la alergia a medicamentos afecta a más del 10% de los niños y adolescentes; aunque cuando se estudia completamente a estos niños <10% se confirma que son realmente alérgicos al fármaco sospechoso. Hasta hace unos años, la alergia a la penicilina fue la alergia a medicamentos más frecuentemente reportada con una tasa de prevalencia del 5% al 10% en adultos y niños.
Hoy la alergia a la amoxicilina es más frecuente que la alergia a la penicilina en niños. La alergia no β-lactámica es rara en niños y se estima que afecta del 1% al 3% de esta población después de los β-lactámicos y de los antiinflamatorios no esteroideos.
En cuanto a las reacciones más frecuentemente reportadas a drogas no β-lactámicas, las sulfonamidas y los macrólidos están entre los antibióticos más comúnmente implicados.1
Estas llamadas reacciones alérgicas son bastante comunes en niños, muy probablemente debido a la frecuencia de erupciones que ocurren durante el tratamiento con antibióticos por una infección viral y la resistencia a la prueba para confirmar la alergia.
Hoy en día, es obligatorio confirmar o excluir rigurosamente un diagnóstico de alergia a los antibióticos para mejorar la seguridad del paciente utilizando el antibiótico más apropiado según la infección a tratar y evitar alternativas a menudo más costosas, favoreciendo la resistencia antibiótica.
| Mecanismos de alergia a antibióticos |
Según el intervalo de tiempo entre la última ingesta de la droga y el inicio de los síntomas, se describieron 2 fenotipos clínicos principales:
1. Pacientes con reacciones inmediatas (RIs) que ocurren dentro de 1 a 6 horas después de la exposición a la droga y posiblemente son inducidas por un mecanismo mediado por IgE. Se manifiestan como síntomas cutáneos, respiratorios, gastrointestinales o de anafilaxia.
2. Pacientes con reacciones no inmediatas (RNIs) observadas dentro de días a semanas después de la administración del fármaco con una amplia gama de síntomas clínicos desde exantemas maculopapulares (EMPs), urticaria, dermatitis exfoliativa y erupción farmacológica fija, a reacciones adversas cutáneas graves (SCARs en inglés) como pustulosis exantematosa aguda generalizada, Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos. A menudo se asocian con un mecanismo retardado mediado por células T.
Los EMPs son las reacciones más frecuentes, aunque las reacciones potencialmente mortales pueden ocurrir con una tasa de mortalidad del 1% al 5% en el Síndrome de Stevens Johnson, hasta el 25% a 35% en la necrólisis epidérmica tóxica, y del 10% en la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos.2
Los síntomas por hipersensibilidad tipo II y III según la Clasificación Gell y Coombs no están siempre aislados a un órgano y pueden causar nefritis intersticial, neumonitis, hepatitis y vasculitis con o sin signos de enfermedad del suero, citopenias (anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia).
| Evaluación de reacciones de hipersensibilidad a antibióticos |
Una historia clínica detallada que incluye el tipo de reacciones, el tiempo transcurrido entre la exposición a medicamentos y la aparición de síntomas clínicos, y el tiempo de latencia entre la reacción clínica y el tratamiento de la alergia es de suma importancia para elegir pruebas de alergia específicas para RIs o RNIs.
En caso de RIs, las pruebas diagnósticas por punción cutánea (SPTs en inglés) y las pruebas intradérmicas (TIDs) están validadas principalmente para β-lactámicos [determinante mayor (bencilpenicilloil-poli-L-lisina) y menor (bencilpenicilina, ácido bencilpenilloico de sodio (ácido bencilpenicilóico)], mientras que para los antibióticos no β-lactámicos les falta normalización. Por lo tanto, el patrón de oro para el diagnóstico de hipersensibilidad a no β-lactámicos es una historia clínica detallada y tests de provocación de drogas (TPDs) donde estén permitidos.
De acuerdo con las guías europeas, los TPDs están contraindicados en pacientes con antecedentes de anafilaxia o reacciones cutáneas potencialmente nocivas (SCARs). 3
Las RIs pueden investigarse in vivo con pruebas cutáneas de lectura inmediata y en casos seleccionados, TPDs e in vitro con análisis de IgE específica de suero (sIgE) y pruebas de activación de basófilos por citometría de flujo, idealmente 2 meses después de la reacción.
En pacientes con antecedentes de RIs, en ausencia de exposición posterior al antibiótico responsable, la hipersensibilidad tiende a disminuir con el tiempo con reducciones en la sIgE sérica y en las reacciones a los tests cutáneos.
Se estima que el 50% de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE aparentemente pierden su sensibilidad a los 5 años de la erupción de la piel, llegando al 80% después de 10 años.
Por esta razón, las guías europeas aconsejan la reevaluación de los pacientes que han experimentado RIs a β-lactámicos y tienen TPDs negativos. En general, el riesgo de re sensibilización se ha estimado que es muy bajo (<1%), por lo tanto, se ha sugerido que solo se realicen nuevas pruebas en niños en casos de reacciones severas.4
El porcentaje de resultados de pruebas cutáneas positivas en pacientes con antecedentes clínicos de reacciones alérgicas a β-lactámicos varía entre 7% y 76%, según diferentes estudios. El sistema ImmunoCAP (Thermo Fisher, Uppsala, Suecia) para detectar sIgE sérico β-lactámicos tiene menor sensibilidad que los tests cutáneos (del 12,5% al ??25%) con una buena especificidad (del 83,3% al 100%). 5
Estudios multicéntricos reportaron una sensibilidad de la prueba de activación de basófilos del 50% y una especificidad de entre el 89% y el 97%, lo que sugiere la prueba de más de un β-lactámico.
Debido a las limitaciones de los tests in-vivo e in vitro con β-lactámicos, recientes estudios europeos han informado que entre el 8,4% y el 30,7% de los pacientes con resultados negativos reaccionaron al desafío farmacológico.
En cualquier caso, al combinar SPts, TIDs y TPD, la posibilidad de eliminar la etiqueta de alergia a la penicilina se eleva al 90%.5
Solo hay datos limitados sobre los valores predictivos de las pruebas cutáneas en la alergia a la amoxicilina en niños. Los datos del grupo de los autores demostraron que 6 la sensibilidad y especificidad de los SPTs y los TIDs fueron 33% y 100%, respectivamente para las RIs.
En el caso de las RNIs, el diagnóstico se basa en las pruebas in vivo [TIDs de lectura retardada, tests de parche y TPDs en casos seleccionados] y en las pruebas in vitro tales como las pruebas de transformación de linfocitos, las pruebas de activación de linfocitos y los ensayos de inmunospot enzimático (Millipore, Bedford, MA) para el análisis de células antígeno específicas, productoras de citocinas.
Entre las pruebas in vitro, las pruebas de transformación de linfocitos se utilizaron para investigar la alergia a los β-lactámicos mostrando una sensibilidad variable (que va desde 25% a 79%) para reacciones alérgicas no inmediatas a la penicilina. Sin embargo, se reportaron resultados falsos positivos en pacientes no reactivos que habían estado expuestos recientemente a drogas.5
La sensibilidad de las pruebas cutáneas en RNIs es más baja que en las RIs. Además, el diagnóstico de RNIs es difícil porque las reacciones pueden verse favorecidas por una infección viral concomitante, como las causadas por VIH, citomegalovirus, herpesvirus humano 6 o virus Epstein-Barr. Por ejemplo, los estudios recientes han demostrado la posibilidad de una verdadera y persistente sensibilización al β-lactámico durante la infección por el virus Epstein-Barr en lugar de una pérdida transitoria de tolerancia debido a la infección.7
El EMP ocurre en el 1%-5% de las erupciones por prescripción de β-lactámicos. La mayoría de las reacciones son confirmadas por TPDs, 8 y teniendo en cuenta la dificultad de realizar TIDs dolorosas en niños, estudios recientes sugieren realizar directamente TPDs controlados en casos de erupciones benignas con β-lactámicos.9 La sensibilidad y especificidad de los SPTs y TIDs de amoxicilina fueron del 14% y 99%, respectivamente, para RNIs en niños.6
En casos de SCARS, las guías europeas recomiendan realizar primero los TPs y solo en caso de una respuesta negativa realizar TIDs.
Los TIDs con lectura tardía pueden mejorar el diagnóstico de RNIs a aminopenicilinas en aproximadamente un 10%, 4 a pesar de que pueden inducir resultados falsos positivos debido a las concentraciones irritantes probadas y en algunos casos también han provocado reacciones sistémicas graves. En niños, el riesgo de reacciones sistémicas a las pruebas cutáneas es bajo, entre 1% y 3%.4
Las pruebas de parche han demostrado sensibilidad (56,7%) en el diagnóstico de RNIs graves a β-lactámicos, quinolonas, vancomicina y amikacina.
Las guías actuales recomiendan que en el contexto de RNI a antibióticos, las pruebas deberían realizarse de 3 a 6 semanas hasta 3–6 meses después de la resolución completa de la erupción cutánea.10 En cualquier caso, los linfocitos T de sangre periférica pueden permanecer susceptibles a activación específica cuando se cultivan con la droga responsable, lo que sugiere una memoria a largo plazo incluso sin mayor exposición.9
En caso de hipersensibilidad a antibiótico confirmada y la existencia de antibióticos efectivos que pertenecen a la misma clase, es importante conocer los riesgos de cualquier reactividad cruzada.
| Β-lactamicos y reactividad cruzada |
Los pacientes reaccionan selectivamente a diferentes β-lactámicos que comparten una cadena lateral idéntica o a la región nuclear del antibiótico, llevando a una reactividad cruzada entre diferentes β-lactámicos.4
El anillo β-lactámico tiene menos probabilidades de causar reactividad cruzada. Los pacientes con test cutáneos positivos a penicilina tienen un riesgo de alrededor del 2% de reaccionar a las cefalosporinas.
Cuando se administra directamente una cefalosporina a los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina sin pruebas cutáneas, la posibilidad de reaccionar a la cefalosporina es de aproximadamente el 1%.4 Cuando a un paciente alérgico a la penicilina se le administra una cefalosporina con cadenas laterales R1 idénticas, el riesgo de una reacción alérgica aumenta en un 30%
Las cefalosporinas deben administrarse mediante desafío gradual en pacientes con sospecha de alergia a la penicilina o cefalosporina.
Debe realizarse un protocolo de desensibilización en pacientes con pruebas cutáneas positivas de los β-lactámicos requeridos o antecedentes de anafilaxia por β-lactámicos. Los determinantes alergénicos exactos de las cefalosporinas aún no se identificaron; sin embargo, la reactividad cruzada entre las cefalosporinas se basa en gran medida en la similitud de la estructura química de la cadena lateral R1.
> Carbapenemicos
La reactividad cruzada entre penicilinas o cefalosporinas y carbapenémicos es rara (1%). En las RNIs, la frecuencia de reactividad cruzada varía de 0% a 5% según diferentes estudios.4 La reactividad cruzada entre carbapenémicos no se conoce, pero en algunos casos ha habido informes de tolerancia a un carbapenem diferente.
> Monobactamas
Aztreonam y ceftazidima comparten la misma cadena R1. En cuanto a las cefalosporinas, hasta el 3% de los pacientes tienen resultados positivos más bajos para aztreonam. 4
| NO-B-lactamicos y reactividad cruzada |
Los antibióticos no β-lactámicos consisten en quinolonas, macrólidos, sulfonamidas, aminoglucósidos, rifampicina, glucopéptidos y clindamicina, todos los cuales tienen estructuras químicas, espectros antimicrobianos y propiedades inmunogénicas muy diferentes.
> Quinolonas
La reactividad cruzada entre las quinolonas es común entre las quinolonas de primera y segunda generación y, en menor medida, entre las de tercera y cuarta generación.
> Macrólidos
La reactividad cruzada es rara en esta clase de antibiótico, si no se tolera un macrólido se recomienda seleccionar otro si está indicado.11
> Antibióticos de sulfonamida
No hay reactividad cruzada entre sulfonamidas y sulfonamidas no antibióticas. Se reportó reactividad cruzada entre sulfonamidas.11
La sulfasalazina representa una importante excepción, y se recomienda que los pacientes con hipersensibilidad a sulfasalazina o sulfametoxazol eviten específicamente ambas drogas.
> Aminoglucósidos
La reactividad cruzada entre los aminoglucósidos es común, llegando al 50% o mayor entre los que pertenecen al grupo deoxistreptamina. La estreptomicina no comparte estructuras antigénicas comunes con otros aminoglucósidos que pertenecen al grupo deoxistreptamina y no se informó reactividad cruzada a este último.11
> Glucopéptidos
La vancomicina puede activar directamente a los mastocitos y se asocia con un "síndrome del hombre rojo". La premedicación con antihistamínicos, ralentizando la velocidad de infusión y evitando secretagogos concomitantes de mastocitos (p. ej., opiáceos) son útiles en pacientes con síndrome de hombre rojo. La teicoplanina se puede usar en caso de fracaso, aunque solo hay evidencia limitada en niños.11
Cuando no hay un intervalo de tiempo claro entre la ingesta de la última droga y la reacción de hipersensibilidad, los pacientes deben ser investigados tanto para RIs como para RNIs.
| TPD o desensibilización |
El estándar de oro para el diagnóstico de la alergia a medicamentos es el TPD en forma de desafío de dosis única o desafío gradual (no más de 4 pasos). EL TPD es una medida de diagnóstico y una estrategia de desetiquetado en oposición a la desensibilización, que es una medida terapéutica para inducir tolerancia a una droga en niños altamente sensibilizados.
Tanto el TPD como la desensibilización deben llevarse a cabo en un entorno médico apropiado con monitoreo continuo y personal capacitado para tratar la anafilaxia.
| "Tratando a través" |
En pacientes con EMP asociado a antibiótico, el médico necesita identificar el agente agresor y tomar la decisión de suspender o continuar la terapia con antibiótico.
Deben tenerse en cuenta varios factores porque "tratar a través de" es un procedimiento riesgoso: es decir,
¿El antibiótico ha sido clínicamente efectivo en el tratamiento de una infección bacteriana grave?
¿Los antibióticos sin reactividad cruzada están asociados con una actividad antimicrobiana subóptima o con efectos secundarios desfavorables?
¿Es posible realizar una monitorización cercana del paciente?, y por último pero no menos importante,
¿Tiene un diagnóstico de EMP complicado hecho inequívocamente?
Cada esfuerzo debe hacerse para diferenciar EMPs de reacciones cutáneas más graves. 13,14 En cualquier caso, las reacciones cutáneas graves también pueden parecerse a EMPs en las primeras etapas.
| Conclusión |
El manejo de la alergia a medicamentos en niños depende de una historia clínica precisa que puede conducir a pruebas apropiadas y a la identificación de los mecanismos inmunopatológicos subyacentes. Nuevas clasificaciones basadas en fenotipos y endotipos pueden llevar a tratamientos más individualizados para la alergia a medicamentos en el futuro.15
| Comentario |
El diagnóstico de alergia a antibióticos en la práctica pediátrica se realiza en forma clínica en la mayoría de los casos. Los diagnósticos diferenciales son amplios por lo cual sería de suma importancia, tal como lo destaca el presente artículo, confirmar o descartar la alergia aantibióticos. De esta forma, se pueden optimizar tratamientos antibióticos en el futuro, disminuyendo el uso de antibióticos de mayor espectro, mejorando la resistencia a los mismos.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra CoarasaFuente:
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