1 |INTRODUCCIÓN

La rinitis crónica (RC) se define como una inflamación sintomática de la mucosa nasal, caracterizada por dos o más síntomas, que incluyen congestión nasal, rinorrea anterior o posterior, estornudos y prurito durante al menos 1 hora diaria y durante más de 12 semanas al año. La RC es una de las enfermedades más comunes con una carga financiera considerable a nivel mundial. La morbilidad de la RC es alta, los estudios anteriores estiman que hasta aproximadamente 30% de la población total está afectada. Además, se demostró que la RC se asocia con la rinosinusitis crónica y que es un factor de riesgo para el asma. De hecho, la RC tiene un impacto adverso en la calidad de vida y conduce a una disminución de la productividad, la alteración del sueño y la deficiencia psicológica.

De forma previa, aunque la RC por lo general se subcategorizaba en dos fenotipos, rinitis alérgica (RA) y rinitis no alérgica, la RC en la actualidad se considera como un síndrome, que se presenta bajo un “paraguas” como varios fenotipos con diferentes vías patógenas. Estos endotipos/fenotipos se superponen, son dinámicos y hacen que las definiciones claras sean difíciles. La rinitis crónica es una enfermedad heterogénea, con procesos fisiopatológicos distintos. Por ejemplo, la RA tiene una inflamación Th2 de la mucosa nasal mediada por el anticuerpo IgE y la rinitis no alérgica puede asociarse con cualquier vía neurogénica, desequilibrio autonómico, la edad, embarazo, la ocupación o los medicamentos. Por consiguiente, los diferentes subtipos de RC necesitan distintas estrategias terapéuticas que implican diferentes respuestas terapéuticas y pronósticos. Por lo tanto, la fenotipificación de la RC asociada con los diferentes mecanismos fisiopatológicos y los distintos tratamientos médicos se necesita de manera urgente.

Desde una perspectiva clínica, los indicadores clínicos son más adecuados para la fenotipificación de la rinitis crónica ya que son más fáciles de determinar/observar en la práctica clínica diaria. En este sentido, Papadopoulos y Hellings subcategorizaron la rinitis crónica con dos métodos similares. Estas dos categorías de fenotipos se usan de forma común en todo el mundo y promovieron en gran medida el diagnóstico y el tratamiento de sujetos con estos fenotipos de RC. En contraste, la fenotipificación de la RC con distintos biomarcadores es más difícil en la actualidad debido a la escasez de biomarcadores apropiados.

Aunque se propusieron varias clasificaciones de endotipos/fenotipos de rinitis hasta la fecha, hay cierto grado de subjetividad, poca base científica en la descripción de algunos de estos endotipos/fenotipos, y algunos de ellos carecen de relevancia clínica. Sin embargo, es posible que estas limitaciones se puedan superar mediante el uso de análisis de conglomerados. El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, realizar el análisis de grupo de pacientes con RC para identificar los diferentes endotipos e investigar los patrones inflamatorios de estos endotipos.

2 | MATERIALES Y MÉTODOS

2.1 | Diseño del estudio y sujetos

Este estudio prospectivo de un solo centro se realizó entre el 1 de febrero de 2017 y el 31 de agosto de 2017. Se reclutaron en la clínica ambulatoria de alergia y rinología del Hospital TongRen de Beijing a los pacientes en los que se sospechaba que tenían rinitis en función de la presencia de síntomas comunes de obstrucción nasal, rinorrea, estornudos y prurito. Cada sujeto completó un cuestionario en el reclutamiento para registrar sus datos demográficos, la gravedad de los síntomas nasales y el historial de asma, y luego se evaluó la sensibilización a los aeroalérgenos relevantes mediante la medición de la IgE específica (sIgE) tanto en el suero como en las secreciones nasales. El diagnóstico de RA se basó en los criterios de la declaración de consenso Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA). El diagnóstico de asma se basó en la historia clínica y el examen de la función pulmonar. Los sujetos sanos sin enfermedad nasal y los pacientes con desviación del tabique nasal, fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) o tumor hipofisario con mucosa normal en el seno etmoidal, pero sin rinitis crónica, se reclutaron como controles.

Los criterios de exclusión para el estudio incluyeron rinosinusitis crónica y/o poliposis nasal tal como se define en el documento de posición europeo sobre rinosinusitis y pólipos nasales, cualquier infección respiratoria en las 4 semanas previas, y una tomografía computarizada que mostrara opacificación en la cavidad nasal o senos nasales. Los pacientes que tomaron corticoesteroides sistémicos durante los últimos 3 meses, corticoesteroides intranasales durante las últimas 4 semanas, antihistamínicos durante las últimas 2 semanas y vasoconstrictores durante la última semana también se excluyeron.

El estudio se realizó en total acuerdo con la Declaración de Helsinki y se aprobó por el Comité de Ética Médica del Hospital Beijing TongRen. Todos los pacientes también proporcionaron un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio y recopilarse sus datos. En el caso de los niños, de los cuales se enrolaron 11, sus padres o tutores proporcionaron un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio y que se recopilaran sus datos. En primer lugar, se explicó el objetivo del estudio tanto a los niños como a sus padres o tutores, y se hizo hincapié en la participación voluntaria en el estudio. De manera posterior, se proporcionaron detalles completos de la duración del estudio, los procedimientos clínicos y de laboratorio que se realizarían y la necesidad de recolectar muestras de sangre y secreción nasal para su análisis.

2.2 | Escala analógica visual

La gravedad de los síntomas nasales, incluida la obstrucción nasal, la rinorrea anterior o posterior (acuosa, mucosa o purulenta), el estornudo y el prurito nasal/ocular, se registró mediante una escala analógica visual (VAS) de 10 cm. Cada síntoma se clasificó como “leve” (VAS: 0-3 cm), “moderado” (VAS: >3‐7 cm) o “grave” (VAS >7 cm).

2.3 | Óxido nítrico exhalado fraccional

El óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO) se midió con un analizador de óxido nítrico (Niox; Aerocrine, Solna, Suecia) a una velocidad de flujo de 50 ml/s a través de la cavidad oral. El gas se enviaba de forma continua al analizador a través de un puerto lateral. El procedimiento se repitió tres veces y se calculó una concentración media de FeNO.

2.4 | sIgE sérica

Los niveles séricos de sIgE para aeroalérgenos comunes se determinaron con el ensayo inmunoabsorbente de fluoroenzima (UniCAP, Uppsala, Suecia), con un valor para sIgE sérico ≥0.35 kU/L considerado positivo. El examen sIgE se realizó con un panel de alérgenos que incluyen Dermatophagoides farinae (Der f), Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), Candida albicans, artemisa, Penicillium notatum, Cladosporium, Alternaria y Aspergillus. Estos alérgenos se seleccionaron sobre la base de que el ácaro y la artemisa son los aeroalérgenos más prevalentes en China. Además, de acuerdo con la evidencia de la práctica clínica diaria durante el período en que se realizó este estudio, se observó que la tasa de alergia fúngica también fue alta y el panel de alergenos fúngicos se investigó de manera adicional.

2.5 | Secreciones nasales: colección y medida de la sIgE local

Las secreciones nasales se recolectaron con paquetes de sinusitis y se procesaron como se describió de forma previa. Todas las muestras se recolectaron de pacientes cuando se presentaron en la clínica ambulatoria de alergia con síntomas, durante o fuera de la temporada. Se obtuvieron todas las muestras durante el período sintomático. Todas las esponjas se almacenaron a 4°C durante al menos 2 horas y luego se transfirieron a una jeringa de 5 ml. La mayor parte de la secreción nasal se forzó a salir de las esponjas con el pistón de la jeringa y se centrifugó a 1500 g durante 15 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se separaron y se almacenaron en alícuotas a -20°C hasta el análisis de la presencia de sIgE y otros mediadores inflamatorios. En el momento del ensayo, también se evaluó una alícuota para asegurarse de que no hubiera contaminación o alteración de los otros factores. La sIgE local en las secreciones nasales se evaluó con el ensayo inmunoabsorbente de fluoroenzimas (UniCAP, Uppsala, Suecia) y el panel de aeroalérgenos como para el suero. De nuevo, un valor para sIgE ≥0.35 kU/L se consideró positivo.

2.6 | Prueba de provocación alérgica nasal

La prueba de provocación con alérgenos nasales (PPAN) se realizó para establecer un diagnóstico de RAL, de acuerdo con el documento de posición de la EAACI sobre la estandarización de los retos con alergenos nasales. El diluyente se administró al cornete inferior con un nebulizador con un volumen fijo de 100 μl por disparo. Las soluciones se aplicaron a los sujetos con respiración contenida después de una inspiración profunda para evitar la inhalación del alérgeno en las vías respiratorias inferiores. Después de un período de adaptación de 30 minutos, los sujetos recibieron 100 µL de diluyente seguido de rinomanometría para excluir la hiperreactividad nasal. Luego, se aplicó extracto de alérgeno Der f y extracto de artemisa (0.004, 0.04, 0.4 y 4 µg/ml, WOLWOPHARMA, Zhejiang, China), en ambas cavidades nasales a intervalos de menos de 10 minutos, hasta que se observó una reacción positiva. Los síntomas clínicos y el cambio en la resistencia de la vía aérea nasal (RNVA) se reevaluaron con una diferencia de presión transnasal de 150 Pa con rinomanometría activa 30 minutos después de la PPAN. La puntuación total de los síntomas se evaluó de acuerdo con el estudio anterior. La PPAN se consideró positiva cuando la puntuación total de los síntomas fue ≥4 o el flujo de aire nasal se redujo 60% o más desde el nivel de referencia. La PPAN también se consideró positiva cuando la puntuación total de los síntomas fue ≥3 y el flujo de aire nasal se redujo 20% o más desde la línea basak.

2.7 | Evaluación histológica de la mucosa nasal

Se obtuvieron muestras de mucosa nasal de 84 pacientes con RC y de sujetos control con desviación del tabique nasal (n = 21), líquido cefalorraquídeo (n = 4) o tumor hipofisario (n = 2) durante la cirugía, y se procesaron para evaluación histológica con la tinción de hematoxilina y eosina. Todas las muestras se procesaron por un patólogo independiente, que desconocía el diagnóstico clínico y las características de los pacientes y se evaluaron los números y los diferentes tipos de células inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos) mediante microscopía de luz brillante (BX51, Olympus, Japón) a ×400 aumentos. Los eosinófilos en la secreción nasal se contaron de acuerdo con un estudio reciente de Howarth et al.

2.8 | Medición de mediadores inflamatorios

Las secreciones nasales obtenidas de los participantes al inicio del estudio se evaluaron para determinar los niveles de proteína catiónica eosinofílica (PCE) e histamina con kits comerciales de ELISA de CUSABIO (Wuhan, provincia de Hubei, China) y los niveles de leucotrieno C4 (LTC4), sustancia P (SP) y péptido intestinal vasoactivo (PIV) que utilizan kits comerciales ELISA de R&D Systems (Minneapolis, MN). De manera similar, la concentración de proteína total en cada muestra se midió con kits ELISA comerciales de Beyotime (Beijing, China), y la concentración de cada mediador inflamatorio se expresó como ng/g de proteína. Cuando el nivel de un mediador medido estaba por debajo del nivel de detección en la medición inicial, se excluyeron los resultados de esa muestra en particular.

2.9 | Análisis estadístico

Se utilizó el método de agrupamiento jerárquico con medida de similitud euclidiana y vinculación de varianza mínima de Ward con el R3.1.2 (La Fundación R para Informática Estadística, http://www.r-projectorg/), y el resultado se representó como un mapa de calor dibujado con R. La estandarización de la normalidad se realizó mediante el cálculo de la puntuación Z para cada variable, de modo que todas las variables tuvieran una dimensión similar en un análisis posterior. Se compararon los parámetros clínicos entre los grupos mediante el análisis de varianza de una muestra, prueba de chi-cuadrada y prueba de Tukey. Se analizaron los mediadores secretados mediante una prueba de Kruskal-Wallis H para evaluar la variabilidad intergrupal significativa entre más de dos grupos y se usó una prueba U de Mann-Whitney para la comparación entre grupos. Se realizaron todas las estadísticas entre grupos con el programa SPSS versión 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY) y GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Se aplicó la prueba de comparación múltiple de Bonferroni para corregir la significancia. Se expresaron los datos como mediana y rango intercuartil, a menos que se especifique lo contrario. Se estableció la significancia estadística en un valor de P ≤0.05.

3 | RESULTADOS

En total, se reclutaron 259 pacientes (153 hombres y 106 mujeres) y 20 controles en el estudio. La edad de los participantes osciló entre 8 y 58 años (media = 36.1 años). Se utilizaron doce variables para el análisis de conglomerados, incluida la edad, el sexo, el historial de asma, la FeNO, la IgE sérica, la IgE local, los eosinófilos locales, la puntuación de obstrucción nasal, la puntuación de rinorrea, la puntuación de prurito nasal, la puntuación de estornudos y la VAS (Tabla 1). Según este análisis, se identificaron seis grupos de sujetos (Figura 1).

3.1 | Características de los grupos

Los grupos 1 (rinitis alérgica [RA] sin asma) y 2 (RA con asma) comprendieron un total de 135 pacientes, de los cuales 58 hombres y 42 mujeres (edad media = 33.6 años) estaban presentes en el grupo 1 y 21 hombres y 14 mujeres (edad media = 31.9 años) estaban presentes en el grupo 2. No hubo diferencias significativas entre estos dos grupos con respecto a la VAS, y ambos fueron positivos para eosinófilos locales y niveles más altos de IgE sérica e IgE local. Sin embargo, todos los 35 pacientes del grupo 2 tuvieron asma concomitante (Tabla 1) y demostraron una tasa más baja de manera significativa de FEV₁ y FEV₁/FVC (Figura 2A) y niveles más altos de FeNO de manera significativa (Tabla 1), en comparación con los sujetos del grupo 1 y controles.

De manera similar, los grupos 3 (rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia [NARES] sin asma) y 5 (NARES con asma) incluyeron un total de 61 pacientes, con 28 hombres y 20 mujeres (edad media = 37.4 años) en el grupo 3, y ocho hombres y cinco mujeres (edad media = 40.0 años) en el grupo 5. No hubo diferencias significativas entre estos dos grupos con respecto a la VAS, y ambos grupos fueron positivos para eosinófilos locales y negativos para IgE sérica e IgE local. Además, los 13 pacientes en el grupo 5 tenían asma concomitante (Tabla 1) y demostraron un FEV₁ predictivo más bajo de manera significativa, relación FEV₁/FVC (Figura 2B) y niveles de FeNO más altos de manera significativa en comparación con el grupo 3 y los sujetos control (Tabla 1).

En total, se clasificaron 12 pacientes (siete hombres y cinco mujeres, edad media = 38,3 años) en el grupo 4 (rinitis alérgica local [RAL]). Ninguno de estos pacientes tuvo antecedentes de asma y tenían la VAS más baja y el nivel más alto de eosinófilos locales. Además, los pacientes del grupo 4 demostraron resultados positivos para la IgE local y resultados negativos para la IgE sérica (Tabla 1). De acuerdo con las características de este grupo, los autores realizaron pruebas de provocación nasal alérgica en los 12 pacientes con Dermatophagoides farinae (Der f) y artemisa, y encontraron que todos los pacientes tuvieron resultados positivos en 4 μg/ml para la puntuación total de los síntomas y el examen endoscópico nasal, seguido de la provocación nasal con Der f (Figura 3), pero no después de la provocación nasal con diluyente o artemisa. El grupo 6 (rinitis idiopática [RI]) incluyó un total de 51 pacientes (31 hombres y 20 mujeres, edad media = 35.6 años). Ninguno de estos pacientes tenía antecedentes de asma y todos mostraron resultados negativos para eosinófilos locales, IgE local e IgE sérica. Sin embargo, estos pacientes tenían la VAS más alta (Tabla 1).

La Figura 1B proporciona una visión general de los principales hallazgos de los mediadores evaluados en los seis grupos. Los pacientes en los grupos 1, 2, 3 y 5 tenían niveles más altos de manera significativa de PCE y LTC4, mientras que los pacientes en el grupo 4 tenían niveles más altos de manera significativa de histamina. De manera similar, los pacientes en el grupo 6 tuvieron niveles más altos de manera significativa de PIV y SP (Figura 4).

Las características histológicas representativas de la mucosa nasal en sujetos control y pacientes de los diferentes grupos se mostraron en la Figura 5. Los eosinófilos estaban presentes en el tejido de pacientes con rinitis alérgica (Figura 5B) y NARES (Figura 5C), pero no en tejidos de sujetos control (Figura 5A) o de pacientes con RI (Figura 5D).

4 | DISCUSIÓN

La rinitis crónica es una enfermedad prevalente de la vía aérea superior. Puede ocurrir de forma simultánea con otras enfermedades de las vías respiratorias y conlleva una carga financiera y social considerable. Sin embargo, el diagnóstico preciso y el tratamiento de la enfermedad en la clínica no están optimizados por completo. Los criterios de diagnóstico para la rinitis alérgica específica están bien documentados en todo el mundo y la mayoría de los médicos los implementan de manera fácil para realizar el diagnóstico correcto. En contraste, la rinitis no alérgica presenta un problema mayor debido a que a menudo se subestima en la actividad diaria, a pesar de que más de 200 millones de personas se afectan por la rinitis no alérgica en todo el mundo. Además, a pesar de las presentaciones clínicas similares entre los diferentes fenotipos, no es fácil diagnosticar de manera específica la rinitis no alérgica debido a la variabilidad en los mecanismos fisiopatológicos, a pesar de las presentaciones clínicas similares entre los diferentes fenotipos. En este sentido, un estudio inicial de Papadopoulos et al subcategorizó la rinitis crónica, que se superpuso de forma parcial a otro estudio de Hellings et al que subcategorizó la rinitis crónica de acuerdo con sus presentaciones clínicas. Sin embargo, este tipo de fenotipificación se simplificó en exceso y es algo inespecífico ya que los fenotipos se basaron en la historia médica, el examen físico y las investigaciones in vivo/in vitro de algunas proteínas inflamatorias que se miden para verificar los endotipos. En el presente estudio, se utilizó un análisis de grupos jerárquicos no supervisados para determinar los endotipos de manera más específica de acuerdo con 12 variables clínicas diferentes. Este análisis demostró seis grupos de endotipos con diferentes indicadores clínicos, que se verificaron con métodos distintos.

Los grupos 1 y 2 incluyeron 100 y 35 pacientes, de manera respectiva, que, según los criterios de la guía ARIA, se diagnosticaron como RA con producción local confirmada de IgE en la mucosa nasal. Además, según las guías ARIA y su historia clínica, los pacientes en el grupo 2 se diagnosticaron como con RA y con asma. Este diagnóstico estuvo de acuerdo con la evidencia epidemiológica, que demostró de forma consistente la coexistencia de rinitis y asma. Los hallazgos para la producción mayor de manera significativa de PCE, histamina, LTC4 y PIV en pacientes de los grupos 1 y 2 en comparación con los controles sanos también están de acuerdo con el concepto bien documentado de “una vía aérea, una enfermedad” que muestra una correlación entre los síntomas de alergia de la vía aérea superior e inferior. De hecho, estos hallazgos también estuvieron en línea con los mecanismos inflamatorios mediados por Th2 en la RA y el asma, que involucran inflamación de la mucosa respiratoria con eosinófilos, y la síntesis de PCE y LTC4.

El síndrome de rinitis no alérgica con eosinofilia se describió por primera vez por Jacobs y colegas en 1981. Aunque no hubo un consenso sobre los criterios diagnósticos para el NARES, el nivel elevado de células eosinofílicas en los frotis nasales fue una característica común y varía de 5% a 25%. En el presente estudio, los grupos 3 y 5 incluyeron 48 y 13 pacientes, de manera respectiva, con puntuaciones VAS de 17 y 18, de manera respectiva. Además, aunque tanto la IgE sérica como la IgE local fueron negativas en estos grupos (0.02 y 23.9 kU/L, 0.03 y 0.15 kU/L, de manera respectiva), los niveles de eosinófilos fueron los más altos. Se diagnosticaron a estos 61 pacientes como pacientes con NARES. La morbilidad de NARES en esta cohorte fue mayor que la descrita en un estudio anterior, y fue posible que esta discordancia en sus hallazgos se deba a la menor cantidad de pacientes en este estudio. Sin embargo, la diferencia más prominente entre el grupo 3 y el grupo 5 fue que los 13 pacientes clasificados en el grupo 5 tuvieron síntomas de asma. Estos hallazgos sugirieron que la inflamación eosinofílica no mediada por IgE puede manifestarse en las vías respiratorias superiores e inferiores como NARES y asma eosinofílica, de manera respectiva. Aunque la morbilidad del asma en la cohorte actual de 61 pacientes con NARES fue menor que en un estudio anterior, se encontró que los niveles de PCE en estos grupos eran más altos de manera significativa que el grupo control. Esto está de acuerdo con el estudio anterior. De hecho, se encontró en los grupos 1, 2, 3 y 5 había niveles más altos de manera significativa de PCE y LTC4 que el grupo control y el grupo 6. Por lo tanto, este hallazgo sugiere que el uso de antileucotrienos podría reducir de manera eficaz la inflamación eosinofílica, también se debe enfatizar para los pacientes con RC, además del uso de corticoesteroides intranasales (EIN) en pacientes con NARES.

A pesar de la caracterización de sólo 12 pacientes en el grupo 4, éste fue un grupo interesante de forma clínica ya que todas las características demográficas y clínicas, aparte de los niveles locales de IgE, empleadas para el agrupamiento fueron negativas. Un estudio anterior sugirió que el ácaro y la artemisa eran los aeroalérgenos más prevalentes en China. De acuerdo con hallazgo, se realizaron PPAN con Der f y artemisa en estos 12 pacientes y se demostró que todos tenían una PPAN positiva para Der f. Este hallazgo estuvo de acuerdo con el concepto de “entopia” que se propuso por primera vez por Powe y colaboradores. Sin embargo, es posible que los resultados para estos pacientes en el grupo 4 se deban a que estos pacientes se reclutaron de febrero a mayo, mientras que la artemisa fue el aeroalérgeno principal en otoño en Beijing (duración desde finales de julio hasta finales de septiembre). Por lo tanto, según los hallazgos de Rondon y colaboradores, estos pacientes podrían clasificarse como pacientes RAL, en particular debido a: (a) la producción local de IgE, (b) el patrón inflamatorio Th2 en la secreción nasal cuando se exponen a los alérgenos, y (c) los resultados positivos de la PPAN sin atopia sistémica. Fue interesante que este estudio anterior reportara que la RAL afecta a 25.7% de la población con rinitis, mientras que el presente estudio demostró que sólo 5% (12 pacientes) cumplía con los criterios para la RAL. Es posible que esta diferencia pueda ser el resultado de diferencias en el origen étnico, debido a que la mayoría de los estudios que investigan la RAL se realizaron en pacientes blancos en Europa. Además, ninguno de los pacientes en el grupo 4 tuvo asma concomitante, mientras que la RAL se asoció con frecuencia con el asma en el estudio de Rondon y sus colegas. De manera desafortunada, no hubo otros estudios de RAL en pacientes asiáticos para comparar con el presente estudio. Sin embargo, la VAS fue más baja en este grupo debido a que la enfermedad se limitaba principalmente al meato medio y las otras partes de la mucosa nasal eran normales, mientras que los niveles de histamina fueron los más altos. Desde este punto, era probable que además del EIN, los antihistamínicos también pudieran ser útiles para aliviar la irritación nasal en este grupo de pacientes. El hallazgo de que los niveles de PCE y LTC4 en estos pacientes eran más altos de manera significativa que en los sujetos de control está de acuerdo con el estudio anterior31 y sugirió que la terapia con antileucotrienos se debe agregar a la terapia con EIN según sea necesario en pacientes con RC.

El grupo 6, que incluye un total de 51 pacientes, parece ser algo diferente porque a pesar de que la VAS es la más alta de todos los grupos, la IgE total, la IgE local y la eosinofilia local fueron todas negativas en este grupo. Por lo tanto, según el diagnóstico de exclusión, se diagnosticaron a estos pacientes como rinitis idiopática (RI). El subtipo de rinitis no alérgica (RNA) más prevalente fue la RI y está de acuerdo con los hallazgos de varios estudios que reportaron que la RI representó alrededor de 70% de los casos de RNA. Se sugiriró que la patogenia de la RI no es alérgica, sino más bien debido a un trastorno del sistema neural peptidérgico. En el presente estudio, los niveles de SP y PIV en este grupo fueron más altos de manera significativa que en los sujetos control. De hecho, un estudio reciente sugiriró que la vía de transmisión de señales nociceptiva TRPV1 de la sustancia P tenía expresión incrementada en los pacientes con RI. Del mismo modo, se demostró que la SP induce la liberación de histamina, la principal proteína asociada con la irritación nasal, y el PIV demostró estar asociado con la hiperreactividad nasal. Por lo tanto, desde el aspecto del tratamiento, aunque el EIN podría no ser el tratamiento de elección para los pacientes con RI, varios estudios sugirieron que la capsaicina podría ser de forma teórica una alternativa. En resumen, este estudio provee por primera vez una manera útil de definir de forma objetiva en al menos seis grupos endotípicos de rinitis crónica, incluido un grupo 1 que comprende rinitis alérgica sin asma, un grupo 2 que comprende rinitis alérgica con asma, un grupo 3 que comprende NARES sin asma, un grupo 4 que comprende rinitis alérgica, un grupo 5 que comprende NARES con asma y un grupo 6 que comprende rinitis idiopática. Además, de acuerdo con los diferentes patrones inflamatorios que definen estos grupos, el estudio brinda la oportunidad de proporcionar las estrategias de tratamiento individualizadas más adecuadas y efectivas para los pacientes con RC.