INTRODUCCIÓN
En la Reunión Anual de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) de 2018 en Orlando, Florida, se debatió el siguiente tema: “Se requieren pruebas cutáneas antes de los retos relacionados con los medicamentos”. Luis Felipe Ensina presentó la posición a favor. La posición en contra la presentó Eric Macy. Cada posición consideró los datos existentes sobre la seguridad de las evaluaciones de hipersensibilidad al medicamento realizadas con y sin pruebas cutáneas. El presente artículo es una descripción del debate pro/contra y no constituye una revisión sistemática de la literatura.
POSICIÓN A FAVOR – DR. ENSINA
La hipersensibilidad a los medicamentos afecta a más de 7% de la población. Un diagnóstico incorrecto puede limitar las opciones terapéuticas y lleva al uso de medicamentos más costosos y menos eficaces en ocasiones. Como una reacción confirmada de hipersensibilidad al medicamento (RHM) ocurre en menos de 50% de los pacientes con antecedentes sugestivos, se recomienda un diagnóstico completo. La investigación de la RHM debe basarse en el mecanismo de la reacción, los medicamentos implicados y la gravedad de la presentación de los síntomas.
Las RHM pueden clasificarse como mediadas un mecanismo inmunológico o no mediadas por un mecanismo inmunológico. La hipersensibilidad mediada por un mecanismo inmunológico ocurre cuando se producen células T o IgE específicas al medicamento o los metabolitos del medicamento. La urticaria de aparición aguda, el angioedema y la anafilaxia son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE, mientras que los exantemas maculopapulares de aparición tardía, exantemas fijos por medicamentos y las reacciones cutáneas adversas graves (RCAG) son ejemplos de hipersensibilidad mediada por células T. Para ambos tipos de reacciones, las pruebas de diagnóstico in vitro e in vivopueden ser útiles.
En la RHM no alérgica, los mediadores inflamatorios se liberan por mecanismos antigénicos inespecíficos, como la activación directa de mastocitos asociada con múltiples medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por quimioterapia y por medios de radiocontraste yodados. Estas reacciones se presentan con frecuencia como urticaria de inicio agudo, angioedema o anafilaxia, pero las pruebas cutáneas o in vitro a menudo no están indicadas, ya que no existe un mecanismo específico para el antígeno. La conformación para la RHM no mediada por un mecanismo inmunológico suele limitarse a la prueba de provocación al medicamento (PPM).
En teoría, cualquier medicamento puede inducir una RHM. Sin embargo, conocer y comprender la asociación de cada clase de medicamento con un tipo específico de reacción puede ayudar a elegir el método adecuado para su investigación. Por ejemplo, la urticaria de inicio agudo posterior al tratamiento con amoxicilina tiene un mecanismo potencial mediado por IgE y su evaluación puede incluir la medición de los niveles de IgE específica en suero de amoxicilina y/o las pruebas cutáneas por punción e intradérmicas. Por otro lado, la urticaria inducida por AINE se relaciona con frecuencia con un mecanismo de inhibición de la ciclooxigenasa-1, y su investigación debe limitarse a una PPM.
Se recomienda que la investigación de alergia a medicamentos se realice al menos de 4 a 6 semanas después de la resolución completa de los síntomas y signos, pero no más de 6 a 12 meses, cuando las pruebas de medicamentos ya son negativas. La historia clínica es el primer enfoque para el diagnóstico, pero a menudo no es confiable lo que conduce a un diagnóstico incorrecto. La PPM se considera el estándar de referencia para diagnosticar la RHM o confirmar la tolerancia actual. Sin embargo, puede llevar mucho tiempo y, a menudo, sólo se puede realizar en un centro especializado por personal capacitado, ya que puede imitar en gravedad a la reacción original.
Las pruebas in vitro son seguras para las reacciones inmediatas y las no inmediatas, ya que el paciente no se expone de forma directa al medicamento sospechoso. Sin embargo, las pruebas de activación de basófilos y/o la IgE específica utilizadas para diagnosticar reacciones inmediatas se limitan a unos pocos compuestos. Además, a pesar de su buena especificidad, hay una falta de sensibilidad para la mayoría de estas pruebas. Esto significa que no es posible excluir un medicamento sospechoso sólo con una prueba negativa. Además, la prueba de transformación de linfocitos para reacciones no inmediatas no está estandarizada, lo que limita su uso fuera del ámbito de la investigación.
Las pruebas cutáneas son la herramienta que está disponible con mayor facilidad para evaluar la sospecha de hipersensibilidad a un medicamento mediada por IgE de inicio inmediato. Son seguras y proporcionan evidencia de sensibilización a un medicamento específico, pero siempre deben interpretarse dentro del contexto clínico apropiado. Las pruebas cutáneas son fáciles de realizar. No es necesario realizar todas las pruebas cutáneas en un entorno hospitalario, excepto en algunos pacientes con riesgo alto. Son procedimientos de costo bajo, ya que sólo se requiere del medicamento, un control y la histamina. Los resultados se obtienen de forma rápida; por lo general, se necesita menos de 1 hora para realizar la prueba de lectura inmediata y las pruebas intradérmicas. Además, tienen especificidad alta, con pocos resultados falsos positivos.
Sin embargo, no puede considerarse la prueba ideal debido a la variación de la sensibilidad y de los valores predictivos, que dependen del medicamento sospechoso y de la presentación clínica de la reacción. Por lo tanto, una prueba cutánea negativa puede ser poco confiable para descartar la hipersensibilidad a los medicamentos. Para minimizar los resultados falsos negativos o falsos positivos, se deben considerar varios factores:
(i) ¿Es el medicamento nativo en su forma reactiva, o es un metabolito del medicamento responsable de la reacción y no el medicamento original?
(ii) Muchos medicamentos son haptenos y deben conjugarse con una proteína transportadora antes de ser un alérgeno completo.
(iii) El uso de medicamentos puede interferir con los resultados de las pruebas, en especial los antihistamínicos y los corticosteroides.
(iv) ¿Está bien documentados la concentración y el vehículo correctos para cada tipo de prueba cutánea y medicamento en la literatura?
La Red Europea para la Alergia a los Medicamentos (ENDA) y la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) elaboraron un documento sobre su posición en cuanto a las concentraciones de las pruebas cutáneas para los medicamentos administrados por vía sistémica. Cuando la prueba no está validada, comience con una concentración baja en general con 1/100 de la concentración utilizada para la administración intravenosa. Si no se produce ninguna reacción, aumente la concentración 10 veces, hasta que se produzca una reacción positiva. Por último, pruebe el medicamento en las concentraciones utilizadas en 10 sujetos sanos, sin antecedentes potenciales de hipersensibilidad, para evitar resultados falsos positivos de reacciones irritantes directas.
Las pruebas cutáneas se recomiendan en la actualidad por la AAAAI y la EAACI como un procedimiento de investigación de primera línea para el diagnóstico de la sospecha de reacciones alérgicas de aparición inmediata a medicamentos, ya que son menos riesgosas que la PPM. La EAACI también recomienda las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas de lectura tardía para reacciones no inmediatas.
La PPM está indicada en perspectivas tanto estadounidenses como europeas, para excluir la hipersensibilidad en una historia clínica no sugerente de una RHM y para proporcionar alternativas seguras en pacientes alérgicos. Sin embargo, la EAACI/ENDA también recomiendan realizar la PPM para excluir la reactividad cruzada de medicamentos relacionados en la hipersensibilidad comprobada y establecer un diagnóstico firme de una RHM cuando las pruebas de alergia son negativas, no concluyentes o no están disponibles. En las últimas 2, puede haber un riesgo mayor de reacción y, por lo tanto, se considera una indicación sólida para las pruebas cutáneas si hay un resultado positivo que evitaría la exposición innecesaria al medicamento.
Jares y colaboradores destacan la importancia de realizar pruebas cutáneas antes de la PPM en una experiencia multinacional con RHM en 862 pacientes en América Latina. En este estudio, se realizaron pruebas cutáneas por punción en 145 (17%) pacientes con resultados positivos en 56 (30%) y pruebas intradérmicas en 91 pacientes con una tasa de positividad de 40%. Todos estos pacientes tenían una historia clínica relevante y, por lo tanto, se consideraron alérgicos, y se evitó el riesgo de reacción durante una PPM. Por desgracia, el estudio también mostró que menos de 30% de los pacientes con una RHM sospechosa se investigan a fondo en esa región.
Evitar el riesgo de una nueva reacción es en especial importante para los pacientes que tuvieron una reacción anafiláctica. La anafilaxia es la afección más común que pone en peligro la vida relacionada con la RHM, y los medicamentos no sólo se reportan como el desencadenante más común, sino que también son los responsables de casi 60% de las muertes por anafilaxia. El diagnóstico en esos casos es de suma importancia ya que 67% de los pacientes reportó tener una reacción previa con el mismo medicamento utilizado en la reacción actual. Entre los pacientes con anafilaxia inducida por medicamentos en otro estudio multicéntrico en América Latina, las pruebas cutáneas por punción fueron positivas en 41% de las 78 pruebas realizadas en 60 pacientes con anafilaxia inducida por medicamentos, y en 48% de las 54 pruebas intradérmicas en 30 pacientes. Estos pacientes tenían un riesgo alto en la PPM, y una prueba cutánea positiva es suficiente para el diagnóstico.
A pesar de no ser la causa principal de la anafilaxia inducida por medicamentos en América Latina, donde los AINE representan más de 50% de las reacciones (incluidos los niños), los antibióticos se reportan como el medicamento relacionado con más frecuencia con las reacciones de hipersensibilidad graves de inicio agudo en América del Norte y en Europa. Entre los antibióticos asociados con la RHM, los beta-lactámicos (BL) son los más implicados.
Varios grupos proponen enfoques racionales para el paciente con antecedentes de una potencial reacción mediada por IgE de inicio inmediato a un BL. Algunos de ellos recomiendan el uso de IgE específica en suero para la penicilina, la amoxicilina y la ampicilina para el cribado inicial, a pesar de la sensibilidad baja, pero la mayoría está de acuerdo en que las pruebas cutáneas deben realizarse antes de la PPM. Sin embargo, la disponibilidad comercial de los reactivos de las pruebas cutáneas de penicilina estandarizada, que incluyen el determinante principal bencilpeniciloilpoli-L-lisina (PPL) y los determinantes menores de la bencilpenicilina, la amoxicilina, el ácido clavulánico, el bencilpeniloato y el bencilpenicilateato, varían en el mundo, y esto limita su uso. Una combinación típica de bencilpenicilina, bencilpeniloato y bencilpenicilateato se llama la mezcla de determinante menor (MDM).
En las guías de práctica tanto estadounidenses como europeas, en la actualidad recomiendan las pruebas cutáneas con PPL (5 X 10-5 mol/L), con MDM (2 X 10-2 mol/L) y con BP (10,000 IU/mL), a pesar de que la MDM no está disponible en los Estados Unidos. En Europa, se recomiendan las pruebas cutáneas con la amoxicilina (20 mg/ml) y con la ampicilina (20 mg/ml), ya que la amoxicilina es en la actualidad la penicilina más utilizada y es el inductor principal de las reacciones de hipersensibilidad.
La falta de reactivos estandarizados en algunos países, aunado con otros factores que llevan a un diagnóstico incorrecto, como un etiquetado incorrecto de un efecto secundario (por ejemplo, trastornos gastrointestinales), síntomas “alérgicos” causados por una infección subyacente concomitante, pérdida de sensibilidad con el tiempo debido a la evitación del medicamento o la ausencia de cofactores, todos estos pueden contribuir a la tasa baja de positividad en la prueba cutánea en algunos estudios recientes. Por otro lado, es un procedimiento que puede identificar 9 de cada 10 pacientes que podrían recibir penicilina de forma segura, incluso si se considera un historial sugestivo de alergia a la penicilina.
Ramsey y Staicu reportaron, de manera reciente, sobre la utilidad del uso de un algoritmo basado en el historial de alergia a la penicilina asociado con las pruebas cutáneas en pacientes seleccionados en tratamiento con antibióticos de segunda línea para lograr una transición segura a los antibióticos BL de primera línea. Esto cumple con un esfuerzo mundial para eliminar la etiqueta inexacta de “alergia a la penicilina” de muchos pacientes que se diagnostican en exceso, lo que reduce los costos de la atención médica.
En la experiencia del autor en la Universidad Federal de São Paulo, éste es el reto principal, ya que la mayoría de sus pacientes tienen un historial poco confiable de alergia a la penicilina. Además, no ve muchas pruebas positivas para BL, excepto algunas relacionadas con anafilaxia perioperatoria, en especial con cefalosporinas. De todos modos, las pruebas cutáneas positivas para estos medicamentos pueden ser “falsos positivos”, según reportan Tannert y colaboradores, pero cree que con un buen historial y si se utilizan concentraciones estandarizadas de medicamentos, se pueden minimizar los resultados inexactos. También se observa que muchos pacientes tienen miedo de realizar una PPM, incluso con una historia no sugerente de alergia a medicamentos. Para estos pacientes, las pruebas cutáneas antes de la PPM pueden ser beneficiosas, ya que se sienten más seguros de que la reacción reportada puede no ser una reacción alérgica real.
El autor propone una estrategia para el diagnóstico de hipersensibilidad inmediata por BL y la estratificación del riesgo que también se puede usar para evaluar la reactividad cruzada. Otros sugieren un enfoque similar con el que está de acuerdo (Figura 1). Los pacientes de riesgo bajo son aquellos con antecedentes no sugerentes o sólo con reacciones leves, como urticaria aislada u otro exantema benigno. Estos pacientes no necesitan una prueba cutánea antes de la PPM, ya que se reduce la posibilidad de una reacción crítica. Los pacientes con un historial de 2 o más reacciones repetitivas a los antibióticos BL, sin importar la gravedad de las reacciones, o con angioedema o anafilaxia, tienen un riesgo alto de desarrollar una reacción durante la PPM, y se deben someter a pruebas cutáneas primero. También recomienda pruebas cutáneas antes de la PPM para aquellos pacientes que no estén seguros al realizar la PPM, sin importar la gravedad de la historia de la reacción. Para pacientes con riesgo alto, en específico las mujeres embarazadas con sífilis y un historial confiable de alergia a la penicilina y pruebas cutáneas negativas o no disponibles, se considera la desensibilización sin una PPM.
Resumen de la posición a favor
Las pruebas cutáneas son útiles para confirmar y excluir un diagnóstico de hipersensibilidad a los medicamentos. Las concentraciones de los medicamentos deben validarse y los resultados deben evaluarse con cuidado. Las pruebas cutáneas positivas ayudan a evitar riesgos innecesarios asociados con la reexposición en pacientes de riesgo alto..
POSICIÓN EN CONTRA – DR. MACY
El autor concentrará sus comentarios en el caso específico de la sospecha de hipersensibilidad a la penicilina, ya que la “alergia” a la penicilina es la “alergia” a medicamentos que se reporta con más frecuencia y existe literatura extensa sobre las pruebas de hipersensibilidad a la penicilina. Estos conceptos generales, sin embargo, también son aplicables en la evaluación de sospecha de hipersensibilidad a otros medicamentos..
Hay 4 presentaciones clínicas de hipersensibilidad a medicamentos mediadas de manera inmunológica, las benignas de inicio agudo (de manera típica urticaria), las peligrosas para la vida de inicio agudo (anafilaxia), las benignas de inicio tardío (exantemas maculopapulares) y las peligrosas para la vida de inicio tardío (RCAG).. Los mecanismos inmunológicos responsables de estas presentaciones de hipersensibilidad a medicamentos incluyen la IgE, la IgG y el complemento, la activación de nanopartículas del complemento y la activación directa de mastocitos para las reacciones benignas de inicio agudo; la IgE, la IgG y el complemento, la activación de nanopartículas del complemento y la activación directa de los mastocitos para reacciones agudas que amenazan la vida; las células T para reacciones benignas de inicio tardío; y las células T o las células T mediada que dependen de la IgG para reacciones de inicio tardío que amenazan la vida. Las reacciones que amenazan la vida de inicio agudo y tardío son las reacciones de riesgo mayor y, como se mostrará más adelante, son muy raras.
Las reacciones cutáneas benignas de inicio agudo representan cera de 2% a 3% de todas las personas con antecedentes de “alergia” a la penicilina. Las reacciones sistémicas graves de inicio agudo, la anafilaxia, representan menos de 0.1%. Las reacciones cutáneas benignas de inicio tardío representan de 1% a 2%. Los RCAG representan mucho menos de 0.1%. Algo muy distinto, pero que de forma clara no es una reacción mediada por un mecanismo inmunológico, como una reacción farmacológica, un efecto secundario esperado, cefalea, infección por levaduras, trastornos gastrointestinales, exantemas virales, otras reacciones o asociaciones benignas, miedo o alguna reacción desconocida, se considera para la mayoría de las “alergias” a la penicilina reportadas en el registro electrónico de salud (RES), aproximadamente 95% a 97%.
En los datos sobre los RES de 2,375,424 miembros del Kaiser Permanente Southern California que tuvieron una consulta de atención médica y al menos 11 meses de cobertura de la atención médica durante 2009, se notificó al menos 1 intolerancia a medicamentos en 25.1% de las mujeres y 14.2% de los hombres. Al menos 1 intolerancia a los antibióticos se reportó por 16.7% de las mujeres y 8.8% de los hombres. La intolerancia específica a los medicamentos más reportada fue la penicilina, observada en 9.46% de las mujeres y en 5.93% de los hombres. En una cohorte de 1,766,328 pacientes que asistieron a 2 hospitales grandes de atención terciaria en Boston entre 1990 y 2013, 35.5% de los pacientes tenía al menos 1 intolerancia a medicamentos, con un promedio de 1.95 “alergias” a medicamentos por paciente para los que reportaron cualquier intolerancia. De nueva cuenta las intolerancias a medicamentos que más se reportaron, en esta población algo mayor, fueron a las penicilinas, donde 12.8% reportaron una “alergia”. Una “alergia” no confirmada a la penicilina es un riesgo significativo para la salud y las pruebas pueden reducir de forma significativa este riesgo. Hay millones de pacientes que necesitan que se les confirme o elimine su hipersensibilidad a la penicilina.
La historia de la reacción asociada a la penicilina es la clave para determinar un mecanismo potencial de reacción y los riesgos de las pruebas y los retos. Las reacciones que inician dentro de las primeras horas después de la primera dosis del último ciclo, es probable que estén mediadas por IgE. Las reacciones que comienzan de 2 a 5 días después del inicio del curso tienen más probabilidad de estar mediadas por células T. La urticaria es más probable que se asocie con reacciones mediadas por IgE y que los exantemas maculopapulares se asocien con hipersensibilidad mediada por células T. Sin embargo, la historia es inadecuada para establecer con confianza la hipersensibilidad o tolerancia actual con significancia clínica.
La mejor estimación actual para la tasa de anafilaxia asociada con la penicilina es mucho más baja de lo que se pensaba, y temida de forma común, sólo cerca de 1 de cada 225,000 de las exposiciones orales y aproximadamente 1 de 80,000 de las exposiciones parenterales. Por lo tanto, si cerca de 1% de todas las exposiciones a la penicilina resultan en un nuevo reporte de “alergia”, menos de 1 de cada 1000 “alergias” a la penicilina son por anafilaxia. También se sabe que el riesgo de causar la muerte con una exposición oral a la amoxicilina es en extremo bajo, con sólo 1 muerte asociada con el uso de la amoxicilina oral en más de 100, 000,000 cursos de amoxicilina administrados en Gran Bretaña durante un período de 35 años.
Las RCAG asociadas a la penicilina son aún más raras que la anafilaxia. No hay datos adecuados basados en la población sobre la incidencia de RCAG confirmados asociados con la penicilina. Para todos los casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, 85% se asocia con el medicamento y sólo hay cerca de 1 a 2 casos por millón de habitantes por año. Los medicamentos que de forma común se asocian con las RCAG son los medicamentos anticonvulsivos (en específico los anticonvulsivos aromáticos que incluyen la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y la lamotrigina, pero es raro con el ácido valproico), las agentes antirretrovirales, el alopurinol, los AINE y los antibióticos. Debido a que las infecciones virales también pueden asociarse con RCAG, algunas de las atribuciones a los antibióticos pueden ser coincidencias.
La prueba actual estándar de referencia para confirmar la tolerancia clínica de inicio agudo o tardío a las penicilinas es una prueba de reto oral con una dosis terapéutica de amoxicilina. La amoxicilina se usa porque representa hasta 80% de todos los antibióticos utilizados de la clase penicilina y tiene estructuras esenciales del núcleo responsables de la mayoría de la hipersensibilidad mediada por mecanismo inmunológico asociada a la penicilina. También hay individuos raros con hipersensibilidad mediada por mecanismo inmunológico dirigida sólo a la cadena lateral de amoxicilina. Por lo general, se utiliza 1 hora de observación después de una dosis única de 250 mg de amoxicilina oral para confirmar la falta de hipersensibilidad de inicio agudo mediada por IgE significativa de manera clínica. Se utilizan hasta 3 a 5 horas de observación para confirmar la falta de reacción clínica de manera significativa por IgG y el complemento o la hipersensibilidad de inicio agudo mediada por activación directa de mastocitos. Se utilizan hasta 5 días de observación para confirmar la falta de hipersensibilidad clínica de manera significativa de inicio tardío mediada por células T. Un reto oral negativo también ayuda a convencer al paciente, y a otros médicos tratantes, de que está bien usar penicilinas en el futuro. Después de un reto oral negativo, es muy importante documentar con claridad las pruebas específicas y/o el reto realizado y vincular los resultados negativos a la “alergia” de penicilina reportada con anterioridad. Esto ayudará a garantizar que la “alergia” de la penicilina no se repita sin una nueva reacción adversa asociada a la penicilina.
Las pruebas cutáneas se realizan para reducir el riesgo de anafilaxia con los retos. Sin embargo, las pruebas cutáneas conllevan el riesgo de resultados falsos positivos que pueden resultar en una evitación continua, el uso de antibióticos con perfiles de riesgo mayor y/o el tiempo y el costo de la desensibilización.
La selección de un medicamento alternativo en el contexto de una intolerancia reportada a un medicamento no siempre es benigna. Todos los medicamentos tienen efectos secundarios. Existe una tasa predecible de nuevas intolerancias a los medicamentos que se reportarán después de cada uso terapéutico de medicamentos. Algunos medicamentos benefician a ciertos individuos más que otros medicamentos. Estos efectos varían con la edad y la genética subyacente. El uso de medicamentos alternativos puede tener una probabilidad mayor de inducir una reacción adversa o resultar en un fracaso terapéutico. El riesgo principal de las pruebas es tener una reacción asociada con las pruebas o una reacción con el uso terapéutico futuro, debido a que las pruebas son inexactas. Un reto oral con una dosis terapéutica casi excluye este riesgo. Se esperaría que, en una nueva exposición, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad mediada de forma inmunológica asociadas a los fármacos tenga una gravedad similar a la de la reacción índice.
El hecho de que las pruebas cutáneas antes de la reexposición puedan ser útiles o reconfortantes, no significa que siempre sean obligatorias o incluso necesarias. La prueba cutánea con penicilina, en especial si se realiza con dosis altas de los reactivos y con criterios muy bajos para un resultado positivo, puede incluso causar problemas adicionales al no proceder a un reto oral, evitar la penicilina y la morbilidad asociada con la evitación innecesaria. Los protocolos complejos innecesarios que utilizan reactivos difíciles de adquirir limitan la utilidad y no permiten realizar pruebas.
Las pruebas cutáneas se realizan en principio para reducir el riesgo de una reacción sistémica grave de inicio agudo recurrente, la anafilaxia, asociada a un nuevo reto. Las pruebas cutáneas sólo son útiles para los medicamentos que pueden haptenar con eficacia las proteínas séricas o son antígenos intactos. Las pruebas cutáneas se asocian con frecuencia a falsos positivos y falsos negativos. Existen protocolos bien validados para antígenos proteicos y sólo muy pocos medicamentos que actúan como haptenos, como las penicilinas.
Muchos de los resultados de las pruebas cutáneas de penicilina son falsos positivos, en particular si se usa un umbral bajo, como una roncha de 3 mm, para definir un resultado positivo de la prueba, o si se usan concentraciones altas, >0.01 molar, de reactivos. Las mujeres por lo general obtienen resultados falsos positivos de la prueba cutánea si se utilizan 3 mm de roncha como criterio para un resultado positivo. Esta diferencia de sexo desaparece en el estudio de Park cuando los datos se recalculan con 5 mm de roncha como criterio para resultado positivo.
Mill y colaboradores realizaron retos orales directos de amoxicilina a 818 niños con antecedentes de “alergia” a la penicilina y observaron sólo 17 reacciones agudas positivas con el reto. Cuando estos individuos se sometieron a pruebas cutáneas de penicilina, sólo 1 fue positiva. Si todos los 818 niños se hubieran sometido a pruebas cutáneas de forma inicial, habría habido de manera significativa más de 1 resultado positivo, y la mayoría de los resultados positivos habrían tenido retos orales negativos. Tucker y colaboradores aplicaron pruebas directas de amoxicilina oral a 328 reclutas marinos con antecedentes de “alergia” a la penicilina, y sólo 5 (1.5%) tuvieron alguna reacción objetiva aguda.
También hay varios mecanismos potenciales para los síntomas de hipersensibilidad de inicio agudo no mediados por IgE e histamina inducidos por penicilinas. Las penicilinas pueden activar la vía de transmisión de señales de RhoA/Rock que afecta a la hiperpermeabilidad endotelial. Tannert y colaboradores reportaron de manera reciente que la histamina sólo se detectó en la minoría de las pruebas intracutáneas positivas de penicilina mediante microdiálisis. La penicilina también puede activar de forma selectiva un canal iónico sensorial, el receptor transitorio potencial de anquirina 1 (TRPA1), en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal en el sistema múrido. La inhibición farmacológica o la ablación genética de TRPA1 anulan o atenúan en gran medida esta reacción cutánea no alérgica inducida por penicilina. La piperacilina, con una cadena lateral más voluminosa que la penicilina o la amoxicilina, no tuvo efecto en el TRPA1 (datos no publicados de Jian Yang, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad de Columbia, Nueva York).
El protocolo actual del autor de evaluación de hipersensibilidad a la penicilina en el Kaiser Permanente Southern California es el siguiente. Consideran la prueba cutánea de penicilina primero si:
(1) la reacción asociada a la penicilina ocurrió en los últimos 12 meses y fue compatible de manera clínica con una alergia mediada por IgE;
(2) el paciente tiene antecedentes de falta de aliento o anafilaxia asociada con la penicilina; y
(3) si el paciente, o el médico, tienen miedo de un reto oral directo.
Sólo realizan pruebas cutáneas, tanto por punción como intradérmicas, con penicilil-polilisina (PrePen) y por cada paquete usado, para un resultado positivo se toma como criterio una roncha mayor a 5 mm con un eritema mayor que la roncha. Luego, se procede a una prueba de reto oral con amoxicilina de 250 mg en todas las pruebas cutáneas negativas para confirmar la tolerancia actual.
Se puede realizar un reto oral directo con amoxicilina en cualquier paciente con antecedentes de uno de los siguientes síntomas asociados a la penicilina:
(1) un exantema benigno que ocurrió hace más de 12 meses
(2) síntomas gastrointestinales
(3) cefalea
(4) otros síntomas somáticos benignos
(5) síntomas desconocidos.
Los resultados recientes de las pruebas de hipersensibilidad a la penicilina en el Kaiser Permanente San Diego se muestran en la Tabla I.
El hecho de que estén publicadas concentraciones no irritantes de medicamentos no significa que estos medicamentos formen haptenos con las proteínas séricas, sean antígenos intactos o predigan una alergia mediada por IgE con significancia clínica. Muchos medicamentos son activadores directos de los mastocitos, de manera independiente de la IgE. El riesgo de una reacción recurrente se basa en la gravedad de la reacción índice. ¿Estaría dispuesto el paciente a tener una reacción repetida? Hay muchos medicamentos en los que el plan de tratamiento de elección y/o las pruebas cutáneas no tienen un valor de diagnóstico. Los ejemplos más comunes incluyen los AINE, los antibióticos macrólidos, los antibióticos de sulfonamida y los opiáceos.
Resumen de la posición en contra
El estándar de referencia para confirmar la hipersensibilidad a la penicilina con significancia clínica es un reto oral con amoxicilina. Un reto oral directo se puede usar de manera segura en la mayoría de los individuos “alérgicos” con penicilina con antecedentes de riesgo bajo. La prueba de penicilina en la piel con peniciloil-polilisina es útil para reducir el riesgo de anafilaxia con un reto oral con amoxicilina en individuos con antecedentes de riesgo alto, sin causar resultados falsos positivos excesivos.
CONCLUSIONES
Al evaluar a un paciente con hipersensibilidad a medicamentos, es importante equilibrar los riesgos y los beneficios de la evitación continua frente a considerar cualquier prueba y/o protocolo de reexposición. Las pruebas cutáneas pueden, en entornos limitados con pacientes de riesgo mayor, proporcionar un nivel adicional de seguridad, antes de un reto oral confirmatorio. Las pruebas cutáneas no pueden establecer, por sí mismas, la tolerancia actual.
February 2019Volume 7, Issue 2, Pages 412–417
Article Info
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz
Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal
Profesor
Dr. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez
Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann
Profesor
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