INTRODUCCIÓN
El estándar de oro para determinar el diagnóstico correcto de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (RHI) a los medicamentos es una prueba de provocación controlada a un medicamento (PPM) con el (los) compuesto (s) culpable (s). Sin embargo, las PPM conllevan un riesgo de complicaciones graves y potencialmente mortales y puede estar contraindicadas (p. ej., pacientes que sufrieron reacciones que amenazan la vida) o imposibles (p. ej., PPM de dosis completa en la hipersensibilidad a agentes bloqueadores neuromusculares curares) [ABNM]).
Por otra parte, no se conoce el valor predictivo de las PPMs y la PPM podrían dar resultados falsos negativos. Por lo tanto, el abordaje diagnóstico de la RHI mediada por IgE relacionada con anestesia comienza por lo general con la historia clínica, una revisión exhaustiva de las notas anestésicas/quirúrgicas, complementada con pruebas cutáneas y/o cuantificación in vitro de anticuerpos IgE específicos (sIgE). Sin embargo, sólo unos pocos ensayos de medicamentos están disponibles, y la mayoría de ellos tienen no se validaron de forma clínica. Además, las RHI podrían no involucrar per seIgE/receptor de IgE de alta afinidad para el enlace cruzado de la IgE (FcεRI), sino que también puede ser el resultado de vías alternativas como una ocupación fuera del blanco del receptor de la proteína G relacionado con Mas MRGPRX22, que no puede detectarse por un ensayo de anticuerpos sIgE. El desarrollo y la validación de pruebas celulares como la prueba de activación de basófilos (PAB) son, hasta cierto punto, prometedores en tales casos.
El objetivo de este artículo es revisar la literatura sobre el valor de la triptasa sérica, histamina, ensayos de sIgE disponibles de forma comercial para medicamentos y PAB como pruebas de liberación de mediadores en el diagnóstico de las RHI relacionadas con anestesia. Se hace hincapié en algunos conceptos erróneos, deficiencias y necesidades insatisfechas. Como con cualquier tema todavía acosado por muchas preguntas, interpretaciones alternativas, las hipótesis o explicaciones expresadas aquí pueden no encontrar una aceptación universal.
CUANTIFICACIÓN DE TRIPTASA SÉRICA
Aunque la cuantificación del nivel pico y basal de la triptasa sérica no contribuye a la identificación del culpable, la triptasa sérica demostró ser en extremo valiosa en el diagnóstico de RHI relacionada con anestesia, principalmente para confirmar o descartar la degranulación de mastocitos en las enfermedades de las células cebadas y los síndromes de activación de mastocitos. En la actualidad, en los ensayos disponibles de forma comercial, la triptasa total se cuantifica mediante la suma de triptasa basal secretada y β-triptasa liberada a partir de mastocitos que se degranulan (ImmunoCAP Thermofisher, Uppsala, Suecia). Debido a que se observaron aumentos relevantes muy por debajo del umbral de toma de decisiones tradicional de 11.4 µg/L, se sugirió abandonar este corte. Por ejemplo, un incremento en el umbral de 20% mostró ser útil en identificar una posible liberación de mediadores de mastocitos en un 14% adicional de los casos con triptasa máxima entre 5 y 14 mg/L y un 15% adicional con triptasa pico por debajo de 5 µg/L. Otros propusieron que un aumento de triptasa sobre la línea basal (24 horas después del evento agudo) es relevante de forma clínica cuando los niveles exceden 2 + (1..2 X línea basal). Aunque en el estudio de Sprung et al, la cuantificación de la triptasa pico se realizó entre 30 minutos y 4 horas a partir del evento, se recomienda tomar la muestra pico lo más cerca posible a 60 minutos después de la reacción cuanto sea posible y si no es posible las muestras posteriores deben tomarse y compararse con una línea basal en una fecha posterior. De manera alternativa, al comparar las 2 mediciones se puede descartar anafilaxia incluso para triptasa aguda con valores de más de 11.4 µg/L en casos de hipertriptasemia basal. Cuantificar la triptasa basal tiene un propósito adicional, ya que los niveles de referencia elevados pueden ser indicativos de trastornos subyacentes de los mastocitos (clonales) que podrían indicar sobre RHI graves subyacentes, en particular en personas que no manifiestan urticaria/angioedema. Los niveles de β-triptasa de más de 1 µg/L indican degranulación de mastocitos. Sin embargo, esta prueba no está disponible de forma comercial. Aunque la cuantificación de histamina plasmática sea altamente sensible, fue inferior a la cuantificación de triptasa sérica para discriminar entre reacciones relacionadas con uso de anestésicos dependientes e independientes de IgE. Las maniobras de reanimación no parecen modificar los mediadores por sí mismos. Por otra parte, es importante subrayar que una medición máxima de triptasa elevada no indica de manera necesaria activación de los mastocitos. En la insuficiencia renal crónica, la triptasa elevada “pico” puede ser resultado de hiperplasia de mastocitos debido a eliminación lenta del factor de células madre. Tenga en cuenta que la triptasa no se elimina por los riñones. La triptasa también puede elevarse en pacientes críticos sin anafilaxia y víctimas de traumatismo. Los resultados falsos negativos se deben principalmente al tiempo incorrecto de muestreo. (de manera ideal 60-90 minutos después del inicio de los síntomas).
PRINCIPIOS DE CUANTIFICACIÓN DE ANTICUERPOS sIgE Y PAB PARA MEDICAMENTOS
Al igual que los mastocitos que residen en el tejido, los basófilos pueden activarse en varias formas dependientes e independientes de la IgE. El enlace cruzado de los FcεRI de superficie por lo general ocurre por medio de (glico)proteínas, alérgenos químicos o autoanticuerpos dirigidos contra el FcεRI o anticuerpos sIgE unidos a la membrana. La cuantificación de los anticuerpos sIgE se basa principalmente en la cuantificación de un complejo anticuerpo medicamento(hapteno)-transportador en el que la IgE antihumana secundaria se conjuga con una enzima con lectura colorimétrica en el ELISA o con una lectura de fluorescencia en el inmunoensayo de enzimas fluorescentes. Sin embargo, sólo hay un número limitado de inmunoensayos disponibles para medicamentos y la mayoría de estos ensayos no se validaron a fondo, principalmente como resultado de la indisponibilidad de un número suficiente de pacientes e individuos de control expuestos o retados.
Una activación independiente de IgE resultará principalmente del acoplamiento de receptores de superficie con elementos endógenos (p. ej., citocinas, anafilatoxinas, quimiocinas, IgG y neuropéptidos) o exógenos (p. ej., patrones moleculares asociados a patógenos). Entre estos receptores está el receptor MRGPRX2 de la proteína G relacionado a Mas que puede llevar a una degranulación de mastocitos rápida pero más bien transitoria y parece estar involucrado en diferentes afecciones asociadas con mastocitos, como las reacciones de hipersensibilidad inmediata no inmune al medicamento (RHIM). De manera reciente, McNeil et al describieron el potencial de MRGPRX2 en la activación de mastocitos por varios medicamentos que contienen un motivo de tetrahidroisoquinolina como algunas fluoroquinolonas y diversos ABNM. De forma posterior, el receptor MRGPRX2 también se incriminó en reacciones a opioides y vancomicina. De manera alternativa, otras vías en gran parte desconocidas pueden también inducir degranulación.
Los cimientos de las PAB actuales asistidas por flujo se sentaron hace 26 años y mientras tanto suplantan en gran medida a los análisis de liberación de mediadores más antiguos que se basan en la cuantificación dificultosa de mediadores liberados en el sobrenadante. En la actualidad, las últimas revisiones en las pruebas de liberación de mediadores se remontan a 2003. Por lo que se sabe, desde entonces no hay estudios grandes de casos y controles que incluyan a más de 15 pacientes y un número significativo de individuos (expuestos) control, en la aplicación de los diversas pruebas de liberación de mediadores que se publicaron, excepto un reporte que incluyó a los pacientes que sufrieron reacciones de hipersensibilidad perioperatoria debidas a diversas causas.
La PAB tradicional se basa en un análisis de citometría de flujo de varios marcadores de activación y desgranulación en la membrana superficial. Estos cambios se pueden detectar y cuantificar a nivel celular con mAbs específicos conjugados con diferentes fluorocromos activables con LASER. Los principios y requisitos técnicos de PAB se describen en otra parte. Los basófilos se identifican de manera tradicional por marcadores como CCR3 (CD193)/CD3, CD123/HLA-DR o IgE/CD203c. De estos marcadores, sólo CD203c es específico del linaje. Después de su activación, se cuantifica la apariencia y/o el aumento de la activación y/o desgranulación de marcadores de superficie como CD203c y/o CD63. Para una revisión de las aplicaciones y limitaciones de la PAB en las RHI a medicamentos vean Mangodt et al. La liberación de histamina también puede cuantificarse por citometría de flujo y la técnica es aplicable en la RHI a medicamentos.
β-LACTAMICOS
Los ensayos de sIgE más estudiados son los de los β-lactámicos, en especial amoxicilina y bencilpenicilina. Aunque se describieron algunos casos de RHI con resultados positivos de sIgE con resultados negativos en las pruebas cutáneas, los ensayos de sIgE para β-lactámicos, como se enumera en la tabla I, por lo general tienen una sensibilidad baja que disminuye con el tiempo. Además de estos datos decepcionantes de sensibilidad, hay una evidencia creciente que apoya especificidad baja de la prueba. En algunos estudios, la falsa positividad podría resultar de la unión no específica en el ensayo en fase sólida como un resultado de títulos elevados de la IgE total. Una explicación alternativa de la sIgE falsa positiva a penicilina parece estar asociada a anticuerpos frente a feniletilamina con resultado negativo en la prueba de PAB. En resumen, los anticuerpos sIgE para β-lactámicos parecen tener un valor restringido y de manera ideal, no deben utilizarse de forma aislada para excluir o confirmar una RHI a estos antibióticos. Para evitar diagnósticos erróneos, estos ensayos deben complementarse con PAB, pruebas cutáneas y cuando sea apropiado una PPM. La Tabla II resume los datos de la PAB en RHI a los β-lactámicos. Hasta ahora, 10 estudios investigaron la PAB como herramienta de diagnóstico en RHI para β-lactámicos, principalmente para amoxicilina. En comparación con la cuantificación de anticuerpos de sIgE, la PAB muestra una sensibilidad mayor (alrededor de 50%) y especificidad (90%). En cuanto a la sIgE, la sensibilidad de la PAB para β-lactámicos es bastante baja y disminuye con el tiempo, pero ambos resultados de las pruebas pueden permanecer positivos por años. Por lo tanto, los autores no se pueden adherir a la recomendación del grupo interés de Alergia a Medicamentos de la ENDA/EAACI de no realizar pruebas a medicamentos después de 3 años, en particular porque la sensibilidad de la prueba cutánea también disminuye con el tiempo. Por último, debe tenerse en cuenta que la sensibilización a amoxicilina/clavulánico también puede resultar de la sensibilización a ácido clavulánico, que necesita pruebas específicas. Para un algoritmo de diagnóstico para RHI a antibiótico β-lactámicos, se refiere al lector a otra parte.
AGENTES BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
En muchos países, los ABNM curares representan una causa importante de anafilaxia relacionada con anestesia. Como se indica en el algoritmo diagnóstico para ABNM (Figura 1), las pruebas cutáneas son el instrumento principal para confirmar la RHI a ABNM y no pueden sustituirse por PAB o cuantificación de sIgE. Sin embargo, el valor predictivo de las pruebas cutáneas no es absoluto, por lo que deja espacio para pruebas in vitroadicionales. En ausencia de ensayos disponibles de manera fácil durante aproximadamente 2 décadas, varios grupos intentaron definir la precisión de varios ensayos caseros de ABNM-sIgE. (Tabla III). En la actualidad, las RHI a los ABNM se evalúan de forma serológica de manera indirecta por medio de ensayos que miden la reactividad de IgE a estructuras terciarias y cuaternarias sustitutas de amonio que demostraron ser los principales epítopos de ABNM. La mayoría los métodos aplicados con frecuencia son un ensayo de cloruro de colina, un ensayo de p-aminofenil fosforil colina y/o ensayos basados en morfina. Con respecto al ImmunoCAP FEIA para suxametonio, rocuronio, atracurio y morfina, la sensibilidad y especificidad para las pruebas de ABNM sIgE varían de forma individual entre 38.5% y 92% y 85.7% y 100%, de manera respectiva. Además, se demostró que un inmunoensayo basado en morfina es una prueba valiosa para detectar anticuerpos reactivos al suxametonio y rocuronio, pero no a anticuerpos reactivos contra atracurio. Cuantificar la reactividad a las estructuras terciarias y cuaternarias de sustituto de amonio para identificar pacientes en riesgo o para documentar hipersensibilidad a ABNM podría causar un gran número de resultados falsos positivos ya que son prevalentes en la población general. Por lo tanto, estos ensayos no se pueden recomendar como herramienta de detección para identificar pacientes en riesgo o para documentar hipersensibilidad a ABNM. Por ejemplo, Leysen et al mostraron que una sIgE positiva a la morfina no es una contraindicación para la administración de atracurio y cisatracurio en los pacientes con resultados negativos a la prueba cutánea a estas bencilisoquinolinas. Las explicaciones de estos resultados falsos positivos de sIgE son una IgE total elevada y la ingesta del antitusivo opiáceo folcodina. Los anticuerpos sIgE contra los epítopos del sustituto de amonio terciario y cuaternario pueden permanecer positivos durante varios años después de la reacción aguda. De manera alternativa, como destacaron de forma reciente Spoerl et al, las RHI a los ABNM, como el rocuronio, pueden aparecer de manera independiente del entrecruzamiento de IgE/FcεRI y relacionarse con la activación de mastocitos mediada por MRGPRX2 y, por lo tanto, no detectarse por ensayos de sIgE.
La Tabla IV presenta los datos sobre la PAB en las RHI a ABNM. En general, la sensibilidad del ensayo varía entre 36% a 92%, mientras que la especificidad alcanza 95%. Es importante destacar que la PAB no sólo permite la identificación del medicamento culpable, sino que también proporciona la oportunidad de estudiar la reactividad cruzada e identificar alternativas seguras para uso futuro de anestesia. De manera alternativa, como los basófilos en reposo apenas expresan MRGPRX2, es poco probable que las PAB tradicionales que usan células en estado estable puedan ser valiosas en las reacciones que ocurren de la ocupación de este receptor fuera del objetivo. La política actual es ofrecer PAB y sIgE a pacientes con resultados negativos o equívocos de las pruebas cutáneas los cuales sufrieron una anafilaxia grave y en quienes se tenga una causa alternativa demostrable.
OPIÁCEOS Y (SEMI-)OPIOIDES SINTÉTICOS
Las alergias mediadas por IgE a los opiáceos (morfina, codeína) y el opioide semisintético folcodina permanecen como poco frecuentes, no obstante, su uso frecuente y universal. Además, el diagnóstico correcto no es sencillo, principalmente debido a las incertidumbres asociadas con la medición de los anticuerpos sIgE para medicamentos y las pruebas cutáneas. De forma reciente, se sugirió que los 2 ensayos de sIgE disponibles de forma comercial para el extracto de Papaver somniferum (semilla de amapola) y la morfina pueden contribuir al diagnóstico de alergia a los opiáceos mediada por IgE. Sin embargo, no se pudo confirmar estos datos al usar PPM, principalmente debido a la alta prevalencia de anticuerpos sIgE a estos compuestos en una población alérgica. Esta observación es muy relevante cuando se comparan pacientes en los cuales se dificulta la identificación correcta del (de los) compuesto (s) causal (es) debido a la ingesta o administración simultánea de diferentes agentes, por ejemplo, durante la administración de anestesia general. El diagnóstico erróneo de alergia a los opiáceos podría no sólo conllevar medidas innecesarias de evitación, sino también, lo que es más importante, poner a los pacientes en riesgo al pasar por alto diagnósticos alternativos como la alergia al rocuronio o al suxametonio. Por el momento la PAB es el único método in vitro para documentar la alergia a opiáceos, ya que los basófilos de individuos tolerantes a los opiáceos, a diferencia de sus mastocitos cutáneos, no responden a opiáceos. Por otra parte, los resultados negativos de PAB, junto con resultados negativos de pruebas cutáneas para diferentes ABNM, y resultados negativos de pruebas de provocación para los opiáceos casi iguales de manera estructural sugieren que estos medicamentos son probablemente seguros en la hipersensibilidad a la folcodina. Por lo tanto, para opiáceos y opioides semisintéticos se recomienda comenzar con PAB y, si el resultado es negativo, una PPM. En contraste, para los opioides sintéticos como el fentanilo, el sufentanilo y el remifentanilo, el diagnóstico puede comenzar con las pruebas cutáneas y de forma eventual complementar con PAB y/o PPM para casos difíciles.
CLORHEXIDINA
La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante de bisguanida catiónica, se utiliza como la sal (di)acetato o (di)glucurónido. Estas sales de clorhexidina pueden desencadenar dermatitis irritativa, dermatitis de contacto alérgica, RHIM (como la anafilaxia potencialmente mortal), e incluso una combinación de dermatitis de contacto e RHIM. Para una decisión umbral tradicional elegida de forma arbitraria de 0.35 kUA/L, la sensibilidad de la sIgE a clorhexidina varió entre 84.2% y 91.6% y la especificidad entre 93.7% y 100%. Para un umbral generado por las características operativas del receptor de 0.20 kUA/L, la sensibilidad fue 94.1% y especificidad 90.7%.. En cuanto a los β-lactamicos y los ABNM se demostró que niveles elevados de IgE total tienen un impacto en la sIgE para clorhexidina cuando son superiores a 500 kU/L y más en particular a niveles superiores a 2000 kU/L. De forma reciente, se demostró que el tiempo de muestreo óptimo para la sIgE para clorhexidina fue entre 1 y 4 meses, pero la sIgE podría persistir durante años.
LÁTEX
Otra causa importante de la anafilaxia relacionada con la anestesia es látex Hevea (Hevea brasiliensis). El diagnóstico de alergia al látex se basa principalmente en pruebas cutáneas y/o varias pruebas in vitro. Sin embargo, el diagnóstico correcto de alergia mediada por IgE al látex natural no siempre es sencillo, principalmente por los resultados falsos positivos. En especial en pacientes con alergia sensibilizados a pasto y maleza por reacción cruzada a los carbohidratos, determinantes y/o profilina (H brasiliensis). Por lo tanto, en un número significativo de pacientes podrían ser necesarias pruebas adicionales como las pruebas cutáneas, el diagnóstico resuelto por componentes, y de forma eventual la PAB para establecer un diagnóstico correcto. Para una revisión sobre el diagnóstico resuelto por componentes, se refiere al lector a otra parte.
OTROS AGENTES
La gelatina bovina constituye el componente activo en ciertos de sustitutos de plasma y esponjas hemostáticas y puede estar presente en varios otros medicamentos como vacunas. Desde las primeras descripciones de alergenicidad de la gelatina, se reportaron RHI mediadas por IgE a este compuesto, como la anafilaxia mortal. Hoy en día se reconocen 2 tipos distintos de alergia mediada por IgE a la gelatina bovina.. En primer lugar, la alergia genuina a la gelatina que resulta de la sensibilización a la parte proteica de la molécula. Segundo, la alergia a la gelatina que resulta de una sensibilización a un resto glicano de la molécula, es decir, galactosa-α(1,3)-galactosa, como se describió por primera vez por Chung et al y Commins et al. Al entender de los autores, no hay estudios que determinen la precisión diagnóstica de la sIgE a gelatina. Sin embargo, es de destacar que los pacientes con anafilaxia a la gelatina que pone en peligro la vida como resultado de sensibilización a galactosa-α(1,3)-galactosa por lo general se pasan por alto por el ensayo tradicional de gelatina-sIgE y necesitan pruebas adicionales como la cuantificación de los anticuerpos sIgE galactosa-α(1,3)-galactosa y las pruebas cutáneas de gelatina.
DISCUSIÓN
El tratamiento correcto de la anafilaxia durante la anestesia requiere un enfoque multidisciplinario con un reconocimiento y tratamiento rápido por parte del anestesiólogo, cuantificación del pico de triptasa, y una determinación posterior del(los) agente(s) responsable(s) con evitación estricta de todos los compuestos incriminados y de reacción cruzada. De esta revisión emerge que el diagnóstico de anafilaxia durante un procedimiento de anestesia no siempre es fácil. Esto puede obstaculizarse por un espectro amplio de diferentes medicamentos que pueden provocar hipersensibilidad inmune y reacciones inmunes heterogéneas. Los problemas son ciertamente complicados ya que se administran múltiples medicamentos de forma simultánea y medicamentos o compuestos no relacionados con anestesia también (p. ej., premedicación, desinfección, enjuague antibióticos por cirujano, y mapeo de ganglios linfáticos) también puede ser la causa de una RHI. Sin embargo, el diagnóstico debe ofrecerse a todos los pacientes con sospecha clínica de una RHI relacionada con anestesia, de forma independiente del nivel de gravedad. La evaluación debe comprender todos los agentes a los que el paciente estuvo expuesto y debe tenerse en cuenta que un paciente puede mostrar múltiples sensibilizaciones. En la encuesta de los autores de más de 650 pacientes, se produjo una doble sensibilización en aproximadamente 8% de los casos. (A. Uyttebroek, PhD, datos no publicados, 2017).
A partir de esta revisión, parece que el medicamento clorhexidina y las pruebas de anticuerpos para látex pueden proporcionar información útil pero rara vez pueden aplicarse como pruebas únicas de diagnóstico para excluir o documentar RHI ya que carecen de valores 100% predictivos. Para los determinantes de los β-lactámicos, el problema principal es la poca sensibilidad, que no se pudo aumentar sin una pérdida significativa de especificidad. Para los ABNM, las pruebas de medicamentos parecen alcanzar una sensibilidad y especificidad aceptables, siempre que se apliquen cortes específicos a cada medicamento. Aunque la cuantificación de sIgE para morfina parece ser un biomarcador confiable de sensibilización para estructuras terciarias y cuaternarias sintéticas de amonio, la reactividad IgE a este compuesto en general y la población alérgica es tan alta como 5% a 10%. Por lo tanto, la prueba no debe aplicarse de forma aislada para diagnosticar RHI a ABNM u opiáceos. Con respecto a la sensibilidad insatisfactoria de algunas pruebas, se argumentó que esta observación se debe al intervalo de tiempo transcurrido entre la reacción aguda y las pruebas. Aunque los autores están de acuerdo en que las pruebas tardías pueden resultar en una menor sensibilidad, no se adhieren a la recomendación del Grupo de Interés de Alergia a Medicamentos de la ENDA/EAACI. De acuerdo con una sola publicación sobre la negativización de la sIgE para β-lactámicos, el uso adicional de sIgE para medicamentos se disuade cuando el intervalo de tiempo supera los 3 años. Sin embargo, ésta no es la experiencia de los autores y la sIgE para el medicamento puede persistir hasta 5 a 30 años. Con respecto a la especificidad baja de algunas pruebas, se recalca que la interpretación correcta de los resultados de sIgE requiere tener en cuenta los valores de IgE total. Queda por confirmar si es que la introducción de la proporción sIgE/IgE total aumenta la especificidad. En la actualidad estas proporciones no se aplican. Desde los primeros días de la PAB era obvio que este técnica se convertiría en una herramienta en el diagnóstico alergológico para documentar RHI, en particular cuando el diagnóstico no puede establecerse por otros medios. Además, se anticipa que las PAB que usan basófilos “condicionados” que expresan el receptor MRGPRX2 podrían convertirse en un instrumento de fácil acceso para estudiar y diagnosticar las RHIM independientes de IgE/FcεRI que son resultado de una ocupación fuera de objetivo de este receptor. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales de colaboración a gran escala para verificar si la PAB cumple esta promesa de optimizar y armonizar los protocolos, para evitar instigación de cinismo y escepticismo, habilitar y justificar su uso en aplicación diagnóstica.
July–August, 2018 Volume 6, Issue 4, Pages 1176–1184
Didier G. Ebo MD, PhD, Margaretha Faber, MD, PhD, Jessy Elst, MSc, Athina L. Van Gasse, MD, Chris H. Bridts, MLT, Christel Mertens, MLT, Luc S. De Clerck, MD, PhD, Margo M. Hagendorens, MD, PhD, Vito Sabato, MD, PhD
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Germán de la Garza Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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