Tos crónica refractaria

La tos crónica refractaria es de difícil tratamiento. Se revisan los tratamientos actuales y las semejanzas con el dolor de tipo neuropático.

Autor: Ryan N, Vertigan A, Birring S Fuente: Expert Opinion on Pharmacotherapy 19(7):687-711, May 2018 An update and systematic review on drug therapies for the treatment of refractory chronic cough

Introducción

La tos crónica (TC) tiene una prevalencia general del 9.6%, y entre sus causas se encuentran:

• asma
• enfermedad por reflujo gastroesofágico
• rinosinusitis
• síndrome de goteo posnasal

En hasta el 42% de los casos es refractaria a los tratamientos recomendados en las normativas vigentes, entre los que se incluyen la gabapentina, y el tratamiento basado en los trastornos del habla, los cuales se asocian con mejorías en muchos pacientes, pero no en todos.

Por ello, se requieren nuevas opciones terapéuticas, debido a que los avances sobre el conocimiento de la fisiopatología del reflejo de la tos y de sus conexiones con el cerebro provocaron la identificación de objetivos diana para el desarrollo de fármacos antitusivos.

En esta revisión, los autores decidieron evaluar la eficacia clínica de diversos agentes para el tratamiento de la TC.

Control de la tos crónica

La TC fue catalogada como un síndrome de hipersensibilidad central y periférica al reflejo tusígeno

La TC se define como la persistencia de la tos por más de ocho semanas. Aquella que continúa a pesar de las evaluaciones y tratamientos efectuados según normas aceptadas, se denomina tos crónica refractaria (TCR), tos crónica idiopática o tos sin clasificación.

La TC fue catalogada como un síndrome de hipersensibilidad central y periférica al reflejo tusígeno, cuyos mecanismos subyacentes sean probablemente de origen neuroinflamatorio, ya que se piensa que cambios funcionales en los canales TRPV1, TRPA1 y P2X3 la transforman en un síndrome de hipersensibilidad a partir de un reflejo de defensa.

Este síndrome de hipersensibilidad se diagnostica, con frecuencia, mediante el antecedente clínico y en ocasiones por pruebas sensoriales como la laringoscopia transnasal con provocación por olor, la prueba de desafío cono solución salina hipertónica o la de sensibilidad con capsaicina.

Los abordajes terapéuticos para la TC fueron sistematizados en diversas normas de práctica clínica, como las de la American College of Chest Physicians, European Respiratory Society, British Thoracic Society y Australian Cough Guidelines Summary.

Receptores comunes al dolor y la tos crónicos

Los canales catiónicos TRP (Transient Receptor Potential) se expresan en casi todos los tejidos y tipos celulares y desempeñan diversas funciones como detectores de temperatura, estímulos dañinos, dolor, estiramiento y osmolaridad.

En la tos, la inflamación en los pulmones o el esófago incrementa la excitación de nervios aferentes que conduce a una sensación de irritación a nivel de la garganta y reduce el umbral para la tos. Esta reducción en el umbral, en casos de TC refractaria, está asociada con una mayor expresión de receptores para TRPV1 en los nervios de las vías aéreas. Por ello, se convirtieron en un blanco terapéutico por lo cual varios antagonistas altamente selectivos han comenzado su desarrollo clínico.

La sustancia P y su receptor (neurokinina-1 [NK1]) también fueron objeto de investigaciones por su papel en diversas patologías centrales y periféricas, ya que los antagonistas de este receptor parecerían provocar un bloqueo de las respuestas conductuales frente a estímulos nocivos y dolorosos en modelos con animales, aunque no lograron el grado de bloqueo sensorial necesario para producir analgesia en humanos, lo que podría explicarse por diferentes vías de transmisión del dolor en los animales empleados y por diferencias en parámetros farmacocinéticos.

El mayor interés sobre el uso de antagonistas de los receptores NK1 está restringido a su participación sobre la respuesta a la tos en el asma.

El compuesto CP-99,994 pudo inhibir la tos inducida por capsaicina en un modelo con animales cuando se administró por vía subcutánea y dentro de los ventrículos cerebrales, observación que sugiere que actúan a nivel central y periférico.

Si bien no pudo obtenerse un resultado similar en ensayos con humanos, un trabajo más reciente detectó un efecto positivo en la TC refractaria con el antagonista NK1 conocido como orvepitant.

Los receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato) están involucrados en reflejos provocados por ácidos, como el de la tos; si bien los antagonistas de estos receptores tuvieron resultados variables en el dolor neuropático, su papel en la TC refractaria podría investigarse más profundamente.

La ketamina es un fármaco que tiene efectos agudos y prolongados sobre síndromes de dolor neuropático y sobre síntomas de alodinia e hiperalgesia, los cuales son afines a las características clínicas de alotusia e hipertusia que pueden hallarse en pacientes con TC refractaria.

Los subtipos Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 de los canales Nav se expresan principalmente en neuronas sensitivas con fibras C y A, y en respuesta a mediadores inflamatorios se produce su regulación por aumento y provocan hipersensibilidad a la tos, aunque la inhibición de estos canales podría anestesiar las vías aéreas y bloquear el mecanismo reflejo de defensa, dada su ubicación en los ganglios nodosos y yugulares.

Con el antagonismo del subtipo Nav1.7 se ha observado un efecto mínimo sobre el bloqueo de la tos, aunque resta investigarse el papel de los subtipos Nav1.8 y Nav1.9.

Revisión sistemática de terapias farmacológicas para la tos crónica

Para la elaboración de este trabajo, los autores realizaron búsquedas en Medline, Embase y Google Scholar e incluyeron estudios clínicos a través de palabras clave como “tos crónica refractaria”, “tos crónica idiopática”, “tos de causa no explicada” y “ensayos clínicos”, “medicaciones para la tos” y “tratamiento para la tos”. Inicialmente se identificaron 156 estudios, de los cuales 135 fueron excluidos, por lo cual la revisión se efectuó sobre la base de la información aportada por 19 trabajos.

El análisis estadístico incluyó un metanálisis con los estudios aleatorizados y controlados con placebo, empleándose el programa de computación RevMan 5 (versión 5.3).

En los trabajos que emplearon diferentes mediciones sobre la calidad de vida relacionada con la tos, se calcularon las diferencias medias estandarizadas (SMD) y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. Para las estimaciones generales, se utilizó un modelo de varianza invertida.

Con cada uno de los neuromoduladores con acción central evaluados (amitriptilina, gabapentina, pregabalina, morfina y tramadol) que revisaron, observaron efectos positivos en la calidad de vida relacionada con la tos, su gravedad o ambos en pacientes con TCR o con TC asociada a dolor neuropático.

En un ensayo clínico en el que se emplearon 10 mg de amitriptilina por vía oral, se observó que el 87% de los pacientes tuvo una mejoría ≥50% en su tos en comparación con el 8% entre los tratados con 10 ml de codeína/guaifenesina cada 6 horas (número necesario de pacientes para tratar [NNT], 1.3), si bien este trabajo tuvo un riesgo elevado de sesgos.

La efectividad de la gabapentina se evaluó en un estudio controlado con placebo en pacientes con TCR, en el cual se observó una disminución significativa del resultado primario de eficacia, la calidad de vida vinculada con la tos evaluada mediante el cuestionario Leicester Cough Questionnaire (LCQ), ya que la media de cambio en el puntaje de esta herramienta en comparación con el inicial fue de 2.5 (desvío estándar [DS], 3.1) en comparación con 1.1 obtenido con placebo (DS, 4.1), p = 0.004.

Además, una proporción significativamente mayor de pacientes que permanecieron en el estudio hasta la octava semana presentó una mejoría clínica según este cuestionario (76.9% contra 46.2% en los asignados a placebo, p = 0.038, NNT =3.6).

Al interrumpirse la gabapentina, se detectó una menor eficacia, lo que avala su efecto antitusivo. Se requieren más estudios para analizar la duración necesaria del tratamiento para la resolución del cuadro.

En 2016, Vertigan y colaboradores compararon la efectividad de la combinación de pregabalina (P) y tratamiento para la patología del habla (SPT) con placebo y SPT, observándose que la media de cambio en el puntaje del LCQ desde el inicio para el grupo P + SPT fue de 6.6 (DS, 4.5), a diferencia de 3.3 (DS, 2.3) para el otro grupo, p = 0.024.

Como dato importante, se halló un efecto sostenido una vez interrumpida la administración de Pregabalina Si bien en ambos grupos se detectaron mejorías en los puntajes que evaluaron la hipersensibilidad laríngea, la diferencia fue estadísticamente significativa en el grupo que recibió P + SPT (p = 0.02), efecto que se mantuvo hasta cuatro semanas después de la finalización del tratamiento.

La relación entre el riesgo y el beneficio con el uso de Pregabalina para el tratamiento de la TCR debe ser considerada cuidadosamente, debido a los efectos secundarios y a su potencial de abuso elevado.

Morice y colegas compararon el empleo de sulfato de morfina con placebo en un ensayo aleatorizado y de diseño cruzado. Observaron un efecto beneficioso y rápido con el opioide, con una mejoría promedio en el puntaje superior a 2.56, un dato que se consideró clínicamente significativo.

El beneficio máximo se detectó al quinto día de tratamiento entre los participantes que respondieron, mientras que en aquellos cuya respuesta fue menor a la óptima, la dosis pudo incrementarse a 10 mg dos veces por día, con resultados favorables.

Por ello, se sugiere que la dosis óptima para la supresión de la TC con este agente es de entre 5 y 10 mg dos veces por día, aunque esta última se acompaña de mayor incidencia de somnolencia.

El tramadol es un analgésico de acción central con una estructura relacionada con la codeína y morfina. Posee dos enantiómeros que ejercen sus efectos por mecanismos diferentes. Si bien no hay ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre su eficacia en la TCR o de origen neurogénico, por sus efectos sobre el dolor neuropático podría considerarse un agente en investigación.

En el metanálisis realizado con antitusivos/neuromoduladores de acción central y que tuvieron una medición continua de los resultados sobre la calidad de vida relacionada con la tos, tres estudios emplearon el LCQ y otro empleó el Cough Quality of Life Questionnaire (CQLQ), por ello, se utilizó el SMD para la comparación de los datos, y se observó un efecto significativo con estos fármacos en comparación con placebo (SMD 1.41, IC 95%: 0.37 a 2.46, p = 0.008).

Al efectuar diversos análisis estadísticos con exclusión del estudio en el que se empleó el SPT, se determinó que tanto la gabapentina como la amitriptilina son buenas elecciones para el tratamiento de la TCR o neuropática.

En relación con los canales TRP, el antagonista del receptor TRPA1 conocido como GRC17536 no demostró reducción en la frecuencia de la tos en un período de 24 horas, en la escala visual analógica para su evaluación, ni en la sensibilidad al reflujo tusígeno desencadenado por el ácido cítrico, en comparación con placebo.

En un estudio reciente que evaluó dosis bajas de una infusión de ketamina o de solución salina administradas en cada una de las visitas separadas por un intervalo de al menos una semana, no se detectaron efectos significativos en la sensibilidad al reflejo de la tos provocado por capsaicina ni en el recuento objetivo de la tos en 24 horas en pacientes con tos o en controles sanos. Lo que implica que no todos los antagonistas del receptor NMDA tienen propiedades antitusivas equivalentes, quizá como consecuencia de la intervención de diferentes subtipos de receptores.

Khalid y su grupo evaluaron los efectos de placebo o de 600 mg por vía oral de SB-75498, un antagonista de los receptores TRPV1 en pacientes con TCR.

En este trabajo, se excluyeron a participantes que no presentaron al menos cinco episodios de tos luego de la inhalación de capsaicina, un criterio no empleado en otros estudios, y cuyos resultados coprimarios fueron la prueba de sensibilidad al reflejo tusígeno provocado por la capsaicina (C5) y la frecuencia de tos durante 24 horas.

Se detectó una mejora significativa en el valor de C5 a las dos horas posteriores a la inhalación y un valor cercano al límite a las 24 horas posteriores al procedimiento en comparación con placebo (p = 0.005 y p= 0.026, respectivamente), aunque la gravedad de la tos informada por los participantes, la frecuencia de episodios de tos en 24 horas y la calidad de vida específicamente relacionada con la tos no fueron estadísticamente diferentes entre el grupo activo y el que recibió placebo.

Abdulqawi y colaboradores analizaron la eficacia de AF-219, un antagonista del receptor P2X3 en 24 pacientes en un trabajo cuyo resultado primario de eficacia fue la comparación de la frecuencia de tos diurna entre el inicio y dos semanas de tratamiento mediante el empleo de un dispositivo que registra los episodios de tos en 24 horas, y detectaron un descenso de 37 (DS, 32) a 11 (DS, 8) episodios de tos por hora en comparación con una disminución de 65 (DS, 163) a 44 (DS, 51) con placebo, p = 0.0003.

Tanto el estudio como alguno de los autores estuvieron patrocinados por la industria, y se observaron declaraciones de interés en cuanto al diseño del estudio, supervisión del ensayo y análisis de datos.

Los autores consideraron que el uso de AF-219 se vinculó con mejorías subjetivas y objetivas de la tos, un dato que sugiere que los antagonistas de P2X3 podrían desempeñar un papel como mediadores de la hipersensibilidad neuronal y el tratamiento de la TCR.

En un ensayo en fase IIb, Smith y su grupo evaluó el compuesto MK-7264 (anteriormente conocido como AF-219) en una dosis de 50 mg dos veces por día, detectándose una reducción significativa en la frecuencia de tos durante las horas de vigilia en comparación con placebo (p =0.0027), aunque los métodos estadísticos y los resultados completos no están disponibles al momento de la publicación de esta revisión.

El metanálisis efectuado con estos dos estudios determinó que el efecto global sobre la frecuencia de la tos no fue significativo, (SMD [IC 95%: 1.84 [-1.64 a 5.32]), p = 0.30, un resultado que probablemente se deba a las importantes diferencias en los datos de estos estudios, como los valores medios y las desviaciones estándares empleadas.

En el ensayo VOLCANO-1 se investigó la eficacia y la seguridad del orvepitant, antagonista del receptor NK1, en la frecuencia de episodios de tos por hora luego de cuatro semanas de tratamiento. Se halló una mejoría significativa, con una media de reducción del 26% desde el inicio del estudio en cuanto a los episodios de tos diurna.

Dicha reducción fue sostenida y se mantuvo en el seguimiento efectuado a las ocho semanas. El fármaco fue bien tolerado, lo que sugiere que podría representar un tratamiento promisorio para el reflejo de hipersensibilidad a la tos en la TCR, aunque los resultados deben confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo.

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Otros tratamientos

Yousaf y otros investigadores evaluaron la hipótesis sobre el empleo de dosis bajas del antibiótico eritromicina, administrado durante doce semanas, en la reducción del recuento de neutrófilos en la vía aérea y la frecuencia de tos en 24 horas mediante un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con TC sin explicación.

Se halló que el antibiótico redujo el recuento de neutrófilos en el esputo inducido, aunque no provocó cambios en la frecuencia ni en la gravedad de la tos.

Hodgson comparó el efecto de 250 mg tres veces por semana de azitromicinadurante ocho semanas con placebo. En este ensayo, se encontró una mejoría clínica importante en la escala LCQ con el macrólido, aunque la diferencia entre los grupos conformados no fue significativa (p = 0.12). Estos resultados no avalan el empleo rutinario de estos fármacos en dosis bajas para el tratamiento de la TC refractaria.

Según el metanálisis efectuado con estos dos trabajos, se observó un efecto positivo, aunque de pequeña magnitud, de la azitromicina sobre el placebo en relación con los valores del LCQ, a diferencia del tratamiento con eritromicina, por lo cual la estimación general del efecto no fue significativa (p = 0.29).

El PA101 es una nueva formulación de cromolino sódico que logra concentraciones pulmonares más altas a través de un nebulizador de alta eficacia. El cromolino evita la degranulación de los mastocitos al bloquear los canales de entrada de calcio.

Birring y colegas analizaron la eficacia de la inhalación de este agente en un estudio que incluyó pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y TC y en un ensayo paralelo, de diseño similar, con participantes con TC refractaria.

Si bien se detectaron beneficios en los participantes con fibrosis pulmonar, el resultado no fue el mismo en la cohorte de pacientes con TC refractaria, ya que la media de reducción en la frecuencia de tos diurna fue de 25.9% con PA101 y de 19.7% con placebo (p = 0.31).

Los resultados de este trabajo sugieren que el mecanismo de la tos en la fibrosis pulmonar idiopática podría ser diferente al de la TC refractaria.

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Opinión de especialistas

Si bien la TC es frecuente, la TCR es de difícil tratamiento, debido a que, en la actualidad, los antitusivos efectivos son limitados.

La terapéutica primaria incluye a la morfina, gabapentina y la patología del habla. Estos últimos se han incorporado en las normativas terapéuticas para aquellos casos de TCR o no clasificada.

Los ensayos clínicos efectuados con amitriptilina, gabapentina y pregabalina demostraron un efecto antitusivo debido a la similitud entre los mecanismos fisiopatológicos entre el dolor y la tos.

Se requieren tratamientos y fármacos nuevos con el objetivo de desarrollar compuestos que reduzcan la tos, pero que no la supriman por completo, sin efectos secundarios sobre el sistema nervioso central. Es por ello por lo que consideran que los antagonistas del receptor P2X3 son los más prometedores.

Durante los próximos años, se planean estudios con agentes dirigidos a los receptores nicotínicos ALPHA-7, P2X3, NK1, TRPV4 y TRPM8, así como una mayor investigación sobre las vías que se asocian a la inhibición de la tos y a las áreas cerebrales involucradas.

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