La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad crónica, mediada de forma inmune/antigénica confinada al esófago y se caracteriza de forma clínica por síntomas relacionados con la disfunción esofágica y de manera histológica por inflamación predominante de eosinófilos. Desde su descripción inicial a principios de la década de 1990, la EE se convirtió en una causa emergente de síntomas esofágicos en todo el mundo, principalmente de síntomas de reflujo, vómito, dolor abdominal, rechazo de alimentos y falta de crecimiento en bebés y niños pequeños y disfagia/impactación alimentaria en niños mayores y adultos jóvenes en países occidentalizados.
El concepto de alérgenos alimentarios como el principal desencadenante antigénico de la EE se introdujo en un reporte publicado en 1995. En este estudio, los autores mostraron una reversión completa de la eosinofilia esofágica refractaria en 8 niños atribuida en teoría a la enfermedad por reflujo gastrointestinal después de ser alimentados de manera exclusiva con una fórmula basada en aminoácidos durante al menos 6 semanas. Desde entonces, numerosas series replicaron la eficacia de una dieta de eliminación para EE en niños y adultos. A diferencia de la terapia con medicamentos (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, corticoesteroides tópicos o ambos) y/o dilatación endoscópica, la terapia de dieta de eliminación ofrece de forma potencial un tratamiento no farmacológico eficaz, con la continuación de la evitación de alimentos como una opción de control de la enfermedad libre de medicamentos a largo plazo. Además, la terapia dietética es el único tratamiento dirigido a la causa de la enfermedad.
Es importante destacar que las dietas iniciales no son permanentes sino más bien un punto de partida. Después de documentar la remisión y la subsiguiente reintroducción individual de los alimentos, el objetivo final será la eliminación permanente de los alimentos culpables identificados, por lo general de uno a tres grupos de alimentos, incluidos lácteos, cereales que contienen gluten y/o huevos. Por lo tanto, es crucial comenzar con el objetivo en mente tanto para pacientes como para médicos. Este aspecto debe discutirse de manera cuidadosa entre los médicos, los pacientes y sus familiares antes de implementar cualquier terapia dietética en la práctica clínica. Asimismo, la elección de la terapia dietética debe negociarse con el paciente o la familia, y tener en cuenta las terapias anteriores, la adecuación nutricional de la dieta inicial debido a restricciones dietéticas previas relacionadas con la alergia alimentaria mediada por IgE (riesgo aumentado de privación nutricional), la edad del paciente, la dinámica familiar y los recursos financieros, el perfil/tasa de crecimiento y los posibles problemas psicológicos relacionados con la dieta y preferencias del paciente/familia. Las consideraciones iniciales y los consejos prácticos para las dietas de eliminación en la práctica clínica se resumen en la Tabla I.
La EE es una condición mediada por sensibilización alérgica a los antígenos alimentarios, la cual se desarrolla en sujetos susceptibles de forma genética con factores ambientales predisponentes en la vida temprana por medio de respuesta inmune mediada por células TH2 que involucra eosinófilos, mastocitos, y las citocinas IL-5 e IL-13. A pesar de que la sensibilización de IgE a los alérgenos alimentarios/aéreos y la alergia alimentaria son mayores en pacientes con EE, no se demostró que la inducción de la enfermedad, la propagación, o ambas, dependan de mecanismos mediados por IgE. Por consiguiente, las pruebas sanguíneas y cutáneas disponibles son subóptimas para predecir los alimentos causales en pacientes con EE, en especial en adultos. Las dietas de eliminación empírica, que consisten en eliminar los grupos de alimentos más comunes que se sabe que desencadenan la EE, se convirtieron en el estándar en la práctica clínica cuando se elige la terapia dietética. El objetivo de esta revisión es actualizar y resumir la información de datos más relevantes sobre la terapia dietética para pacientes pediátricos y adultos con EE.
OPCIONES DE TERAPIA DIETÉTICA
En la actualidad, las 3 opciones principales para la terapia dietética inicial para la EE son la dieta elemental, la dieta de eliminación empírica y la dieta de eliminación guiada por pruebas de alergia a los alimentos. En general, una dieta elemental persiste como el enfoque más efectivo (90%) tanto para niños como para adultos, pero parece inviable en la práctica clínica. La dieta de eliminación guiada por pruebas de alergia alimentaria mostró resultados consistentes en estudios de adultos y tuvo éxito en 2 series retrospectivas pediátricas, que no se replicaron en ningún otro lugar. Por último, las dietas de eliminación empírica de 6 alimentos (6-FED; eliminación de leche, trigo/gluten, huevo, soya, nueces y pescado/mariscos) demostraron 72% de efectividad global para pacientes pediátricos y adultos. De manera más reciente, esquemas dietéticos menos restrictivos, como la dieta de eliminación de 4 alimentos (4-FED; lácteos, cereales que contienen gluten, huevo y legumbres) o una dieta de eliminación de 2 alimentos (2-FED; productos lácteos y cereales que contienen gluten), se desarrollaron más tarde con buenos índices de eficacia. Las tasas de efectividad para las 3 intervenciones dietéticas en niños y adultos se resumen en la Fig. 1.
Dieta elemental
Como se mencionó de forma previa, la dieta elemental allanó el camino hace 25 años para las intervenciones dietéticas en pacientes con EE. Diez niños con EE sintomática refractaria se alimentaron de manera exclusiva con una fórmula elemental durante un mínimo de 6 semanas, en la que todas las proteínas se eliminaron y la fuente de nitrógeno se proporcionó de manera exclusiva mediante aminoácidos individuales, por lo que carecía de capacidad antigénica. Todos los pacientes tenían una histología esofágica normalizada, y 8 de cada 10 también mostraron una remisión clínica completa. Desde entonces, numerosos estudios, en su mayoría retrospectivos en poblaciones pediátricas, corroboraron estos datos iniciales prometedores.
Se estimó que la efectividad general en un metaanálisis reciente era de alrededor de 90% tanto en niños como en adultos. Sin embargo, esta estrategia dietética parece inviable en la práctica clínica por una variedad de razones, incluida su poca palatabilidad (requiere tubos nasogástricos en la mayoría de los niños y falta de adherencia en hasta un tercio de los pacientes reclutados en estudios prospectivos con adultos con una duración de la dieta de 2 -4 semanas); el deterioro social, psicológico y de la calidad de vida relacionada con la evitación completa de todo tipo de alimentos de mesa; y el costo alto y la falta de cobertura universal por parte de los sistemas de salud o proveedores de seguros.
Se propuso un papel potencial para una dieta elemental después del fracaso de la terapia convencional y realizada de manera óptima, ya sea esteroides tópicos o dietas de eliminación empírica, en pacientes que deseen permanecer en remisión mientras se investiga el papel casual de los alimentos inusuales y los aeroalérgenos en su enfermedad, pero este enfoque aún no se evalúa. Es de destacar que, mantener y promover las habilidades orales debe ser una prioridad para la duración de la dieta elemental, en especial en niños menores de 2 años o niños mayores con disfunción de alimentación conocida. Cuando se eliminan todos los tipos de alimentos sólidos de la dieta, los bebés y niños pequeños pueden estar en riesgo de retrasar el desarrollo de habilidades orales y motoras.
Dieta basada en pruebas de alergia a alimentos
En este enfoque dietético específico, se realizan pruebas cutáneas por punción y prueba de parche para detectar alergia a los alimentos, con la posterior eliminación de los alimentos que resultaron positivos en las pruebas. Un primer reporte sobre la efectividad de esta estrategia mostró una remisión clínica e histológica en 49% de los pacientes pediátricos. La edad media de los pacientes fue de 5 años y, en promedio, se eliminaron 5 grupos de alimentos por paciente. La principal crítica a este estudio es que los factores desencadenantes de los alimentos no se identificaron por la remisión histológica, sino por la recaída de los síntomas reportados por los padres después de la reintroducción individual de los alimentos.
El mismo grupo de investigación actualizó sus resultados en 2012, con una efectividad general de 53%. Cuando la leche de vaca (el principal alimento desencadenante en pacientes con EE) se eliminó de manera sistemática, e independiente de los resultados de las pruebas cutáneas, y se instituyó una dieta elemental en pacientes con dietas que se creía que eran muy restrictivas, la efectividad aumentó a 77%. Estos resultados se replicaron (65% de remisión histológica) en sólo 1 estudio retrospectivo, con muchos más resultados decepcionantes en numerosos estudios pediátricos.
En cuanto a los pacientes adultos, las tasas de remisión histológica fueron deficientes (22% y 35%) según reportes iniciales con una dieta de eliminación basada en pruebas. Más allá de las pruebas cutáneas, un estudio piloto evaluó la efectividad de una dieta de eliminación guiada por técnica de análisis en micromatrices de IgE en suero, pero el estudio se interrumpió de manera temprana debido a la poca eficacia (tasa de remisión histológica de 7%). De manera más reciente, un estudio exhaustivo de Australia evaluó la precisión de la combinación de 5 pruebas cutáneas y sanguíneas diferentes de alergia para detectar alimentos causales en adultos con EE. Ninguna de las pruebas evaluadas de alergia alimentaria que miden la hipersensibilidad a los alimentos con IgE y sin IgE pudo predecir con precisión los alimentos desencadenantes identificados por medio del reto con reevaluación histológica en respondedores a una 6-FED. En general, un metaanálisis reciente reveló que este enfoque dietético condujo a una remisión histológica en 45.5% de los pacientes, con una gran heterogeneidad (I2 = 75%) que indica reproducibilidad baja. Cabe destacar que su efectividad fue menor de manera significativa en los adultos en comparación con la encontrada en niños (32.2% frente a 47.9%).
Nuevas pruebas de alergia
En general, los datos acumulativos respaldan la idea actual de que la EE no está mediada principalmente por IgE. Aparte de los problemas metodológicos, las discrepancias entre niños y adultos apuntan a la posibilidad de que la EE cambie de una alergia de tipo IgE a una alergia de tipo IgG4 ya que los pacientes se convierten en adultos, pero esto aún no se aclara. De manera más reciente, se evaluó la IgG4 específica a los alimentos en el tejido esofágico en un pequeño estudio exploratorio. La IgG4 específica a los alimentos se sobreexpresó de manera significativa en 20 pacientes con EE en comparación con los sujetos control, lo que confirma que una respuesta IgG4 específica al antígeno puede contribuir a la patogénesis de la EE. Estas diferencias no se observaron en muestras de sangre. Sin embargo, no hubo diferencias en los niveles de IgG4 específica a los alimentos observados entre respondedores a la dieta (n = 11) y no respondedores, probablemente relacionado con el tamaño pequeño de la muestra. Se realizan estudios adicionales para evaluar esta hipótesis.
Se reportó sobre una nueva prueba prick (por punción) esofágica que desafía de forma directa el esófago con la inyección local de extractos de alérgenos. Entre 8 pacientes con EE, 5 mostraron palidez inmediata en la mucosa y/u obstrucción luminal total después de la inyección en la mucosa de soya (n = 2), plátano, manzana, avena y avellana. En todos los pacientes, la obstrucción luminal mejoró, y permitió el paso del endoscopio unos 10 minutos más tarde, y desapareció por completo al día siguiente. Ningún paciente tuvo una reacción a la leche, el trigo o el huevo, los alimentos desencadenantes más comunes en pacientes con EE. Aunque este estudio demuestra por primera vez la capacidad del esófago para las reacciones inmediatas después de la inyección local de alérgenos alimentarios, se debe evaluar más su utilidad para guiar la terapia dietética y la seguridad.
Dietas de eliminación empírica
6-FEDs. La justificación para el desarrollo de esta estrategia dietética se basó en el concepto de que la evitación empírica de los alimentos que de manera más común causan hipersensibilidad inmediata a los alimentos también podrían resolver la EE. Esta dieta se probó por primera vez en 2006 en pacientes pediátricos de Chicago, en los cuales se eliminaron 6 grupos de alimentos que representan la mayoría de las reacciones alimentarias mediadas por IgE (leche, trigo, huevo, soya, nueces y pescado/mariscos) durante 6 semanas. La 6-FED condujo a remisión clínica e histológica en 74% de los niños en este primer estudio seminal, sin inferioridad comparado con una dieta elemental. Resultados bastante similares se replicaron en poblaciones pediátricas y adultas. Un resumen detallado de los estudios prospectivos que evalúan la eficacia de una 6-FED se muestra en la Tabla II. Se reveló en un metaanálisis que este enfoque dietético proporcionó una forma extremadamente homogénea (I2 estadística = 0) con remisión histológica de 72% en niños y adultos.
Los alimentos causales más comunes identificados después de la respuesta a una 6-FED fueron leche de vaca, seguida de trigo/gluten, huevo, y, en menor medida, soya/legumbres (con la excepción de estudios realizados en España, donde las leguminosas, como las lentejas, los garbanzos, o guisantes, se consumen de forma regular). Por el contrario, todos los estudios demostraron de forma consistente que las nueces y el pescado/mariscos rara vez provocan EE (Tabla II). Los estudios de 6-FEDs fueron fundamentales para descifrar los alimentos desencadenantes más comunes en pacientes con EE, pero, por otro lado, el alto nivel de restricción dietética y las numerosas endoscopias requeridas fueron el mejor elemento de disuasión para los pacientes y los médicos para participar en la terapia dietética. De manera interesante, se encontró en los estudios que hasta tres cuartos de los encuestados tenían sólo 1 o 2 alimentos causales después de 6 retos de alimentos y 6 procedimientos endoscópicos (Tabla II). Como tal, era previsible que las dietas con esquemas menos restrictivos, en las que se eliminan los alimentos desencadenantes más comunes y se reduce el número de procedimientos endoscópicos, podrían proporcionar tasas de eficacia más cercanas a las observadas con una 6-FED.
Dieta de eliminación de 4 alimentos. Sobre la base mencionada, con el objetivo de optimizar las restricciones dietéticas y los procedimientos endoscópicos para la terapia dietética, se desarrolló la dieta de eliminación de 4 alimentos (4-FED), para evitar los alimentos desencadenantes más comunes en pacientes con EE (leche animal, cereales que contienen gluten, huevos y legumbres). En un primer estudio prospectivo multicéntrico realizado en 52 adultos españoles con EE se observó una remisión de 54%. Se encontró que la mitad de los adultos que respondieron a 4-FEDs tienen leche, gluten, o ambos como alimentos desencadenantes, y por lo tanto en teoría, podrían ser identificados con una 2-FED que elimina leche y gluten sin restricción de huevo o leguminosas. En los niños, se reportó de manera reciente un primer estudio multicéntrico en 78 pacientes de Estados Unidos con una tasa de remisión que fue incluso mayor que en adultos (64%). Los alimentos desencadenantes más comunes fueron la leche de vaca (85%), huevo (35%), trigo (33%) y soya (19%). Es de destacar que 55% de los pacientes pediátricos que respondieron a una 4-FED tenían leche de vaca como el único desencadenante después de la reintroducción alimentos individuales. La información detallada sobre ambos estudios se muestra en la Tabla II.
Enfoque escalonado: 2-4-6.Si entre quienes respondieron a una 4-FED, la mitad de los adultos podría ser identificada con una 2-FED simplificada (leche y gluten) y 56% de los niños con incluso una dieta de eliminación más simple de 1 alimento (leche), un enfoque paso a paso para la terapia dietética en pacientes con EE (es decir, eliminar al principio 1 o 2 alimentos desencadenantes más comunes y de forma posterior aumentar el nivel de restricción en pacientes que no responden) podría dar lugar a ventajas notables, como la reducción de las restricciones dietéticas, los procedimientos endoscópicos, los costos y el acortamiento del proceso diagnóstico. Este enfoque se evaluó por primera vez en un estudio multicéntrico realizado en 14 centros, en su mayoría de España, que reunió a 130 pacientes consecutivos, de los cuales 25 eran niños. En este estudio, todos los pacientes se sometieron a una 2-FED (leche y gluten), y se ofreció a los no respondedores escalar a una 4-FED y por último a una 6-FED si no se observó respuesta. Se logró remisión de 43% con 2-FED, sin diferencias entre los pacientes pediátricos y adultos. En los no respondedores a una 2-FED, se pasó a una 4-FED (60%) y a 6-FED (79%), lo que condujo a tasas de remisión similares a las reportadas de forma previa. En comparación con comenzar con una 6-FED, esta estrategia escalonada permitió reducir los procedimientos endoscópicos y acortar el tiempo del proceso de diagnóstico en 20%. Además, las restricciones dietéticas para los pacientes se optimizaron de manera notable ya que 43% de los pacientes incluidos con EE podría conocer sus alimentos desencadenantes sin eliminar el huevo, las legumbres, las nueces y el pescado/marisco, hasta 60% mientras consumían frutos secos y pescado/marisco. Además, 90% de los que respondieron a una 2-FED o 4-FED tenían 1 o 2 grupos de alimentos causales, y así se identificó los respondedores con pocos alimentos desencadenantes sin necesidad de una 6-FED.
Estos respondedores con pocos alimentos desencadenantes para la EE son en definitiva los mejores candidatos para la terapia dietética de mantenimiento. Es interesante observar que las personas que respondieron a una 6-FED con una falla previa de una 2-FED y 4-FED tuvieron 3 o más alimentos desencadenantes, incluidos los frutos secos y el pescado/marisco. Al utilizar este enfoque paso a paso, se demostró que cuanto mayor sea el nivel de restricción, mayor será la probabilidad de tener más factores alimentos desencadenantes. Al tener en cuenta estos resultados, en la actualidad se puede reservar una 6-FED para pacientes motivados que no responden a los esquemas menos restrictivos de dieta de eliminación empírica que todavía están dispuestos a dilucidar sus factores alimentarios desencadenantes. Por último, pero no menos importante, los resultados obtenidos con este estudio de enfoque escalonado podrían mejorar de forma definitiva la aceptación del paciente de la terapia dietética, lo que lo hace mucho más fácil y factible en comparación con una 6-FED. En general, los alimentos desencadenantes más comunes identificados en todos los estudios prospectivos de dieta de eliminación empírica (ya sea de 6, 4 o 2-FED) se muestran en la Tabla II.
Dieta de eliminación de leche de vaca. Debido a que se reportó que la leche de vaca es el alimento desencadenante más común, en especial en niños, una dieta de eliminación de leche de vaca sería una forma más fácil de verificar la eficacia de la intervención dietética. La dieta de eliminación de leche de vaca en niños se reportó de manera reciente en 2 estudios. A pesar de alentar las tasas de remisión histológica (65% y 61%), ambos estudios podrían tener fallas en cuestiones metodológicas.
Para el primer estudio, los pacientes incluidos fueron niños con alergia a la leche de vaca mediada por IgE después de la desensibilización oral a la leche de vaca. Además de no ser representativa de una población estándar de EE pediátrica, la EE inducida por inmunoterapia oral con leche de vaca siempre responde a la dieta de eliminación de leche de vaca.
Con respecto al segundo estudio, los inhibidores de la bomba de protones se administraron de manera concomitante con una terapia dietética, que podría sobreestimar las tasas de remisión histológica. Hasta 50% de los pacientes pediátricos y adultos pueden lograr la remisión de la EE con la monoterapia con inhibidores de la bomba de protones.
Las estimaciones indirectas de 4-FED y 2-FED demostraron que se puede lograr la remisión histológica con una dieta de eliminación de leche en 18% y 25% de los pacientes adultos, mientras que estas cifras parecen ser mayores en niños (33%, 56%). Estudios prospectivos diseñados de forma específica para evaluar la eficacia de la dieta de eliminación de leche en niños y adultos se justifican de manera definitiva.
EFICACIA A LARGO PLAZO Y SEGURIDAD DE TERAPIA DIETÉTICA
Una vez que se identificaron los alimentos desencadenantes responsables de la EE en cada paciente, se recomienda evitar a largo plazo para mantener la remisión de la enfermedad libre de medicamentos. En la actualidad, sólo se tienen pocos a corto plazo sobre este asunto. Un primer estudio en niños demostró que, después de la evitación efectiva a largo plazo de los alimentos desencadenantes (de hasta 4 años), todos los casos recayeron en un nuevo reto con los alimentos desencadenantes. Dos estudios más recientes en adultos confirmaron de forma consistente que todos los pacientes que cumplen con la eliminación de forma estricta de un alimento o alimentos que se sabe que desencadenan la enfermedad continuaron con la remisión clínica e histológica durante un período de hasta 3 años. Dos estudios más recientes en adultos confirmaron que todos los pacientes que evitaron los alimentos desencadenantes identificados después de una dieta de eliminación mantuvieron la remisión histológica después de 1 año. Se requieren estudios con un seguimiento más prolongado de los pacientes que responden a la dieta para aclarar el papel de la terapia dietética de mantenimiento en pacientes con EE.
En cuanto a la seguridad, existen datos controversiales en la literatura con respecto al efecto de las dietas de eliminación en los perfiles antropométricos y el crecimiento en niños y adultos con EE. Es importante destacar que los niños con alergias alimentarias mediadas por IgE, una condición comórbida común en la EE pediátrica, que evitan más de 3 grupos de alimentos presentan riesgo alto de deterioro del crecimiento. La pérdida de peso y las tasas de crecimiento deben evaluarse antes de iniciar cualquier dieta de eliminación terapéutica y luego monitorearse de cerca. Aunque no hay estudios disponibles sobre este tema, el consumo bajo de nutrientes (en especial grasas y alimentos libres de leche y huevo y carbohidratos en las dietas sin leche y trigo), fibra (en dietas libres de cereales y leguminosas) y micronutrientes (calcio, vitamina D, complejo B y el consumo de yodo en dietas sin leche, trigo y huevos) debe evaluarse de forma regular durante el seguimiento. Similar a la dieta FODMAP (acrónimo compuesto por las palabras Fermentable Oligosacáridos Disacáridos Monosacáridos y Polioles, se utiliza en el síndrome de intestino irritable), el efecto en la microbiota intestinal de evitar la leche, el trigo y las leguminosas como resultado de la reducción de las fuentes de carbohidratos prebióticos en el intestino también merece mayor consideración. Cuando esté disponible, la participación de un dietista capacitado en alergias alimentarias y dietas de eliminación utilizadas en el manejo de la EE debe considerarse un activo invaluable para administrar la terapia dietética.
PROBLEMAS NO RESUELTOS CON LA TERAPIA DIETÉTICA EN LA EE
Numerosos problemas sin resolver relacionados con las dietas de eliminación en pacientes con EE se resumen en la Tabla III. La duración correcta y precisa de la dieta de eliminación inicial persiste como desconocida, pero 6 semanas parece ser un mínimo. Debido a la reactividad cruzada entre la leche de vaca y otras leches de mamíferos o el trigo y otros granos que contienen gluten, sigue en debate si deben eliminarse sólo la leche de vaca y el trigo o todos los posibles alimentos de reacción cruzada. Una vez que se demuestre la remisión de la inflamación eosinofílica con una dieta de eliminación, la reintroducción de alimentos individual o grupos de alimentos debe realizarse 1 a la vez durante un mínimo de 6 semanas. La duración exacta del reto alimentario permanece desconocida. Del mismo modo, la frecuencia y el tamaño de la porción de los alimentos retados por semana queda por dilucidar. La pérdida de la tolerancia de IgE a los alimentos después de las dietas de eliminación y la reacción alérgica posterior de IgE es una preocupación potencial. Los síntomas aislados o los signos endoscópicos no deben guiar el proceso de reintroducción debido a la mala correlación de ambos con la remisión histológica. Debido a la falta de biomarcadores no invasivos que puedan predecir de manera adecuada la presencia o ausencia de inflamación eosinofílica esofágica, las endoscopias múltiples con muestras sistemáticas de biopsia son en la actualidad obligatorias para identificar con precisión los alimentos desencadenantes. La aceptación de esta estrategia y la recaptación de pacientes se condiciona en gran medida por la sedación para los procedimientos endoscópicos, junto con la flexibilidad para programar y reprogramar las citas endoscópicas, según los resultados de histología. La seguridad a largo plazo de la sedación repetida aún es desconocida.
Dietary therapy for eosinophilic esophagitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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