Introducción
El angioedema (AE) es una manifestación
clínica frecuente caracterizado por edema de los tejidos cutáneo y subcutáneo,
debido a reacciones vasculares de las capas más profundas de la piel y la
membrana mucosa con aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos. El AE a menudo se asocia con urticaria en el
llamado síndrome urticaria AE: esta asociación es importante en un entorno
clínico, ya que a menudo es causada por reacciones alérgicas o no alérgicas.
La
presentación recurrente del AE sin urticaria significativa debe diagnosticarse
como una enfermedad distinta. Cualquiera que sea el mecanismo que determina al AE,
el evento fisiopatológico básico es una vasodilatación rápida asociada con
aumento de la permeabilidad vascular en el dermis profunda y vasos submucosos
debido a la liberación local de mediadores vasoactivos. Los mediadores pueden
liberarse por células inflamatorias residentes en el tejido, por ejemplo,
mastocitos, o reclutarse de la sangre, por ejemplo, basófilos y eosinófilos. De
manera alternativa, los mediadores vasoactivos pueden generarse por la
activación de componentes de plasma tales como el sistema de contacto, por
ejemplo, bradicinina (BC), o la cascada de complemento, por ejemplo,
anafilotoxinas C3 y C4. La histamina y la BC son los mediadores vasoactivos
mejor estudiados del AE, pero otras moléculas que contribuyen a AE se buscan en
la actualidad.
Las posibles causas de AE sin ronchas son
más bien heterogéneas, que van desde condiciones hereditarias o adquiridas a la
exposición a medicamentos. El enfoque de diagnóstico correcto,
que conduce a la identificación del
subtipo de EA es un paso fundamental para planificar el tratamiento o
profilaxis más apropiados en estos pacientes.
Clasificación
de AE
La clasificación actual de AE sin
urticaria, publicado de manera reciente por Cicardi et al., distingue 2
principales formas de AE hereditario (AEH) y AE adquirido (AEA;). Se describen
tres tipos de AEH y 4 tipos de AEA como entidades separadas.
AE
hereditario
El AEH es una enfermedad autosómica
dominante rara, que resulta en ataques recurrentes de edema agudo
potencialmente mortal que ocurren en miembros de la misma familia. Sin embargo,
algunos casos de AEH se desarrollan como resultado de un mutación de novo. Esta
característica es muy importante para el clínico ya que el diagnóstico de AEH
no debe excluirse en pacientes sin antecedentes familiares de AE.
En la mayoría de los pacientes con AEH,
hay mutaciones en el gen del inhibidor de C1 (SERPING1), que da como resultado
disminución de la síntesis de C1-INH normal (tipo AEH-C1-INH-I) o expresión de
C1-INH no funcional (AEH-C1-INH-II). Sin embargo, las mutaciones en el gen que
codifica para el factor de coagulación XII (FXII) se identificaron en un
subconjunto de pacientes que presentan episodios familiares recurrentes de AE,
pero sin anomalías en los parámetros del complemento y ninguna mutación en el
gen SERPING1 (AEH-FXII). De manera reciente, una nueva mutación en el gen
angiopoyetina-1 se asoció con AEH. Sin embargo, en muchas familias claramente
con AEH, no se identificó ninguna mutación genética hasta ahora y esta variante
se define en la actualidad como AEH desconocido. (AEH-D).
AE
adquirido
La forma más frecuente de AEA es la
inducida por medicamentos. Los inhibidores de la ECA (IECA) son los
medicamentos que de manera más común causan AE sin urticaria. Este tipo de AEA se
relaciona con la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA),
una enzima involucrada en la descomposición de BC en péptidos inactivos.
El AEA-IECA debe considerarse un efecto
secundario de esta clase de medicamentos y puede presentarse en cualquier
momento ‒ semanas o incluso años ‒ después del inicio del tratamiento. El retiro
de IECA no siempre se asocia con la regresión inmediata de episodios de AE. Si el
AE no desaparece en unos pocos meses después de dejar el IECA debería considerarse
un diagnóstico alternativo.
La deficiencia adquirida de C1 inhibidor (AEA-C1-INH)
es una condición muy rara en la que la reducción de C1-INH en algunos casos se vincula
a enfermedades autoinmunes o linfoproliferativas. Una GMSI (gammapatía
monoclonal de significado indeterminado) se asocia con frecuencia con AEA. Su
patogenia se relaciona con el consumo de C1-INH por los tejidos linfáticos
neoplásicos y/o la formación de autoanticuerpos neutralizantes inhibidores de
C1. De manera interesante, el primer ataque de AE a menudo precede por varios
años a la aparición de la enfermedad hematológica.
En un grupo grande de pacientes, la causa
de AE recurrente sigue sin estar claro (AE idiopática). Por lo tanto, están
clasificados como histaminérgico (AEA-IH) o no histaminérgico (AEA-nIH) de
acuerdo con la mejora de los síntomas en respuesta al tratamiento continuo con
antihistamínicos.
Mientras que se sugiere un papel de los mediadores
derivados de mastocitos y basófilos en el AEA-IH, la BC y posiblemente en otros
mediadores vasoactivos deben considerarse en la patogenia del AEA-nIH.
La clasificación actual de AE tiene varias
limitaciones, sobre todo porque muchos casos no encajan por completo en esta
clasificación. El problema principal se refiere al AEA-nIH porque los aspectos
patogénicos de esta condición persisten poco claros. Hay una fuerte evidencia
de que esta forma de AE es heterogénea y probablemente comprende variantes de
AE con diferentes mecanismos patogénicos. La falta de respuesta a la profilaxis
con antihistamínicos parece apoyar el papel de los mediadores derivados de
células diferentes a los mastocitos como la BC. No obstante, la respuesta
positiva para el tratamiento con anti-IgE (omalizumab) sugiere un papel
primario de los mastocitos en un subgrupo de pacientes con AEA-nIH.
Una revisión de la clasificación del HAWK
(Grupo de Trabajo Internacional de Angioedema Hereditario) se propuso por
Prieto-García et al, para tratar de definir un enfoque más claro hacia el grupo
idiopático. La hipótesis es que el AE idiopático debe considerarse un grupo
heterogéneo y, en consecuencia, la clasificación debe incluir 2 o más
subcategorías basadas en la respuesta a tratamientos específicos.
Otra clasificación centrada en los mecanismos
fisiopatológicos de AE se propuso por Giavina-Bianchi et al. Esta clasificación
se basó en la identificación de 2 grupos principales, en los que el AE está
mediado por mastocitos y la desgranulación de basófilos o por la producción de BC,
de manera respectiva. Sin embargo, esta clasificación, basada en un dualismo
patogénico rígido, aún hace que sea difícil categorizar ciertas formas de AE
idiopático.
Fisiopatología
del AE
Se identificaron dos principales
mecanismos moleculares que conducen al AE: (1) una vía “alérgica” vinculada a
la activación de mastocitos y/o basófilos, que resulta en liberación de
histamina y otros mediadores, como los leucotrienos, las prostaglandinas y el factor
activador de plaquetas, y (2) una vía “no alérgica” que conduce a la generación
de BC. Sin embargo, estas 2 vías pueden interactuar bajo ciertas circunstancias
desde la activación del sistema de contacto y la generación de BC puede inducirse
por mediadores derivados de células como la heparina tanto in vitro como in vivo.
Estos hallazgos sugieren un vínculo entre las vías del AE “alérgica” y “no
alérgica”, pero son necesarios más estudios para confirmar esta hipótesis.
El C1-IHN es el principal inhibidor de los
componentes del sistema de contacto y un mal control del proceso de activación
local de este sistema se cree que conduce a la formación de BC. El sistema de
contacto consiste en las proteínas FXII, precalicreína, cininógeno de alto peso
molecular (HMWK), y Factor XI. La activación del sistema de contacto comienza
con la activación de FXII, que de manera posterior escinde la precalicreína
para generar calicreína. La calicreína tiene 2 sustratos: activa FXII adicional
y libera BC de HMWK. La BC se considera esencial en la patogenia del AEH-C1-INH
y representa el producto final del sistema de activación de contacto y el
sistema calicreína-cinina.
La BC es un nonapéptido vasoactivo pequeño
que actúa sobre 2 tipos de receptores presentes en las células endoteliales:
B1R, un receptor inducible, y B2R, que se expresa de forma constitutiva en la
superficie de las células. La BC se une al B2R y activa varias vías de transmisión
de señales proinflamatorias que aumentan la permeabilidad vascular. La BC
ejerce su efecto de permeabilización principalmente por medio de la
fosforilación de VE-caderina, la proteína adhesiva transmembrana expresada en la
superficie celular. Los niveles altos de BC son detectables en el plasma de
pacientes con AEH debido a deficiencia de C1-INH durante los ataques. En plasma
de pacientes con AEH, pero no en donantes normales, la BC también se puede
generar de manera directa del complejo precalicreína-HMWK sin activación de
calicreína mediada por FXIIa. El C1-INH estabiliza el complejo precalicreína-HMWK
y previene la formación de BC.
La BC no es el único mediador vasoactivo
que regula la permeabilidad y el tono vascular de los vasos pequeños. Otros
mediadores vasoactivos, como endotelina-1, arginina vasopresina,
adrenomodulina, factores crecimiento endotelial vascular (VEGF) y
angiopoyetinas aumentan en pacientes con AEH-C1-INH.
Por otra parte, los niveles plasmáticos de
VEGF y angiopoyetinas, que son moduladores de la permeabilidad vascular,
demostrados estar elevados en pacientes con una frecuencia más alta de ataques
incluso en la fase de forma clínica silenciosa entre ataques. Por lo tanto, se
formuló la hipótesis de que los VEGF y las angiopoyetinas pueden inducir un
estado de “precondicionamiento vascular” que puede predisponer a los ataques de
AE
Las células endoteliales también emergen
como participantes activos en el proceso de generación de BC. La observación de
que los niveles de E-selectina soluble y eNOS en plasma aumentan en pacientes
con AEH-C1-INH sugiere con fuerza que la activación de células endoteliales
puede tener un papel en la patogénesis de los ataques. De manera interesante,
las células endoteliales estimuladas por citocinas y liberación de estrógeno
HSP-90 (proteína de choque térmico-90) que, a su vez, se activa de manera
directa el complejo precalicreína-HMWK sin el requisito de FXII. Este es un
mecanismo potencialmente importante para explicar la naturaleza focal de los
ataques de AE.
De hecho, mientras que la observación de
que el edema puede ocurrir en varios sitios durante un ataque de AE sugiere que
la activación del sistema de contacto es el evento precipitante, la expresión
clínica del AE que de forma típica se localiza sólo en sitios seleccionados
necesita explicarse mediante un mecanismo local que genere BC en ubicaciones
específicas. Además, la hipótesis patogénica actual no explica por qué ciertos
órganos, como el pulmón, siempre se evitan por el AE mediado por BC.
El edema prolongado observada en los
ataques de AEH no encajan bien con la desensibilización rápida observada con
B2R, el receptor en realidad considerado responsable de mediar el ataque de AE.
Zuraw y Christiansen de manera reciente propusieron que el B1R, el receptor inducible
de la BC, puede tener un papel en el mantenimiento de los ataques. Este
receptor se inducido de manera fácil por una variedad de estímulos
inflamatorios, que incluyen la BC en sí misma, y se desensibilizado o disminuye
su expresión de forma lenta. De manera interesante, la transmisión de señales del
B1R ocurre de forma constitutiva, pero se incrementa de manera considerable por
la unión del metabolito de la BC ligando des-Arg-Cinina. La participación del
B1R en ataques agudos es una hipótesis atractiva que requiere mayor investigación.
El AE puede ser con frecuencia provocado
por medicamentos usados para el tratamiento de enfermedades de alta
prevalencia. La forma más característica es con los IECA, de forma clara debido
a su interferencia con la degradación de la BC. Reportes recientes también
muestran que una nueva clase de agentes antidiabéticos orales podría determinar
AE. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP IV) (también llamados
gliptinas) son medicamentos emergentes utilizados en el tratamiento de la
diabetes tipo 2 que inhiben la degradación del péptido-1 similar al glucagón
(GLP-1), un factor que estimula la liberación de insulina desde los islotes
pancreáticos. La DPP IV no es específica para el GLP-1, pero también desempeña
un papel en la degradación de la BC. Se propuso que una reducción de la
actividad de la DPP IV, ya sea genética o inducida por fármacos, puede ser un
factor de riesgo para el AE. Un mayor progreso en la comprensión de los
mecanismos descritos aquí debería proporcionar nuevos medios para mejorar el
diagnóstico y el tratamiento de todos los tipos de AE.
Características
clínicas y fenotipos del AE
El AE recurrente se caracteriza de forma
clínica por la apariencia de inflamación circunscrita, sin prurito ni eritema,
en ocasiones dolorosa. Puede involucrar a uno o más sitios en el cuerpo, tanto
cutáneos como mucosa (principalmente vías respiratorias superiores y el tracto
gastrointestinal). El edema puede durar de algunas horas a varios días y
desaparece sin ninguna secuela.
El espectro clínico de los ataques, como
la edad de inicio, localización, frecuencia y gravedad, difiere entre los
diferentes tipos de AE, pero a menudo se observa una gran variabilidad entre
pacientes afectados por el mismo tipo de AE e incluso en el mismo paciente en
relación con las diferentes etapas de la vida. De acuerdo con el mecanismo patogénico
subyacente, el AE puede comenzar temprano o tarde en la vida, se puede
localizar en un sitio predominante del cuerpo (lengua, cara, aparato
respiratorio superior, tracto abdominal, piel) y puede ser esporádico o recurrente
con un grado diferente de gravedad.
El AEH-C1-INH, tanto tipo I como tipo II, por
lo general comienza dentro de la primera o segunda década de la vida. El edema
puede afectar la piel, el tracto gastrointestinal y las vías respiratorias
superiores, aunque algunos pacientes presentan ubicaciones periféricas (manos,
pies, cara, labios, etc.) o mucosas (intestinal, laríngeo) de manera
predominante. Este tipo de AE puede ser precedido por náuseas, malestar, fatiga
y eritema marginal. El desarrollo del edema es lento (horas) y la remisión
espontánea completa ocurre en 72-96 horas. En muchos pacientes, en especial en
niños, un ataque puede inducirse por un trauma local que puede ser mecánico,
físico, o asociado con procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. En estos
casos, la ubicación suele, aunque no siempre, restringirse al sitio del trauma.
Los pacientes también pueden presentar una variabilidad significativa en la frecuencia
de los ataques con el tiempo, no siempre referibles a factores identificables.
Además, la frecuencia o la gravedad de los ataques puede empeorar por el
estrés, la terapia con estrógenos o las fluctuaciones hormonales, el tratamiento
con IECA, y por infecciones agudas o crónicas. Hasta la fecha, se identificaron
más de 450 mutaciones del gen C1-INH (SERPING1).
Una posible correlación genotipo-fenotipo
se sugirió, pero hasta ahora no hay mutaciones relacionadas de manera estricta
con el fenotipo clínico del AEH. Incluso dentro de la misma familia, sin
embargo, los pacientes pueden presentar un curso clínico diferente en términos
del sitio de participación, y el número y la gravedad de los ataques. Por
último, algunos pacientes pueden estar asintomáticos durante toda la vida,
incluso cuando se exponen a desencadenantes potenciales. Estos datos y las
diferencias geográficas reportadas en Europa con respecto a algunas
manifestaciones clínicas del AE (por ejemplo, enfermedad de inicio tardío en
pacientes rumanos, menor frecuencia de ataques abdominales en pacientes
húngaros, mayor uso de tratamiento profiláctico a largo plazo en pacientes
griegos) sugieren que los factores ambientales podrían afectar la variedad de
expresión de las mutaciones de SERPING1. También es posible que los
polimorfismos en el receptor de la BC, las proteínas del sistema de contacto, o
la variación en la formación o el metabolismo de la cinina pudieran tener un
papel en la variabilidad de la expresión fenotípica del AEH.
El AEH con el inhibidor de C1 normal puede
vincularse a mutaciones específicas en el gen FXII de la coagulación (FXIIAEH)
o mutaciones en genes que aún son desconocidos. Es frecuente en las mujeres y
se caracteriza por una edad de inicio más tardía (20-30 años) y menos ataques/intervalos
más largos libres de ataque en comparación con AEH-C1-INH. El edema afecta
principalmente la cara, los labios, la lengua y las vías respiratorias
superiores; los ataques en varios sitios son raros. Los estrógenos y el embarazo
con frecuencia exacerban la enfermedad.
El AEA-IECA es un tipo adquirido de AE,
prevalente en mujeres, negros y fumadores. Por lo general afecta la lengua. La
latencia entre comenzar la terapia con IECA y el inicio del edema es muy
variable; en 50% de los casos ocurre dentro del primer mes de terapia, aunque
un inicio retrasado se describe a menudo. La recurrencia del AE después de
parar el IECA debe conducir a la reconsideración del diagnóstico inicial y la
búsqueda de otras formas de AE.
La aparición del AEA-C1-NIH suele ser
tardía (> 40 años) y a menudo se relaciona con enfermedades subyacentes (enfermedades
linfoproliferativas, tumores malignos, anticuerpos inhibidores de C1). Los
ataques afectan principalmente a la cara, las vías respiratorias superiores y
abdomen, y la frecuencia de los ataques es impredecible La tasa de ataques por
lo general se reduce por el tratamiento de la enfermedad subyacente.
Los tipos adquiridos de AE de causas
desconocidas pueden clasificarse en histaminérgico y no histaminérgico, según
la respuesta clínica a la terapia crónica con antihistamínicos. A veces es
difícil distinguir entre estos 2 tipos de AE, principalmente cuando las
características clínicas (tiempo, respuesta al tratamiento, rareza de los
ataques) no pueden ayudar en la evaluación de la respuesta clínica a los
antihistamínicos.
Por lo tanto, aunque algunas
características (familiaridad, sitio, tiempo, empeoramiento por IECA, estrógeno
o embarazo, enfermedades subyacentes, respuesta a esteroides y
antihistamínicos) pueden guiar el diagnóstico, la heterogeneidad clínica, que
no siempre es predecible, puede conducir a un retraso en el diagnóstico y
afectar el manejo terapéutico. El tratamiento y la profilaxis de las diversas
formas de AE se actualizaron de manera reciente y se describen en excelentes revisiones.
Diagnóstico
Una evaluación de diagnóstico y un diagnóstico
diferencial apropiado son cruciales en una enfermedad con un fenotipo clínico
tan heterogéneo. Una evaluación clínica correcta requiere un historial médico
detallado y cuidadoso; las pistas clínicas para el diagnóstico potencial se
enumeran en la Tabla 1. Un algoritmo de diagnóstico propuesto para pacientes
con AE sin urticaria se muestra en la Figura 2.
En pacientes con ataques recurrentes de
AE, la velocidad de aparición y la resolución de los síntomas podría ayudar en
el diferencial diagnóstico. El AE mediado por mastocitos en general aparece muy
rápido, y ocurre en minutos o algunas horas después de la exposición a un alérgeno
y se resuelve rápido con tratamiento. El AE histaminérgico idiopático dura
aproximadamente 8-24 horas si no se trata. Por el contrario, el inicio clínico
del AE inducido por BC y/u otros péptidos vasoactivos tarda varias horas en
llegar a la máxima intensidad y mejora en horas o días.
Los sitios involucrados durante los
ataques de AE también son muy importantes, ya que un historial de edema
periférico y dolor abdominal recurrente debe alertar al clínico para la posibilidad
de AEH-C1-INH o AEA-C1-INH. La ubicación preferencial del AE en la cara, la boca,
la lengua, la úvula, y las vías aéreas superiores es sugestiva en particular de
AEA-IECA o AEH con C1-INH normal.
El trauma, las infecciones y el estrés
emocional son los factores desencadenantes más comunes. De manera interesante,
la relación con estrógenos, ya sean exógenos o endógenos, es típica de ataques
de AEH, sobre todo en pacientes con AEH-FXII.
Los antecedentes familiares están
presentes en la mayoría de los pacientes con AEH-C1- INH, apoyado por el inicio
en la primera o segunda década, aunque alrededor de 25% de los pacientes
diagnosticados se consideran casos esporádicos. En el diagnóstico de AEH con C1-INH
normal (AEH-FXII o AEH-D), la historia de un familiar positivo es un elemento
clave. Sin embargo, en el AEH-FXII se estima que 3.4-30% de los casos carecen
de historia familiar, principalmente debido a una penetración incompleta de la herencia.
Además, se debe prestar atención al
historial de medicamentos; no sólo en IECA, bloqueadores del receptor de
angiotensina, ASA y otros AINE, sino también las terapias orales para reducir
el nivel de glucosa (como las gliptinas) que de forma ocasional pueden
precipitar el AE. De manera reciente, el nuevo medicamento (sacubitril) que es
un inhibidor de la neprilisina se introdujo en el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca de moderada a grave, y parece mejorar la tasa de ataques
de AE cuando se asoció con valsartan.
Además, es útil que se investiguen otras
enfermedades relacionadas, como enfermedades autoinmunes o linfoproliferativas,
que pueden sugerir un AEA-C1-INH. La respuesta a los tratamientos es crucial en
el enfoque diagnóstico, al tener en cuenta que la falta de respuesta a la
epinefrina, los antihistamínicos o los corticoesteroides es típica del AE
mediado por BC.
Elucidar la causa de AE también involucra
un prueba de laboratorio. Si se sospecha AE mediado por mastocitos, los
expertos sugieren emplear las pautas para diagnóstico de urticaria. Por el
contrario, en cualquier paciente con sospecha de AE mediado por BC, deben
determinarse los factores del complemento. La evaluación de primera línea para el
AEH-C1-INH, de hecho, debe realizarse con la determinación de las concentraciones
de C4, que están bajas en aproximadamente 96% de casos. Sin embargo, se reportan pacientes afectados
con C4 normal y, si la sospecha clínica es alta, debe solicitarse de forma simultánea
las concentraciones cuantitativa y funcional de C1-INH.
Las determinaciones C1-INH y C4 no están
disponibles en todos los hospitales de forma rutinaria, por lo que los
resultados se obtienen de forma usual unos días o semanas después. De manera
reciente, Bork y Witzke mostraron que un tiempo parcial acortado de
tromboplastina (TTP) activada puede ayudar a diagnosticar AEH-C1-INH y AEA-C1-INH
cuando otras pruebas no están disponibles. El TTP es una prueba de detección de
rutina y fácil para las vías “intrínseca” y “común” de la coagulación de la
sangre.
Sin embargo, un diagnóstico correcto de AEH-C1-INH
todavía debe basarse en 2 lecturas, separadas por 1-3 meses, de niveles bajos
de C4, niveles de C1-INH en plasma por debajo de 50% de los valores normales, o
C1-INH funcional reducido. La última medida no se realiza de forma rutinaria en
la mayoría de los laboratorios de los hospitales y ésta es probablemente la razón
principal por la cual el AEH-C1-INH tipo II tiene un diagnóstico más retrasado
que el tipo I en Europa.
Las pruebas de genes del C1-INH deben
realizarse para confirmar el diagnóstico de AEH-C1-INH en caso de
incertidumbre, aunque las mutaciones se pueden identificar en aproximadamente
95% de casos. Un estudio publicado de manera reciente reportó que los niveles
plasmáticos de C1-INH tienen una muy buena correlación con el análisis
genético, también en niños menores de 1 año, por lo que no es necesario buscar
mutaciones SERPING1 para diagnosticar
AEH-C1-INH en recién nacidos. La genotipificación de F12 es, de hecho, obligatoria en la sospecha de AEH con C1-INH normal.
Alrededor de 70% de los pacientes con AEA-C1-INH
muestran niveles bajos de C1q, debido a la activación de la vía clásica del
complemento. Estos pacientes necesitan una prueba cuidadosa para descartar
enfermedades linfoproliferativas subyacentes y GMSI. El papel de las pruebas de
anticuerpos inhibidores de C1 en el diagnóstico del AEA también es importante, al
estar presente en la mayoría de los pacientes con AEA-C1-INH.
Además del diagnóstico correcto de AE, una
pregunta abierta es la identificación de biomarcadores específicos de la
enfermedad que podrían reflejar la actividad de la enfermedad. Las fuentes más
prometedoras de biomarcadores adecuados parecen ser los componentes del sistema
plasmático de contacto, relacionado con células endoteliales y factores
inflamatorios. En la actualidad, los niveles plasmáticos de HMWK escindido, los
niveles de VEGF y las angiopoyetinas tienen se asocian con la gravedad de la
enfermedad. Se sugirió, de hecho, que algunos polimorfismos/mutaciones de genes
posiblemente relacionados con el AE, tales como el receptor B2R de la BC, FXII,
MBL2, neprilisina y aminopeptidasa P, también podrían asociarse con la gravedad
de la enfermedad. Otros biomarcadores potenciales se revisaron de manera
reciente por Farkas et al. Sin embargo, la rareza de la enfermedad y su
complejidad hacen que sea difícil encontrar un biomarcador que sea en realidad
útil en la práctica clínica.
Por último, el diagnóstico diferencial
debe ser consciente de las enfermedades raras que pueden presentarse con
síntomas que imitan al AE, como:
- Síndrome de Gleich, un subtipo de
síndrome hipereosinofílico
- Síndrome de NERDS, caracterizado por la
asociación de nódulos sinoviales, eosinofilia, reumatismo, dermatitis, e edema.
- Síndrome de Clarkson o síndrome de fuga
capilar idiopática, caracterizado por una extravasación rápida de plasma, que a
veces pone en peligro la vida.
Además, varios trastornos pueden
manifestarse con edema subcutáneo o submucoso que puede confundirse con el AE,
como el síndrome de Melkersson-Rosenthal, celulitis facial, enfermedad de
Crohn, síndrome de vena cava superior, amiloidosis sistémica, fascitis
eosinofílica, e infecciones.
La
importancia de un diagnóstico correcto para usar el tratamiento correcto
La rareza del AEH significa que esta
condición es con frecuencia mal diagnosticada, lo que resulta en un retraso
diagnóstico promedio de 8 a 16 años de acuerdo con los diferentes países. El
diagnóstico de AEH puede ser difícil, en especial si la historia familiar es
silenciosa o en pacientes que sólo muestran molestias gastrointestinales sin
localización cutánea. Una encuesta reciente mostró que dos tercios de los pacientes
afectados por AEH recibieron un diagnóstico erróneo, donde los más frecuentes
fueron reacciones alérgicas y apendicitis. A veces los síntomas abdominales,
como calambres o dolor extremo con o sin náuseas/vómitos o diarrea, pueden
diagnosticarse de forma errónea con varias condiciones abdominales. Esto puede
resultar en intervenciones quirúrgicas innecesarias, como la apendicectomía.
Algunos pacientes pueden experimentar
dolor torácico/disnea o disfagia: estos pueden ser mal diagnosticados como ataque
de pánico o trastornos del habla. Más rara vez (en aproximadamente 5%), algunos
pacientes podrían sufrir dolores de cabeza, convulsiones y alteraciones de la visión
cuando el cerebro se involucra, o retención urinaria debido al AE de la mucosa
uretral. Mientras los pacientes buscan un diagnóstico correcto de AEH, puede
ocurrir un ataque que amenace la vida: se demostró que la mortalidad por
asfixia es mayor en pacientes no diagnosticados con AEH-C1-INH que en pacientes
con diagnóstico de AEH-C1-INH. Además, el promedio de vida de pacientes
asfixiados con AEH-C1-INH no diagnosticado es más corto que los pacientes con
C1-INH no diagnosticado que murieron por otras causas. Esta observación subraya
la necesidad de identificar a estos pacientes de forma más rápida para prevenir
un ataque fatal. Cuando se reconoce el AE, es beneficioso para comenzar la
terapia correcta para evitar un tratamiento inútil o perjudicial, por ejemplo,
corticoesteroides o epinefrina en las formas mediadas por BC.
Necesidades
insatisfechas y direcciones futuras
Se lograron mejoras importantes en el
diagnóstico y el tratamiento de AE recurrente. Un nuevo ensayo para el
diagnóstico de AEH tipos I y II basado en la inhibición de las enzimas
formadoras de BC se propuso de manera reciente. Parece funcionar mejor que los
dos ensayos utilizados de forma común ELISA y el ensayo cromogénico.
Varios medicamentos nuevos para la
profilaxis y el tratamiento de los ataques agudos de AE ahora están
disponibles, en especial para formas hereditarias debidas a la deficiencia de
C1-INH. Estudios clínicos y experimentales in
vivo contribuyeron a descubrir varios mecanismos que pueden ser
responsables del desarrollo de AE, incluidas nuevas vías que conducen a una activación
descontrolada de FXII, mediadores novedosos que desregulan funciones de las células
endoteliales, y la interferencia bidireccional entre los mastocitos y el
sistema de contacto. A pesar de estos avances en la comprensión del AE, muchos
preguntas aún permanecen sin resolver, lo que deja a los pacientes con varios
necesidades no satisfechas.
El AE aislado recurrente se puede vincular
a múltiples causas, e, incluso en el mismo tipo, puede mostrar fenotipos
distintos. La frecuencia, la gravedad y la ubicación de los ataques difieren de
manera profunda de paciente a paciente y en el mismo paciente durante
diferentes períodos de la vida. Por lo tanto, el desarrollo de un fenotipo
específico influye en la carga de la enfermedad y la calidad de vida de los
pacientes. Comprender mejor los desencadenantes reales de los ataques de AE
ayudará a explicar por qué se desarrollan sólo en ciertos momentos y en lugares
específicos.
Esta información será útil para diseñar
nuevos agentes que puedan ser utilizado para la profilaxis efectiva de las
diferentes formas de AE. Se necesita más investigación para identificar
biomarcadores en orden de distinguir el tipo de enfermedad y predecir la
gravedad de la enfermedad. Es evidente la necesidad de identificar los parámetros
clínicos y de laboratorio que permitan un reconocimiento temprano de los ataques
agudos, que es obligatorio para la implementación de tratamientos rápidos y
efectivos. Un mejor conocimiento de la patogenia del AE puede conducir a
pacientes con diferentes fenotipos para recibir un diagnóstico correcto y el tratamiento
más apropiado dentro de un período de tiempo más corto.
Hereditary and Acquired Angioedema: Heterogeneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes
Bova M.a,b · De Feo G.b · Parente R.b · De Pasquale T.c · Gravante C.a · Pucci S.c · Nettis E.d ·Triggiani M.b
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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