Los síntomas varían desde reacciones locales grandes en el sitio de la picadura a reacciones sistémicas leves, moderadas y graves.
Las reacciones sistémicas leves de manera usual se manifiestan como síntomas generalizados de la piel que incluyen rubor, urticaria y angioedema. De forma típica, los mareos, la disnea y las náuseas son ejemplos de reacciones moderadas, mientras que el choque y la pérdida de la conciencia, o incluso el paro cardíaco o respiratorio, todos la definen como una reacción de picadura grave. Las reacciones en apariencia leves pueden progresar a reacciones más graves con poca advertencia. El temor a futuras reacciones sistémicas graves de manera general afecta en gran medida la calidad de vida. Alrededor de un cuarto de las muertes por anafilaxia son causadas por alergia al veneno.
Se aconseja a los pacientes que lleven consigo un equipo de emergencia que contenga adrenalina (epinefrina), antihistamínicos H1 y corticosteroides de acuerdo con la gravedad de su(s) reacción(es) a picadura previa(s). El único tratamiento que de manera potencial puede prevenir más reacciones sistémicas por picadura es la inmunoterapia con veneno (VIT). Esto puede dar como resultado beneficios clínicos a largo plazo y una mejor calidad de vida. Sin embargo, a pesar de estas posibles ventajas, la VIT aún no se utiliza de manera común por los médicos en todos los países europeos. Es probable que esto refleje la incertidumbre sobre los beneficios clínicos y los riesgos asociados con el uso de la VIT, incertidumbres sobre la ética de crear estudios experimentales formales adicionales cuando se establezca VIT en algunos países, así como las implicaciones prácticas y económicas asociadas con este tratamiento.
La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) está en el proceso de desarrollar pautas para la inmunoterapia específica a alérgenos (AIT). Esta revisión sistemática es una de las cinco síntesis de evidencia interrelacionadas que se llevaron a cabo para proporcionar una sinopsis actualizada de la base de la evidencia actual en relación con la evaluación de la AIT para el tratamiento de la alergia al veneno de insectos, la rinoconjuntivitis alérgica, la alergia alimentaria, el asma alérgica y la prevención de la alergia. Estas revisiones se usarán para contribuir e informar la formulación de recomendaciones clínicas clave para las guías de práctica clínica posteriores.
Objetivos
Se evaluó la efectividad, la seguridad y la relación costo-efectividad de la VIT para el tratamiento de la alergia al veneno de insectos.
Métodos
Los métodos detallados para esta revisión ya se describieron en el protocolo publicado por los autores. Aquí se proporciona una explicación más sucinta de los métodos empleados.
Estrategia de búsqueda
Se desarrolló una estrategia de búsqueda muy sensible y se aplicaron filtros de diseño de estudio validados para recuperar todos los artículos relacionados con el uso de VIT para la alergia al veneno de insectos a partir de bases de datos bibliográficas electrónicas. Se conceptualizaron las búsquedas para incorporar los cuatro elementos a continuación.
Para recuperar revisiones sistemáticas, se utilizó el filtro de revisión sistemática desarrollado en la Unidad de Investigación de Información de Salud de la Universidad McMaster (HIRU) (http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_MEDLINE_Strategies.aspx#Reviews). Para recuperar ensayos aleatorizados controlados (ECA), se aplicó la estrategia de búsqueda Cochrane altamente sensible para identificar ECA en MEDLINE. Para recuperar estudios no aleatorizados, es decir, ensayos clínicos controlados (CCT), estudios controlados antes y después (CBA) y estudios de series de tiempo interrumpido (ITS), se usó la versión 2.4 del filtro Cochrane de Práctica Efectiva y Organización de la atención (EPOC), disponible a pedido del Grupo EPOC. Para recuperar series de casos, se utilizó el filtro desarrollado por los bibliotecarios en la Evidencia Clínica: http://clinicalevidence.bmj.com/x/set/static/ebm/learn/665076.html.
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: Biblioteca Cochrane, que incluye la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (CDSR), Base de Datos de Revisiones de Efectividad (DARE), CENTRAL (Ensayos), Métodos Estudios, Evaluaciones de Tecnología de la Salud (HTA), Base de Datos de Evaluaciones Económicas (EDE), MEDLINE (OVID), Embase (OVID), CINAHL (Ebscohost), ISI Web de la Ciencia (Thomson Web of Knowledge), Base de datos TRIP (www.tripdatabase.com), Clinicaltrials.gov (NIH web), Clinicaltrialsregister.eu, Ensayos controlados actuales (www.controlled-trials.com) y el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda (http://www.anzctr.org.au).
La estrategia de búsqueda se desarrolló en OVID MEDLINE y luego se adaptó para las otras bases de datos. En todos los casos, las bases de datos se buscaron desde el inicio hasta el 31 de octubre de 2015. Se incluyeron referencias adicionales mediante búsquedas en las referencias citadas por los estudios identificados, y se citaron trabajos inéditos e investigaciones en curso mediante discusión con expertos en el tema. Se invitó a un panel de expertos externos interdisciplinarios en el campo de diferentes regiones para agregar a la lista de estudios incluidos al identificar artículos adicionales publicados y no publicados de los que sean conscientes y de investigaciones en curso. No se emplearon restricciones de idioma; donde fue posible, toda la literatura relevante se tradujo al inglés.
Criterios de inclusión
Características del paciente
Los autores tenían interés en identificar estudios realizados en pacientes de cualquier edad con un diagnóstico confirmado por un médico de reacción sistémica por picadura de veneno de abejas, avispas (es decir, avispa papelera, chaqueta amarilla o avispón) u hormigas de fuego.
Intervenciones de interés
Se consideró VIT con diferentes productos (purificada y no purificada, acuosa o IT de depósito) y diferentes protocolos de tratamiento (convencional, en racimos, rápido y ultrarrápido) administrada por medio de la vía subcutánea (SCIT) o sublingual (SLIT).
Comparadores
Los autores tenían interés en estudios que compararan VIT con placebo o ningún tratamiento (es decir, el curso natural de la enfermedad).
Diseños de estudio
Se usaron revisiones sistemáticas de RCTs y RCTs para investigar la efectividad; los análisis económicos de salud se usaron para evaluar la relación costo-efectividad; y revisiones sistemáticas, RCTs y series de casos, con un mínimo de 300 pacientes, se utilizaron para evaluar la seguridad. Se estimó la evidencia al observar los niveles más altos de evidencia, como revisiones sistemáticas y/o metaanálisis de RCTs, junto con RCTs individuales. Sin embargo, como se espera encontrar sólo un número limitado de RCTs, también se buscaron e incluyeron RCTs cuasialeatorios (es decir, ensayos clínicos controlados no aleatorizados [CCT], estudios controlados antes y después [CBA] y análisis de series temporales interrumpidas [ITS]). Dado el alto riesgo inherente de sesgo al hacer inferencias a partir de RCTs cuasialeatorios, las conclusiones principales en relación con la efectividad se basaron en los hallazgos de las revisiones sistemáticas y los RCTs; los hallazgos de los cuasi-RCTs sólo se utilizaron para orientar las sugerencias sobre qué áreas deben priorizarse en la investigación futura. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: revisiones narrativas, documentos de discusión, cartas y editoriales sin investigación, estudios en animales, estudios antes y después, estudios cualitativos y series de casos (con menos de 300 pacientes).
Resultados
Primario.
• La medida de resultado primario de interés fue la eficacia a corto y largo plazo evaluada por el reto de tolerancia a la picadura o la picadura en el campo; a largo plazo se definió como una eficacia clínica sostenida después de la interrupción de la VIT.
Secundario. Las medidas de resultado secundario de interés fueron las siguientes:
• Evaluación de la calidad de vida específica de la enfermedad.
• Seguridad evaluada por reacciones locales y sistémicas de acuerdo con el sistema de clasificación de efectos secundarios de la Organización Mundial de Alergia (WAO).
• Análisis económico de salud desde la perspectiva del sistema de salud/pagador.
Selección de estudios
Todas las referencias se cargaron en el programa de revisión sistemática DistillerSR y se llevó a cabo la deduplicación. Dos revisores (SD y HZ) verificaron los títulos de los estudios de forma independiente según los criterios anteriores de selección y se clasificaron como incluidos, no incluidos o inseguros. Para los artículos en la categoría de inseguros, se recuperaron los resúmenes y se reclasificaron como se indicó de forma previa. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión y, cuando fue necesario, un tercer revisor arbitró (AS).. Se obtuvieron copias de texto completo de todos los estudios potencialmente relevantes y se evaluó su elegibilidad para la inclusión de forma independiente. Los estudios que no cumplían con todos los criterios de inclusión se excluyeron.
Estrategia de evaluación de calidad
Dos revisores (SD y HZ) realizaron de forma independiente las evaluaciones de calidad de cada estudio con la versión relevante de la herramienta de evaluación de la calidad del Programa de Habilidades de Evaluación Crítica (CASP) para revisiones sistemáticas y evaluaciones económicas de la salud. Se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios experimentales con los criterios sugeridos por el Grupo Cochrane EPOC. Se evaluaron RCTs, CCT y CBA para la generación de secuencia de asignación, cegamiento de la asignación, medidas de resultado inicial, características iniciales, datos incompletos de resultados, cegamiento del evaluador de resultados, protección contra la contaminación, reporte selectivo de resultados y otros riesgos de sesgo con la Herramienta de Riesgo de Sesgo Cochrane. Para los diseños de ITS, se planificó evaluar la independencia de la intervención de las tendencias seculares, la forma preespecificada de la intervención y si la intervención pudo tener un impacto en la recopilación de datos. Estas evaluaciones metodológicas se basaron en los principios incorporados en las guías Cochrane EPOC para evaluar los estudios de intervención. Se utilizó el formulario de evaluación de calidad producido por el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE) para evaluar de manera crítica las series de casos. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión o, si no se pudo llegar a un acuerdo, por medio de arbitraje por parte del tercer revisor (AS).
Análisis, síntesis de datos y reportes
Dos revisores (SD o AK y HZ) extrajeron los datos de forma independiente en una hoja de datos personalizada en DistillerSR, y se resolvió cualquier discrepancia. Para minimizar el riesgo de sesgo, los revisores no participaron en la evaluación de calidad de sus propios estudios. Se produjo un resumen descriptivo con tablas de datos para resumir la literatura. Se realizó una síntesis narrativa de los datos. Cuando fue posible, y apropiado, se realizó un metaanálisis con modelos de efectos aleatorios con Stata (versión 14).
Análisis de sensibilidad y subgrupos y evaluación para el sesgo de publicación
Se planeó llevar a cabo análisis de sensibilidad al comparar las estimaciones resumidas obtenidas al excluir los estudios considerados de riesgo alto de sesgo, pero no se pudo hacer debido a la insuficiencia de datos.
Se planeó realizar los siguientes análisis de subgrupos, pero no se pudo realizar ninguno de ellos debido a datos insuficientes:
• Niños (5-11 años) vs adolescentes (12-17 años) vs adultos (≥18 años).
• Protocolos convencionales vs análisis de conglomerados vs rápida vs ultrarrápida en SCIT.
• SLIT vs SCIT convencional.
• Tres vs cinco años de tratamiento
• Diferentes dosis de alérgenos (50 mcg frente a 100 mcg frente a 200 mcg de VIT de mantenimiento).
• Abeja vs avispa vs veneno de hormiga de fuego.
• Pacientes con y sin trastornos coexistentes de mastocitos.
No se pudo evaluar el sesgo de publicación mediante la creación de gráficos en embudo debido al número pequeño de estudios, pero se pudo utilizar la prueba de correlación de rangos de Begg.
Registro y reportes
Esta revisión se registró con el Registro Internacional Prospectivo de Revisiones Sistemáticas (PROSPERO): http://www.crd.york.ac.uk/prospero/. El número de registro es CRD42016035374. La lista de verificación de Elementos Preferidos de reporte para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) se utilizó para guiar el reporte de la revisión sistemática: http://www.prisma-statement.org/.
Resultados
Resumen de resultados
Las búsquedas identificaron un total de 16 950 estudios potencialmente elegibles; de los cuales, 17 cumplieron con los criterios de elegibilidad y, por lo tanto, se incluyeron en esta revisión (ver Fig. 2). Los principales hallazgos se discuten con más detalle en la Tabla 1 y la evaluación de la calidad de estos estudios incluidos se resume en las Tablas 2-4. Los principales hallazgos se discuten en más detalle abajo.
De los 17 artículos incluidos, cinco fueron revisiones sistemáticas; dos de estas revisiones sistemáticas realizaron metaanálisis. Los 12 estudios restantes comprendieron cinco RCTs, tres CBA y cuatro series de casos.
Cuatro de las revisiones sistemáticas analizaron la efectividad de VIT, dos en seguridad, uno en costo-efectividad y uno en calidad de vida específica de la enfermedad. Dos de los RCTs analizaron tanto la efectividad como los problemas de calidad de vida específicos de la enfermedad en adultos. Dos RCTs analizaron la efectividad de la VIT en los niños y otro RCTs estudió tanto a niños como a adultos. Un CBA se centró de forma exclusiva en la seguridad del protocolo rápido de VIT en adultos, un segundo CBA analizó el seguimiento a largo plazo de los niños después de la VIT y el tercero observó el efecto de la VIT en las reacciones anafilácticas. Por último, cuatro estudios de series de casos investigaron consideraciones de seguridad. Todos los estudios primarios incluidos en esta revisión investigaron SCIT.
Eficacia de la VIT a juzgar por el riesgo de reacciones sistémicas a las picaduras
Doce estudios analizaron la efectividad de la VIT. Cuatro de estos fueron revisiones sistemáticas, todas las cuales se evaluaron como de alta calidad. Los estudios restantes fueron RCTs (n = 5) y CBA (n = 3).
Revisiones sistemáticas
La revisión sistemática de Boyle y colaboradores incluyó seis RCTs y un cuasi-RCTs. Tres de los RCTs estudiados en esta revisión también cumplieron los criterios de elegibilidad del presente artículo y, por lo tanto, se consideran en detalle a continuación. Los otros se excluyeron porque no cumplían con los criterios de inclusión. Estos incluyen Brown y colaboradores, que evaluaron a la hormiga jumper jack, que no era un insecto de interés en el protocolo; Oude Elberink y colaboradores, que se centraron en la carga del tratamiento de portar un autoinyector de adrenalina (epinefrina) en comparación con la VIT, que no fue un resultado de interés; y Golden y colaboradores y Severino y colaboradores, que incluyeron pacientes que experimentaron reacciones locales grandes en lugar de una reacción sistémica a una picadura de insecto.
El resultado primario de interés en Boyle y colaboradores fueron las tasas de reacción sistémica a una picadura en “campo” o un reto en los pacientes durante el período de seguimiento del tratamiento de la VIT. La revisión concluyó que la VIT fue eficaz para prevenir las reacciones sistémicas posteriores a las picaduras de insectos (cociente de riesgo [RR] = 0.10; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0.03-0.28). También encontraron que la VIT previno reacciones locales grandes a una picadura (RR = 0.41, IC 95% 0.24-0.69).
La revisión sistemática realizada por Dhami y colaboradores sobre el manejo de la anafilaxia estudió la efectividad de la VIT para prevenir la anafilaxia desencadenada por veneno. Esta revisión incluyó cuatro revisiones sistemáticas y 23 estudios individuales de calidad variable. Llegó a la conclusión de que, aunque gran parte de la evidencia es de calidad baja, la evidencia sí sugirió que la VIT puede reducir de manera significativa el riesgo de reacciones sistémicas en picaduras posteriores.
La revisión sistemática realizada por Hockenhull y colaboradores concluyó que la VIT redujo la probabilidad de futuras reacciones sistémicas. Esta revisión evaluó la efectividad clínica y de costo de una marca específica de VIT: Pharmalgen (ALK-Abelló). La estrategia de búsqueda original fue ver la efectividad de Pharmalgen (ALK-Abelló) versus otros tratamientos que diferentes a la VIT, pero esto tuvo que modificarse ya que no se encontraron estudios que coincidieran con el objetivo original; por lo tanto, ampliaron los criterios para incluir otras formas de protocolos de administración VIT de Pharmalgen. En general, la calidad de los ensayos incluidos en la revisión se consideró en riesgo alto de sesgo. La revisión concluyó que, aunque la evidencia era pobre, se sugería que la VIT de Pharmalgen redujo el riesgo de reacciones sistémicas futuras..
Watanabe y colaboradores llevaron a cabo una revisión sistemática de alta calidad que analizó la efectividad de la VIT en pacientes que presentaron una reacción sistémica a las picaduras de insectos. Se incluyeron cuatro estudios y se realizó un metaanálisis basado en los estudios de Schuberth y colaboradores y Valentine y colaboradores, que demostraron que hubo una reducción sustancial en el riesgo de reacciones sistémicas en niños tratados con VIT después de una picadura accidental (razón de momio [OR] = 0.29 [IC de 95%: 0.10 <OR <0.87]). Los otros dos estudios se consideraron que tenían un riesgo bajo de sesgo, pero debido a la heterogeneidad entre los estudios no se pudieron incluir en el metaanálisis.
En general, esta revisión sistemática concluyó que la VIT fue efectiva y debe recomendarse a adultos con reacciones sistémicas y en niños con reacciones moderadas a graves, pero no en niños que sólo experimentaron manifestaciones cutáneas de una reacción sistémica.
RCTs
Cinco RCTs también se centraron en la efectividad de la VIT. El estudio de Hunt y colaboradores fue un RCTs ciego simple de 59 pacientes de entre 15 y 69 años que investigó la inmunoterapia con VIT versus extracto de cuerpo entero (WBE) versus placebo; se consideró que estaba en riesgo alto de sesgo. Después de 6-10 semanas de tratamiento, los pacientes se seleccionaron al azar para un reto con picadura. De los 19 pacientes que recibieron VIT, 18 fueron picados con una sola reacción sistémica (5%). Los grupos WBE y placebo tuvieron cada uno 20 pacientes, de los cuales 11 (55%) y 12 (60%) pacientes fueron picados, de manera respectiva. En ambos grupos, hubo siete reacciones sistémicas a la picadura. Hubo de manera significativa más reacciones sistémicas al reto con picadura en los grupos WBE y placebo en comparación con el grupo VIT (P < 0.01). No hubo diferencia en la efectividad entre el WBE y el grupo de placebo. Los autores concluyeron que la VIT era superior al WBE y el placebo para prevenir más reacciones sistémicas de picadura y recomendaron el uso de VIT para prevenir las reacciones sistémicas a picaduras que amenazan la vida.
Los dos RCTs de Oude Elberink y colaboradores, que en un inicio analizaron la calidad de vida, también reportaron sobre las tasas de reingreso. En ambos estudios, se eligieron al azar a los pacientes para VIT o autoinyector de adrenalina. En el estudio de 2002, dos pacientes experimentaron una nueva picadura; un paciente del brazo de control aleatorizado experimentó una picadura y desarrolló una reacción sistémica (1/38) que requirió el uso de un autoinyector de adrenalina; un paciente en el grupo con VIT tuvo una nueva picadura, pero no desarrolló una reacción sistémica. Este paciente estaba en el grupo aleatorizado con VIT. En el estudio de 2009, de 29 pacientes cuyo índice de reacción a picadura se limitó a reacciones cutáneas sistémicas, cinco pacientes experimentaron una picadura en el campo: tres en el grupo de VIT y dos en el grupo que usaron autoinyector de adrenalina. Ninguno de estos cinco pacientes experimentó una reacción sistémica a la picadura.
Schuberth y colaboradores y Valentine y colaboradores observaron a los niños con reacciones a las picadursa que no amenazan la vida. Se consideró que ambos ensayos tenían un riesgo moderado de sesgo. Se asignaron al azar a niños con y sin VIT y estudiaron las reacciones sistémicas por picadura de abejas y avispas en los que experimentaron picaduras accidentales. Schuberth y colaboradores, que observaron a 181 niños con reacciones de picadura sistémica limitadas a manifestaciones cutáneas no encontraron diferencias estadísticas en el número de reacciones sistémicas a las picaduras después de una picadura accidental en el grupo con y sin VIT.
CBAs
Los CBAs de Golden, Pasaoglu y Reisman y colaboradores se juzgaron en un riesgo moderado de sesgo.
Golden y colaboradores evaluaron la efectividad a largo plazo de la VIT en comparación con no VIT en la prevención de las reacciones sistémicas a picadura en 512 niños (de 10 a 20 años) después de un promedio de 3.5 años de tratamiento con VIT. Encontraron beneficio prolongado en el grupo de tratamiento con la IT ya que el grupo de VIT experimentó menos reacciones sistémicas a las picaduras (dos de 64 pacientes, o 3%) que los pacientes no tratados (19 de 111 pacientes, o 17%, P = 0.007). Este estudio sugirió que la VIT fue efectiva en niños con reacciones de moderadas a graves, pero que la VIT no se recomienda en niños que experimentaron reacciones leves.
Por el contrario, el CBA de Pasaoglu y colaboradores analizó la efectividad de un protocolo rápido de siete días de VIT en 18 pacientes. Siete recibieron VIT de abeja, siete VIT de chaqueta amarilla y cuatro fueron controles. De los 14 pacientes que recibieron VIT, dos experimentaron picaduras accidentales (incluido un apicultor que tuvo múltiples picaduras). No se produjeron reacciones sistémicas a la picadura. Concluyeron que un protocolo rápido de siete días es efectivo.
En el CBA de Reisman y colaboradores observó a niños y adultos con anafilaxia por picaduras de abeja o chaqueta amarilla o avispones o avispas papeleras. Examinaron tres grupos y sus reacciones posteriores a las picaduras accidentales durante un período de siete años: los que tenían VIT, los que comenzaron VIT, pero la suspendieron de forma prematura y aquellos sin VIT. El grupo que tomó VIT durante la duración recomendada (media 34 meses) tuvo 87 picaduras con sólo dos reacciones sistémicas (1%). El grupo que suspendió la VIT de forma anticipada (duración de la VIT de 1 mes a 6.5 años) experimentó 61 nuevas picaduras con 11 reacciones sistémicas (17%). El grupo sin VIT experimentó 40 nuevas picaduras con 14 reacciones sistémicas (35%). Llegaron a la conclusión de que la VIT era casi 100% protectora contra posteriores anafilaxias desencadenadas por picaduras. El metaanálisis de los estudios de Reisman y Golden y colaboradores demostró un efecto protector general sustancial de la VIT frente a reacciones sistémicas posteriores (OR = 0.08, IC de 95%: 0.03 a 0.26).
Impacto en la calidad de vida específica de la enfermedad
Revisiones sistemáticas
La revisión sistemática por Boyle y colaboradores recurrió a dos RCTs por Oude Elberink y colaboradores, el primero de los cuales también se incluye en esta revisión y se analiza a continuación. Esta revisión sistemática encontró que la VIT se asoció con una mejoría significativa en la calidad de vida específica de la enfermedad después de 1 año de VIT (RR = 7.11, IC 95% 3.02-16.71).
RCTs
Dos RCTs evaluaron el impacto de la VIT en la calidad de vida específica de la enfermedad medida por medio del Cuestionario de Calidad de Vida (VQLQ) para la alergia a véspidos. Ambos estudios observaron a pacientes alérgicos a las chaquetas amarillas. El estudio de RCTs de Oude Elberink y colaboradores analizó el impacto en la calidad de vida específica de la enfermedad en pacientes que sólo experimentaron manifestaciones cutáneas de una reacción sistémica; los pacientes se asignaron al azar a VIT o un autoinyector de adrenalina. El puntaje VQLQ de los pacientes en el brazo con VIT mejoró de manera significativa (cambio promedio 0.83 [SD 0.87]; P <0.01), en contraste con los pacientes aleatorizados a un autoinyector de adrenalina cuyas puntuaciones se deterioraron (cambio promedio: 0.42 [SD 0,64]) lo que resulta en una diferencia de riesgo general de 1.25 (IC 95% 0.63-1.87). El estudio sugirió que todos los adultos, incluidos los que sólo tenían reacciones dérmicas como una reacción alérgica sistémica a las picaduras de la chaqueta amarilla, deben considerarse para la VIT y se debe evitar el tratamiento exclusivo con un autoinyector de adrenalina.
Un RCTs anterior similar (2002) realizado por el mismo equipo de investigación observó la calidad de vida específica de la enfermedad en pacientes que experimentaron una reacción sistémica después de una picadura de chaqueta amarilla que no se limitaba sólo a la piel. Los hallazgos de este estudio se confirmaron en su estudio de 2009, donde hubo una mejoría clínica relevante en la calidad de vida específica de la enfermedad en pacientes tratados con VIT. El cambio medio en la puntuación de VQLQ en el grupo asignado a la VIT fue de 1.07 (IC 95%, 0.68-1.46), y esta mejoría también fue estadísticamente significativa (P < 0.0001) en comparación con la observada en el grupo elegido al azar para el uso del autoinyector de adrenalina, en el que este cambio fue -0.43 (IC 95%, -0.71 a -0.16) con una diferencia media entre los dos grupos de 1.51 (IC 95%, 1.04-1.98). De cada tres pacientes tratados con VIT, dos pacientes experimentaron una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida específica de su enfermedad. En general, se encontró que 72% de los pacientes se beneficiaron de la VIT, lo que corresponde a un número necesario para tratar (NNT) de 1.4. El metaanálisis de estos estudios demostró una mejoría en la calidad de vida específica de la enfermedad (1.41, IC de 95%: 1.04 a 1.79. La prueba de Begg (P = 0..317) no mostró evidencia de sesgo de publicación.
Seguridad
Revisiones sistemáticas
La revisión de Boyle y colaboradores evaluó la seguridad de la VIT, seis ensayos reportaron este resultado. Llegaron a la conclusión de que la VIT conlleva un riesgo pequeño pero significativo de reacciones sistémicas (RR = 8.16, IC 95%). Analizaron además 11 estudios observacionales de seguridad y encontraron que los eventos adversos sistémicos ocurrieron en 14.2% de los participantes tratados con VIT de veneno de abeja y 2.8% de aquellos tratados con VIT de veneno de avispa.
La revisión sistemática de Park y colaboradores, evaluada como de calidad baja, buscó identificar la frecuencia y los tipos de eventos adversos asociados con los diferentes tipos de terapia con veneno de abeja; al hacerlo, incluyeron VIT, pero también acupuntura. Incluyó 145 estudios que constaban de 20 RCTs, 79 estudios de auditorías y cohortes, 33 estudios de casos únicos y 13 series de casos. Se incluyeron dos RCTs sobre VIT, uno de los cuales se incluyó en esta revisión (2002) y 63 series de casos/estudios de cohortes. De 46 series de casos/estudios de cohortes de VIT, la mediana de incidencia de eventos adversos fue de 28.9%. De estos, 50.4% tuvo reacciones sistémicas y 10.0% reacciones locales grandes; 35.8% mostró reacciones locales y 3.9% tuvo “otras” reacciones.
RCTs
De los RCTs incluidos en esta revisión, dos reportaron información muy limitada sobre consideraciones de seguridad de la VIT.
CBAs
El CBA realizado por Pasaoglu y colaboradores evaluó la seguridad de un protocolo rápido de VIT que duró un promedio de 7 días y se monitorearon las reacciones locales y sistémicas durante las fases de inducción y mantenimiento del tratamiento con VIT durante un período de un año. El estudio concluyó que el protocolo rápido de VIT era seguro y se asociaba con un riesgo bajo de reacciones sistémicas (cuatro reacciones sistémicas de un total de 469 inyecciones, lo que equivale a un riesgo de 0.85% por cantidad total de inyecciones) y que este enfoque de tratamiento podría considerarse para pacientes que requieren protección rápida, como aquellos con un riesgo alto de picaduras posteriores (por ejemplo, apicultores y sus familias). El riesgo de reacción sistémica a VIT se relacionó con el tipo de veneno utilizado donde el veneno de véspido fue mejor tolerado que el veneno de abeja.
Series de casos
Cuatro series grandes de casos (es decir, Brehler, Mosbech, Ruéeff y Stoevesandt y otros) cumplieron nuestros criterios de elegibilidad. El estudio de Brehler y colaboradores examinó la implicación de seguridad de acortar el protocolo rápido de siete a nueve días a 2 días, así como aumentar la dosis inicial de veneno administrado. No se observaron reacciones anafilácticas en 1055 tratamientos con VIT en 966 pacientes; la mayoría de los eventos adversos fueron leves y ninguno necesitó tratamiento con adrenalina. En general, concluyeron que el protocolo rápido de dos días es seguro y que el riesgo de reacciones sistémicas es raro cuando el número de inyecciones administradas se reduce de 20 inyecciones subcutáneas a nueve. La serie de casos de Mosbech y colaboradores incluyó a 840 pacientes, se realizó en 10 países europeos y evaluó la seguridad de VIT en las fases de incremento y mantenimiento en pacientes alérgicos a abejas, avispas y avispas papeleras. Los protocolos de tratamiento no se estandarizaron en todos los centros, y se usaron los protocolos convencionales, rápido y en racimos. Un total de 782 pacientes recibieron VIT con un veneno y 58 con dos venenos, de manera respectiva. Se administraron un total de 26 601 inyecciones y se produjeron 299 efectos secundarios sistémicos (1.2% de las inyecciones). La mayoría de estas reacciones fueron leves en función de la escala de clasificación de Mueller y sólo un tercio necesitó tratamiento. Un paciente requirió adrenalina. Los eventos adversos fueron más frecuentes durante la fase de incremento de la dosis que durante la fase de mantenimiento (media: 1.9% frente a 0.5% de todas las inyecciones). Se identificaron otros factores que resultaron en un aumento de los eventos adversos. Estos incluyeron el sexo femenino, regímenes rápidos de aumento de dosis y VIT con extracto de veneno de abeja. Llegaron a la conclusión de que los efectos secundarios sistémicos pueden ocurrir en hasta un 20% de los pacientes, pero por lo general son leves.
La serie de casos de Rueff y colaboradores analizó la medición de la gravedad de las reacciones según la herramienta Ring y Meßmer durante la fase de incremento de la VIT, que requirió intervención de emergencia. Evaluaron a 680 pacientes en los que se administró VIT con los siguientes protocolos; protocolos convencionales, rápidos y ultrarrápidos para la inmunoterapia de abejas y véspidos. El estudio identificó una serie de factores de riesgo que condujeron a una mayor frecuencia de eventos adversos que requieren intervención de emergencia durante la VIT; estos incluyeron la inmunoterapia con veneno de abeja y el uso de protocolos rápido y ultrarrápido. Los autores concluyeron que los pacientes que reciben VIT de abeja requieren un control más estricto que los pacientes que reciben VIT a otros insectos.
Stoevesandt y colaboradores observaron la incidencia de reacciones sistémicas durante 818 ciclos de incremento (protocolo de tratamiento hospitalario de urgencia de cinco días o ultrarrápido de tres días) y la gravedad de la anafilaxia relacionada con VIT se clasificó de acuerdo con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de Alergia (WAO). Los datos de este estudio indicaron que los protocolos rápidos eran seguros con un número muy bajo de pacientes con anafilaxia sistémica moderada a grave (es decir, 673 (82.3%) de 818 ciclos documentados de incremento que se toleraron sin complicaciones). Sin embargo, los autores reconocieron que debido al número bajo de reacciones de anafilaxia de moderada a grave (0.8% de los pacientes en la cohorte total), no se pudieron extraer conclusiones estadísticas sólidas.
Análisis económico de salud
Se encontró solo un estudio, la revisión de Hockenhull y colaboradores, que analizó la evaluación económica de VIT ‒un estudio modelo que analiza la relación costo-efectividad de VIT para el tratamiento de la alergia al veneno de abeja y avispa. El estudio comparó la VIT con Pharmalgen más dosis altas de antihistamínicos H1 más autoinyector de adrenalina (AAI) versus dosis altas de antihistamínicos H1 más autoinyectores de adrenalina y sólo consejos de evitación. Encontró que la VIT no era rentable en la población general (razón de incrementar costos [ICER] de £18 millones y £7.6 millones por año de vida ajustado por calidad (QALY) contra dosis altas de antihistamínicos H1 más AAI y sólo aconsejan evitación, de manera respectiva), pero más efectivo que otras opciones de tratamiento y ahorro de costos en pacientes que de forma probable sean picados más de cinco veces al año, como los apicultores. Este estudio, a pesar de que se basó principalmente en la opinión de expertos y suposiciones, dio como resultado la sugerencia de que la VIT para la alergia al veneno de abeja y avispa es sólo rentable desde una perspectiva del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido para grupos de riesgo que pueden estar expuestos a múltiples exposiciones al veneno por año, como los apicultores. El análisis de modelado sugiere rangos plausibles de exposición a tales eventos para calificar a un paciente como miembro de un grupo de riesgo alto y explora una amplia gama de análisis de sensibilidad y escenarios para demostrar la solidez de sus hallazgos.
No se pudo encontrar ningún estudio primario que evaluara la relación costo-efectividad de la VIT para la alergia al veneno.
Discusión
Declaración de hallazgos principales
Esta revisión sistemática encontró un conjunto modesto de evidencia de calidad moderada, que sugiere que la VIT es efectiva para reducir reacciones sistémicas graves posteriores a picaduras en niños y adultos y que esta modalidad de tratamiento puede tener un impacto beneficioso significativo en la calidad de vida específica de la enfermedad cuando se compara con llevar un autoinyector de adrenalina. Los datos disponibles sobre la seguridad de la VIT sugieren que, aunque los eventos adversos ocurrieron durante las fases de incrementi y mantenimiento, la gran mayoría fueron relativamente leves y la adrenalina sólo se necesitó con poca frecuencia y, lo que es más importante, no se registraron muertes. No se encontró evidencia primaria sobre la relación costo-efectividad de la VIT; el único estudio modelo encontró que la VIT sería rentable en grupos de riesgo alto o si se tenía en cuenta la calidad de vida específica de la enfermedad.
Fortalezas y limitaciones
Hay una serie de puntos fuertes en esta revisión sistemática. En particular, se realizaron búsquedas en una amplia gama de bases de datos para la investigación publicada y en curso, y también se consultó con un panel de expertos internacionales en un intento de identificar pruebas no publicadas. Además, la revisión sistemática se realizó de acuerdo con un protocolo predefinido y publicado, sin desviaciones de esto.
Las limitaciones de esta revisión también deben considerarse. La clave aquí fue el número limitado de estudios identificados, a pesar del hecho de que también se incluyeron CBA. La revisión es más limitada por la calidad baja de los estudios primarios. Además, dos de los RCTs incluidos en esta revisión sistemática (es decir, Valentine y Schuberth) excluyeron pacientes que tenían reacciones sistémicas potencialmente mortales a la picadura inicial: el grupo de pacientes que es más probable que se beneficien de la VIT. Además, debe tenerse en cuenta que, en ambos estudios, no fue posible la identificación definitiva del insecto responsable de la picadura accidental. Así, era desconocido si el niño fue picado por el insecto responsable del índice de picadura que resultó en una reacción sistémica. Esto contrasta con el ensayo de Hunt en el que los pacientes se retaron por picadura por el insecto que eran conocidos como alérgico a. Como esta revisión no incluyó las especies de hormigas jumper jack, el RCT doble ciego placebo controlado por Brown y colaboradores no se pudo incluir en esta revisión. Este estudio concluyó que la VIT reduce de manera significativa el riesgo de reacciones graves a picaduras subsecuentes de la hormiga jumper (P < 0.0001). Sólo un estudio evaluó la relación costo-efectividad de la VIT y esto se limitó a evaluar sólo un producto y se basó en un análisis de modelos económicos. Por último, como con cualquier revisión sistemática, existe la posibilidad que se perdieran algunos estudios.
Interpretación de los resultados de esta revisión en el contexto más amplio de la literatura
Al llevar a cabo esta revisión sistemática, se buscó identificar todas las revisiones sistemáticas previas relevantes. Los hallazgos están de manera amplia de acuerdo con estas revisiones previas, a saber, que la VIT es beneficiosa, pero que este juicio está limitado por la escasez y la calidad de la base de evidencia relevante. Las pautas para el tratamiento a largo plazo de las reacciones alérgicas al veneno recomiendan el uso de VIT en pacientes que experimentaron reacciones sistémicas moderadas a graves. De acuerdo con los hallazgos de los autores, la VIT no se recomienda en niños cuya reacción índice se limitó a manifestaciones cutáneas. La SLIT continúa como un tratamiento experimental en la VIT; ningún estudio de SLIT satisfizo los criterios de elegibilidad.
Dada la escasez de evidencia descubierta de calidad alta, se debe considerar la realización de estudios de calidad alta que investiguen la efectividad y la rentabilidad de la VIT. Los RCTs en adultos y niños serían de interés, pero debido al riesgo de reacciones potencialmente mortales en pacientes no tratados, los RCTs pueden no considerarse éticos por algunos médicos y, además, pueden no ser aprobados por algunos comités de ética. Por lo tanto, parece poco probable que haya más ensayos controlados con placebo de preparaciones de VIT en el futuro previsible. En cuanto a los regímenes de la VIT, en la actualidad muchos protocolos para VIT se usan de manera discreta en los centros de tratamiento con dosis variables de incremento y mantenimiento sin duración definida del tratamiento. Estos protocolos varían desde protocolos convencionales (de 12 semanas) hasta de un día de aceleración ultrarrápida durante la fase de desarrollo. El tiempo necesario para alcanzar la dosis de mantenimiento dependerá de la fase de incremento y varía según los centros. Por lo tanto, se deben considerar ensayos que comparen diferentes regímenes de la VIT, dosis y duraciones de la VIT. Está en debate si están indicados los ensayos de SLIT para la alergia al veneno. Se necesita un reporte más estándar de los eventos adversos asociados a la VIT para permitir la comparación entre los estudios. También se necesitan estudios primarios de costo-efectividad..
Conclusiones
La evidencia limitada disponible sugiere que la VIT es eficaz para reducir las reacciones graves sistémicas posteriores a picaduras y para mejorar la calidad de vida específica de la enfermedad. La VIT demostró ser segura y no se registraron muertes en los estudios incluidos en esta revisión. La relación costo-efectividad de VIT debe establecerse.
S. Dhami, H. Zaman, E.-M. Varga, G. J. Sturm y cols. Allergen immunotherapy for insect venom allergy: a systematic review and meta-analysis.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.