Los pacientes con mastocitosis sistémica indolente (MSI) representan un grupo vulnerable con un mayor riesgo de reacciones anafilácticas graves y de forma ocasional fatales hacia las picaduras de avispa chaqueta amarilla (YJ), las cuales ocurren en 50% de los pacientes que sufren picaduras en la edad adulta. Este riesgo es más alto en comparación con los pacientes que no padecen mastocitosis, en los cuales no excede el 3%.
La MSI es la forma de presentación con mayor prevalencia de mastocitosis sistémica y se caracteriza por una proliferación clonal de mastocitos (MC) anormales en los tejidos extradérmicos. La gravedad clínica de la anafilaxia se relaciona de forma estrecha con la liberación excesiva de mediadores de mastocitos (por ejemplo, histamina) por el número abundante de mastocitos aberrantes.
Cuando aún no ocurrieron reacciones sistémicas, a los pacientes con MSI se les prescribe un autoinyector de epinefrina como medida de prevención, aunque el único tratamiento preventivo disponible para reducir el riesgo de reacciones sistémicas futuras es la inmunoterapia con veneno (ITV). La ITV es un salvavidas potencial para pacientes con MSI, pero se debe de implementar sólo después de considerarla de manera cuidadosa. En la práctica diaria, sólo los pacientes con MSI que presentaron al menos un episodio de anafilaxia se tratan con ITV. La necesidad de tratamiento y la identificación de los pacientes con MSI en riesgo de una reacción anafiláctica se desencadenó con mayor fuerza posterior al caso de un paciente con una reacción fatal por primera vez hacia una picadura de avispa YJ.
CASO DE UNA REACCIÓN ANAFILÁCTICA FATAL HACIA EL VENENO DE AVISPA YJ
Se trata de un paciente femenino de 58 años con diagnóstico de MSI de 8 años de evolución, de acuerdo con la elevación basal de los niveles de triptasa sérica (56.7 mg/L), urticaria pigmentosa confirmada por biopsia e infiltrado de mastocitos en médula ósea. La picadura de la avispa YJ 8 y 6 años previos no desencadenó una reacción alérgica y los niveles de IgE específica no se elevaron (<0.01 kUA/L) en los 3 años previos de la reacción anafiláctica. En el día de la reacción anafiláctica, ella fue picada en el cuello, tórax y muñeca por una avispa YJ, de manera posterior inició con mareo a los 2 minutos, disnea y colapsó 4 minutos posterior a la picadura. La ambulancia acudió a los 7 minutos del inicio de los síntomas e de forma inmediata administraron 0.5 mg de epinefrina intramuscular mientras revisaron el pulso el cual no era palpable. Se iniciaron maniobras de soporte vital básico, se estableció una vía intravenosa para administración de epinefrina por infusión continua así como clemastina y dexametasona. La intubación de manera inicial no fue exitosa debido a la inflamación de lengua, fue exitosa a los 15 minutos. La reanimación en total duró 28 minutos, con 17 minutos de asistolia y 8 mg administrados de epinefrina intravenosa. Posterior a la estabilización hemodinámica, la paciente se transfirió a cuidados intensivos, sin recobrar el estado de conciencia. Al quinto día de hospitalización se declaró la muerte cerebral y el tratamiento se suspendió. El esposo de la paciente declaró que 2 meses previos a la reacción fatal la paciente desarrolló una reacción local grande posterior a una picadura, pero sin ningún síntoma sistémico. En la hospitalización, la IgE específica hacia veneno de YJ fue positiva (0.51 kUA/L) y el antígeno 5 de Vespula vulgaris (Ves v 5; 2.31 kUA/L) se encontró en las muestras de sangre. La degranulación masiva de los mastocitos fue evidente por los niveles altos de triptasa sérica (1836 mg/L), metilhistamina urinaria (MH; 468 mmol/mol creatinina) y ácido acético de metilimizadol (MIMA; 8.2 mmol/mol creatinina). Los niveles de IgE específica hacia el veneno de la avispa YJ y las mediciones de Ves v 5, 4 días posterior a la picadura presentaron elevación (0.78 kUA/L y 4.77 kUA/L, de manera respectiva), mientras que los niveles de triptasa fueron relativamente bajos (17.4 mg/L) probablemente debido al agotamiento de los mastocitos.
La particularidad de este caso lleva a distintas preguntas de investigación: ¿Cuál es el curso natural de la alergia hacia el veneno de la avispa YJ en pacientes con mastocitosis? ¿Se debe buscar sensibilización hacia YJ después de una reacción local grande 2 meses previos? ¿La presencia de IgE específica contra el veneno de YJ debe hacer considerar la inmunoterapia preventiva para la historia natural de la enfermedad? Y si es así, ¿cuáles son las características de diagnóstico y los puntos de corte clínico óptimos de la sIgE para el veneno de YJ y su principal alérgeno Ves v 5 en el suero? Para responder estas preguntas, los autores analizaron de manera retrospectiva los datos de todos sus pacientes con MSI respecto a su historia de alergia a picadura de avispa YJ, así como la eficacia del diagnóstico de IgE específica en aquellos pacientes que referían haber sido picados en alguna ocasión por la avispa YJ. La sensibilidad de la IgE específica se comparó en pacientes con alergia hacia el veneno de avispa YJ sin sospecha de mastocitosis.
MÉTODOS
Sujetos
La cohorte de MSI consistió en todos los pacientes adultos consecutivos con MSI atendidos en el Centro Universitario Médico de Groningen (1981-2015) donde se vieron debido a una reacción sistémica por una picadura de avispa YJ y/o debido a síntomas de MSI (por ejemplo, urticaria pigmentosa o enrojecimiento). De cada paciente, se realizó una historia de las picaduras de avispa YJ por medio de expedientes o llamadas telefónicas. Debido a que los pacientes con MSI no se trataron con ITV entre 1990 y 2009, podría evaluarse la historia natural de las reacciones por picadura además de la precisión diagnóstica de la IgE específica. El diagnóstico de MSI se estableció de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
La cohorte de los sujetos que no presentaban mastocitosis consistió en pacientes adultos atendidos por una reacción sistémica a picadura de avispa YJ (2009-2015) con triptasa sérica menor de 10.0 mg/L, niveles de MH urinaria de 154 mmol/mol creatinina o menos, y ausencia de lesiones cutáneas compatibles con urticaria pigmentosa. Para fines del estudio, el valor de corte para la triptasa se estableció en 10 mg/L debido a que el riesgo de mastocitosis sistémica con niveles de triptasa menor a éste es muy bajo.
El diagnóstico de alergia hacia el veneno de avispa YJ se basó en los criterios clínicos aceptados de manera internacional y en la clasificación de reacciones sistémicas conforme a Müller. Las reacciones grado I se consideraron leves, grado II y III como moderadas, grado IV sin incontinencia o sin pérdida del estado de alerta como graves y grado IV con incontinencia, perdida del estado de alerta o muerte como muy graves. El comité local de ética consideró que no se requería aprobación ética médica oficial.
Sensibilización hacia el veneno de YJ y parámetros de los mastocitos
Si la IgE específica no se midió para fines clínicos, las muestras séricas almacenadas del día más cercano a la última reacción sistémica o picadura de YJ se analizaron para IgE específica contra el veneno de la YJ y Ves v 5 con el inmunoensayo enzimático Phadia ImmunoCAP (Phadia, Uppsala, Suecia). Las pruebas intracutáneas se utilizaron sólo en aquellos pacientes con historia positiva de anafilaxia con pruebas serológicas negativas. Se realizó el incremento en la concentración del veneno de manera escalonada de 0.03 ml, con rangos de 0.001 a 1 mg/L, con un control positivo de histamina y un control negativo de solución fisiológica. Se definió como un resultado positivo a una roncha de 5 mm o más con eritema circundante.
Los niveles de triptasa sérica se determinaron con el ensayo B112, que utiliza reagentes de triptasa InmunoCAP y el dispositivo de análisis Phadia 250 (Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Suecia). El coeficiente analítico de variación del laboratorio de los autores es 5.8%. Las concentraciones de triptasa mayores de 10.0 mg/L se verificaron por interferencia de anticuerpos heterofílicos y se utilizaron concentraciones corregidas de triptasa.
Para obtener valores de MH y MIMA, se recolectaron muestras de orina después de un ayuno nocturno, y se descartó la primera orina de la mañana, en envases con una cantidad pequeña de chlorhexidina. Se interrogó a los pacientes sobre el consumo de alimentos ricos en histamina y bebidas en las 24 horas previas a la recolección de orina. Los niveles de MH y MIMA se determinaron por un método fragmentográfico de dilución isotópica de masa. En sujetos sanos, la DS + media es 101 + 33 (50-154) mmol/mol creatinina y 1.3 + 0.3 (0.9-1.9) mmol/mol creatinina, de manera respectiva. El coeficiente de variación analítico en el laboratorio de los autores es 6.8% para MH y 4.2% para MIMA.
Exámenes de la medula ósea
La indicación para el análisis de la médula ósea y la mutación c-KIT se basó en la sospecha clínica de mastocitosis sistémica, ya sea debido a la presencia de lesiones cutáneas o la elevación de los niveles de triptasa de más de 10 mg/L.
Las biopsias de médula ósea se tomaron de la cresta iliaca y se examinaron para la presencia de grupos multifocales o agregados/infiltrados cohesivos de más de 15 mastocitos y morfología atípica de los mastocitos por tinción de triptasa y CD117 (con anticuerpos primarios antitriptasa de mastocitos, clona AA1 [Dakocytomation, Glostrup, Dinamarca] y el anticuerpo policlonal de conejo de afinidad aislada anti-CD117 humano [Dakocytomation]). Los aspirados de médula ósea se recubrieron en EDTA y los frotis se tiñeron con May-Grunwald-Giemsa y azul de toluidina. Los mastocitos se analizaron fuera de las partículas de la médula ósea y se registró la morfología anormal.
Inmunofenotipificación. Para la inmunofenotipificación de los MC de la médula ósea, se analizaron 300,000 muestras con la tinción de 4 colores con la proteína CD45-peridina-clorofila/cianina 5.5, CD-117-aloficocianina, CD-2-ficoeritrina y CD-25-isotiocinato de fluoresceína (todos derivados de Biociencias Becton Dickinson, San Jose, Ca.). La expresión de CD2 y CD25 se midió en MC positivos para CD45/CD117 brillante con el patrón de isotipo utilizado como control. Los resultados se analizaron en un citómetro de flujo FacsCalibur (Biociencias Becton Dickinson) con el programa WINLIST 5.0.
Análisis de mutación C-KIT. Para detectar la mutación KIT D816V, el RNA se aisló de manera inicial de las células de la medula ósea anticoaguladas con EDTA con el MINI Kit QIAampRNA sanguíneo (QIAGEN,Westburg, Leusden, Holanda). El DNA-C se sintetizó con el kit Promega Trinscriptasa Inversa (Promega Benelux, Leiden, Holanda) y se amplificó con los cebadores descritos de forma previa. El producto resultante de la PCR 346-bp se digirió con Hae III en Hinf I (BioLabs, Westburg, Leusden, Holanda) para detectar la mutación de tipo salvaje y D816V mediante electroforesis en gel de agarosa. Desde diciembre de 2007, se realizó la detección de las mutaciones KIT-D816V con la PCR de tiempo real, con los cebadores descritos de forma previa 5’-TTGTGATTTTGGTCTAGCCAGACT-3’ y 5’-GTGCCATCCACTTCACAGGTAG-3’. Desde el uso de esta técnica más sensible, se encontró la mutación D816V en todos los pacientes con MSI.
Métodos estadísticos
El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa IBM Stadistics 22.0 (SPSS, Armoknk, NY). Las variables categóricas se expresaron como porcentajes y las variables métricas como desviación estándar media + o como mediana y rango intercuartílico según corresponda. Las diferencias grupales se analizaron con la prueba t de muestras independientes y la prueba U de Mann-Whitney. Los porcentajes se compararon con la prueba de chi-cuadrada. El umbral óptimo para la IgE específica contra el veneno de la YJ y Ves v 5 para diferenciar entre pacientes con y sin un historial de reactividad clínica se determinó por curvas características receptor-operador. Las áreas por debajo de la curva (AUCs, por sus siglas en inglés) o menor a 0.70 se interpretaron como precisión pobre, 0.70 < AUC < 0.90 como precisión moderada y AUC mayor a 0.90 como precisión alta. Los valores de corte se seleccionaron con la combinación más alta de sensibilidad y especificidad, con una especificidad mínima de 80%. La sensibilidad se definió como el porcentaje de las pruebas que excedieron el valor de corte obtenido de los pacientes con historia de reactividad clínica. La especificidad se definió como el porcentaje de pruebas negativas obtenidas de pacientes sin historia de reactividad clínica. Un valor de P menor a 0.05 se consideró como estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Características de la cohorte con MSI y reacción a la picadura de avispa YJ
Entre 1981 y 2015, se vieron 243 pacientes adultos con MSI en el Centro Médico Universitario Groningen, de los cuales 153 (63%) sufrieron picadura de avispa YJ por lo menos en una ocasión durante la etapa de adulto. De estos 153 pacientes, 83 (54.2%) desarrollaron una reacción sistémica. Una visión general sobre el procedimiento de selección de los pacientes, el número de picaduras por paciente y las reacciones sistémicas se muestra en la Figura 1, y las características del grupo final de estudio se presentan en la Tabla I. En promedio, los pacientes con una reacción sistémica experimentaron un número comparable de picaduras con pacientes sin una reacción sistémica (Figura 1; 147 picaduras en 83 pacientes = 1.77 vs 134 picaduras en 70 pacientes = 1.91). Los pacientes con reacciones sistémicas eran mayores en el momento de la picadura que los pacientes sin reacciones sistémicas (51.3 vs 45.5 años; P = .005), presentaron urticaria pigmentosa con menos frecuencia (43.4% vs 81.4%; P < .001) y presentaron niveles más altos de IgE específica contra el veneno de la YJ (0.62 vs 0.01 kUA/L; P <.001) e IgE específica para Ves v 5 (0.40 vs 0.01 kUA/L; P < .001), pero también tuvieron menor intervalo de tiempo entre la picadura y la muestra de IgE específica (7.2 vs 21.0 meses; P < .001). No se encontraron diferencias entre los niveles totales de IgE o en los niveles de triptasa, MH o MIMA.
Una visión general sobre la gravedad de las reacciones a la picadura se resume en la tabla II. La primera reacción sistémica a la picadura fue muy grave en 69.9% (n = 58), grave en 16.9% (n = 14), moderada en 7.2% (n = 6) y leve en 6% (n = 5) de los pacientes. Ocurrió una reacción fatal. En el periodo previo al inicio de la inmunoterapia con veneno, las reacciones sistémicas recurrieron en 40 de 41 (97.5%) pacientes con múltiples picaduras de las cuales 58 de 64 (90.6%) presentaron reacciones graves. En general, las reacciones fueron muy graves en 84.3% (n=70), graves en 13.3% (n=11) y moderadas en 2.4% (n=2) de los pacientes. Durante el seguimiento, no ocurrió ninguna reacción fatal de anafilaxia, aunque 2 reacciones de anafilaxia fatales ocurrieron en el centro de los autores fuera del alcance de este estudio, posterior a suspender la inmunoterapia.
Características de la cohorte de pacientes sin mastocitosis y reacciones a la picadura de avispa YJ
Entre 2009 y 2015, 313 pacientes adultos con niveles de triptasa sérica menores de 10.0 mg/L y excreción urinaria de MH de 154 mmol/mol creatinina o menor se diagnósticaron con una reacción sistémica posterior a una picadura de YJ. Una visión general de las características de los pacientes se resume en la Tabla I. Estos pacientes presentaron niveles más altos de IgE específica contra el veneno de la YJ que los pacientes con MSI y una reacción sistémica (4.83 vs 0.62 kUA/L; P < .001) pero el intervalo de tiempo entre la muestra de IgE específica y la picadura era más corto (4.3 vs 7.2 meses; P < .001). Además, los pacientes sin mastocitosis mostraron niveles de IgE totales más altos (71.0 vs 20.9 kUA/L; P < .001).
En general, la primera reacción sistémica fue menos grave que la primera reacción en pacientes con MSI: 22% (n = 69) presentó una reacción muy grave, 25.6% (n = 80) con una reacción grave, 39.6% (n = 124) con reacción moderada y 12.8% (n = 40) con una reacción leve. No ocurrió ninguna anafilaxia fatal.
Eficacia diagnóstica de la IgE específica contra el veneno de la YJ en pacientes con MSI
Con el valor de referencia clínica recomendado por el fabricante para sensibilización de 0.35 kUA/L o más, los niveles de IgE específica contra el veneno de la avispa YJ pudieron detectarse en 69.9% (n = 58) de los pacientes con MSI e historia de una reacción sistémica. En los 25 pacientes restantes, a 18 se les aplicaron pruebas intracutáneas las cuales fueron positivas en todos los casos. En 6 pacientes, las pruebas intracutáneas no se realizaron debido a reacciones muy graves con pérdida del estado de alerta e incontinencia, y 1 paciente rechazó la prueba posterior a una reacción moderada. En pacientes con MSI sin reacciones sistémicas, sólo 8.6% (n=6) mostró niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.35 kUA/L o más, lo que hace que la sensibilización asintomática sea poco común, y subraya la importancia clínica de la sensibilización en pacientes con mastocitosis.
El intervalo entre la picadura y la muestra de IgE específica afecta los niveles de IgE. Cuando el intervalo fue de 3 años o menos, 79.9% (n = 55) de los pacientes con MSI que presentaron reacción sistémica mostraron niveles de IgE específica de 0.35 kUA/L o más mientras que los niveles fueron positivos sólo en 21.4% (n = 3) cuando el intervalo excedió los 3 años. Para eliminar el efecto del tiempo y la aproximación en la práctica clínica, la precisión diagnóstica de la IgE específica contra veneno de YJ se determinó sólo en aquellos pacientes en los cuales el intervalo de tiempo entre la picadura y la muestra de IgE específica fue de 3 años o menos. Esta cohorte comprendió 69 pacientes con MSI con reacción sistémica y 43 pacientes con MSI sin reacción sistémica. En estos pacientes, el análisis de IgE específica contra el veneno de la YJ exhibió una eficacia diagnóstica alta en pacientes con MSI con un AUC de 0.90 (95% CI, 0.84-0.96; Figura 2). El valor de referencia clínico actual de 0.35 kUA/L muestra una sensibilidad y especificidad de 77.6% y 87.5%, de manera respectiva.
Efecto de un valor de corte bajo de IgE específica para la eficacia diagnóstica en pacientes con MSI
La mejor combinación de sensibilidad y especificidad se encontró con un valor de corte de 0.21 kUA/L, que resulta en una sensibilidad y especificidad de 82.1% y 87.5%, de manera respectiva. Para obtener una sensibilidad óptima, el valor de corte se disminuyó a 0.17 kUA/L, que resultó en una sensibilidad y especificidad de 83.6% y 85.0%, de manera respectiva. Con 0.35 kUA/L como valor de referencia, los niveles positivos de IgE específica contra el veneno de la YJ pudieron detectarse en 79.7% (n = 55) de los pacientes con MSI e historia de reacción sistémica. A la inversa, en pacientes con MSI sin reacciones sistémicas, sólo 11.6% (n = 5) mostró niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.35 kUA/L o mayores. Con 0.17 kUA/L como valor de referencia, los niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ pudieron detectarse en 84.1% (n = 58) de los pacientes con MSI con historia de reacción sistémica. De manera inversa, en pacientes con MSI sin reacciones sistémicas, sólo 14.0% (n = 6) mostraron niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.17 kUA/L o mayores. Además, en pacientes con MSI que no recordaban haber sufrido picaduras por YJ y en aquellos que fueron picados sólo durante la infancia, los niveles de IgE específica contra el veneno fueron menores de 0.17 kUA/L (determinado en 58 de 90 pacientes). Estos resultados indican que el valor de referencia clínico de 0.35 kUA/L puede disminuirse de manera segura para incrementar la sensibilidad debido a la infrecuencia de sensibilización asintomática en pacientes con MSI.
Eficacia diagnóstica de IgE específica contra Ves v 5 en pacientes con MSI
En el mismo subgrupo, el análisis de IgE específica contra Ves v 5 mostró que la mayor combinación de sensibilidad y especificidad fue con un valor de corte de 0.11 kUA/L, que resultó en una sensibilidad y especificidad de 80.3% y 81.5%, de manera respectiva (Figura 2).
Con un valor clínico de corte mayor de 0.11 kUA/L, la medición adicional de IgE específica contra Ves v 5 identificó de forma correcta la sensibilización en 5 de 11 pacientes con MSI con reacciones sistémicas y un valor de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.17 kUA/L o menor, lo que indica un rol de la IgE específica contra Ves v 5 en el diagnóstico de la alergia al veneno de YJ en pacientes con MSI con resultados negativos de la IgE específica contra el veneno de la YJ.
Sensibilización en pacientes con reacciones sistémicas sin mastocitosis
En pacientes sin mastocitosis que experimentaron reacciones sistémicas, los niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.35 kUA/L o más, pudieron detectarse en 94.2% (n = 295). La sensibilización hacia el veneno de la YJ pudo demostrarse con pruebas intracutáneas positivas en todos los pacientes con un resultado negativo de la IgE específica. En el subgrupo de pacientes en los cuales la IgE específica se midió dentro de los 3 años posteriores a la picadura, el rango de IgE específica positiva fue ligeramente más alto que el grupo en general (94.8%, n = 272). En contraste a los pacientes con MSI, 87.5% mostró niveles de IgE específica por encima del límite de 0.35 kUA/L cuando el intervalo de tiempo excedió los 3 años.
DISCUSION
Las reacciones anafilácticas fatales debidas por la alergia hacia el veneno de insectos afortunadamente son raras, pero el impacto social de dichas reacciones es alto.
Estas reacciones fatales de manera frecuente ocurren en la primera reacción sistémica, el caso de anafilaxia fatal en el paciente con MSI con una reacción local grande previa y evidencia de sensibilización contra veneno de avispa YJ hace cuestionarse si esta reacción fatal pudo prevenirse por medio del tamizaje para sensibilización y si por lo tanto se debe recomendar la detección de sensibilización en todos los pacientes con mastocitosis posterior a una picadura de insecto. Al comparar las cohortes de pacientes con y sin mastocitosis con las que se reportan en la literatura, los autores concluyeron que las reacciones sistémicas en pacientes con MSI no ocurren sólo con mayor frecuencia que en la población general (34.2% [82 de 43] vs 3.0%), sino que también presentan reacciones muy graves en la primera reacción sistémica (69.9% vs 22.0%) y presentan mayor recurrencia cuando no se tratan con ITV (97.5% vs 50%).
La prevalencia alta de pacientes con MSI y alergia hacia el veneno de YJ probablemente se puede sobreestimar debido a que otros pacientes con MSI con síntomas sutiles o ausentes de MSI se pueden escapar fácil del diagnóstico. Sin embargo, la prevalencia de anafilaxia inducida por YJ es más alta de forma notoria que la encontrada en la población general, pero similar a la reportada de manera previa en pacientes con MSI (25.0%). Además, se demostró que una vez que sufren la picadura, el riesgo aumenta a 54% (83 de 153). La sensibilización sin historia clínica de reacciones se encuentra en 18.8% de 38.1% de la población general y poseen un riesgo futuro de reacciones sistémicas en sólo 5.3% de 17.0%. Se encontró que la sensibilización asintomática es rara en pacientes con MSI y ocurre sólo en 8.6% a 13.0%, de acuerdo con el punto de valor de corte. A la inversa, la sensibilización sintomática ocurrió en 34.2% de los pacientes con MSI, lo que indica un número alto de reacciones potencialmente prevenibles. Si se hubiera tenido conocimiento de la sensibilización en el caso descrito, ¿debería haber llevado esto a alguna forma de intervención? Es cuestionable si un autoinyector de epinefrina hubiera sido suficiente para frenar el curso rápido y dramático de la reacción. ¿La ITV profiláctica hubiera sido una opción? A pesar de que los hallazgos sugieren que la sensibilización se asocia con más fuerza a reacciones sistémicas en pacientes con MSI, el riesgo de consecuencias en una reacción futura aún es incierto debido a la falta de estudios prospectivos por la rareza de la enfermedad, la infrecuencia de las picaduras por avispas YJ y la fuerte contraindicación contra las pruebas diagnósticas en pacientes con MSI.
Además de las reacciones significativamente más graves y sistémicas, la frecuencia inicial de reacciones sistémicas en pacientes con MSI es de aproximadamente 50% y comparable al riesgo de reacciones sistémicas para pacientes elegibles para ITV que no presentan mastocitosis, lo que respalda la idea de que estos pacientes deben ser elegibles para el tratamiento. Los autores sienten que el tratamiento preventivo debe discutirse con todos los pacientes con MSI con elevación de IgE específica contra el veneno de la YJ, con especial atención a los que están en riesgo de una nueva picadura, la incertidumbre actual de una reacción sistémica, los efectos y la carga de la ITV y la necesidad de un tratamiento durante toda la vida para mantener la eficacia. Por lo tanto, sienten que a los pacientes con MSI que sufren una picadura por YJ se les debe recomendar realizar tamizaje para sensibilización, tanto para identificar pacientes con riesgo potencial, así como para recolectar datos sobre las implicaciones de la sensibilización. El costo de estas recomendaciones es relativamente bajo debido a que la recurrencia de la picadura ocurre una vez cada 3.75 a 7.5 años, según la ocupación del paciente. Algo esencial para estas recomendaciones es el uso de un valor de referencia clínico óptimo para la IgE específica contra el veneno de la YJ. Es conocido que los pacientes con MSI muestran niveles bajos de IgE específica e IgE total, como se encontró en este estudio, lo cual se asume que es debido a la adsorción de la IgE específica en la superficie de los mastocitos, lo que resulta en menos IgE libre detectable. Este es el primer estudio para estudiar tanto la sensibilidad como la especificidad de la IgE específica contra el veneno de la YJ y Ves v 5 en un grupo grande de adultos con MSI. Sólo un estudio evaluó el valor límite actual de 0.35 kUA/L en pacientes con alteraciones de los mastocitos y aconseja disminuir el valor de referencia a 0.10 kUA/L. En dicho estudio incluyeron 17 pacientes con mastocitosis sistémica y 36 pacientes con otra forma de mastocitosis o incremento en los niveles de triptasa sérica, la sensibilidad diagnóstica de IgE específica fue 87.7% con el valor límite de 0.35 kUA/L. Sin embargo, la especificidad no se tomó en consideración. Al aplicar el mismo valor límite de 0.10 kUA/L en los pacientes de este estudio con MSI, se encontró que no sólo la sensibilidad aumenta de 77.6% a 85.0% sino que también la especificidad disminuye de 87.5% a 77.5%.
La combinación diagnóstica óptima para sensibilidad y especificidad de IgE específica se encontró con un valor de corte de 0.21 kUA/L (82.1% y 87.5%, de manera respectiva). Sin embargo, debido a la pérdida de diagnósticos de alergia al veneno de la YJ se podrían tener consecuencias graves, es preferible un valor de corte más bajo de niveles de 0.17 kUA/L, lo que resulta en una sensibilidad y especificidad de 83.6% y 85.0%, de manera respectiva. Este valor límite menor no presenta problemas técnicos debido a que los niveles de IgE específica pueden medirse de manera segura por encima del límite de detección de 0.10 kUA/L. De manera notable, la eficacia diagnóstica de 0.17 kUA/L iguala la eficacia diagnóstica de la IgE específica reportada en pacientes sin MSI. El intervalo de tiempo entre la picadura y las muestras de IgE específica parece ser más importante para el nivel de IgE específica en pacientes con MSI que en los pacientes que no presentan mastocitosis, debido a que sólo una minoría de los pacientes con MSI muestran niveles de IgE específica positivos después de 3 años, mientras que los pacientes sin mastocitosis permanecen sensibilizados. Los niveles más bajos de IgE específica circulante pueden deberse a un efecto de un consumo incrementado de IgE por el número abundante de mastocitos en la mastocitosis.
La eficacia diagnóstica de la IgE específica contra Ves v 5 fue menor que la IgE específica contra el veneno de la YJ en pacientes con MSI. En concordancia con un reporte previo que demostraba la mejoría en la sensibilidad cuando se agregaba IgE específica contra Ves v 5, Ves v 5 mejoró la eficacia diagnóstica de la IgE específica contra el veneno de la YJ cuando estas se combinaban en pacientes con niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.17 kUA/L o menores. Al considerar el costo alto de la determinación de IgE específica contra Ves v 5, los autores sienten que su medición debe limitarse para establecer sensibilización en pacientes con una historia clara de reactividad, pero sin niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ de 0.17 kUA/L o menores.
En conclusión, la eficacia diagnóstica alta de la IgE específica contra el veneno de la YJ en pacientes con MSI que sufrieron una picadura (AUC, 0.90) apoya su uso como una herramienta diagnóstica. A la luz de una reacción fatal reciente, se recomienda el monitoreo de la IgE específica antes de que la picadura suceda y después de cada picadura de YJ para todos los pacientes con MSI para identificar el desarrollo de sensibilización y aquellos en riesgo. Además, el valor límite óptimo para el diagnóstico de alergia hacia el veneno de YJ se encontró en un valor de referencia de 0.17 kUA/L (sensibilidad de 83.6% y especificidad de 85.0%) y la determinación de IgE específica contra Ves v 5 se debe de limitar a establecer sensibilización en pacientes con una historia clara de reactividad pero con niveles de IgE específica contra veneno de YJ de 0.17 kUA/L o menores. Por último, de acuerdo con el rango relativamente bajo de sensibilización asintomática y a la prevalencia alta de reacciones sistémicas graves en pacientes con MSI, los autores recomiendan discutir la posibilidad de ITV con todos los pacientes con MSI que presentan elevación en los niveles de IgE específica contra el veneno de la YJ, incluso si hasta ese momento son asintomáticos, esto para llegar a una estrategia terapéutica individualizada óptima.
September–October, 2017Volume 5, Issue 5, Pages 1248–1255
Risk Factor Analysis of Anaphylactic Reactions in Patients With Systemic Mastocytosis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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