Antecedentes
La urticaria crónica espontánea (UCE) se define como la aparición espontánea de habones pruriginosos, angioedema, o ambos, por al menos de 6 semanas. Es una enfermedad autolimitada, que persiste en la mayoría de los casos de 2-5 años, aunque 20% de los pacientes la padecen por más de 5 años. Más allá del impacto visual de las ronchas y el angioedema, la calidad de vida se reduce de manera sustancial en los pacientes debido a que interfiere con el sueño, las actividades diarias, la interacción social, la productividad en el trabajo, y el bienestar emocional. También existe un alto impacto socioeconómico en los costos directos (medicamentos y visitas médicas) e indirectos (ausentismo o disminución de la eficiencia durante el trabajo).
La introducción del omalizumab como una opción terapéutica adicional a los antihistamínicos H1 mejoró de forma notable las posibilidades terapéuticas para los pacientes con UCE y los médicos que tratan esta patología crónica. Sin embargo, todavía existen varios pacientes que no toleran o no se benefician de las terapias actuales como el omalizumab.
Esta revisión describe posibles opciones terapéuticas en el futuro y nuevos objetivos de tratamiento en la UCE basados en la fisiopatología de la enfermedad y resume los estudios clínicos en desarrollo en la UCE.
Eventos fisiopatológicos en la urticaria crónica espontánea
Es importante entender la fisiopatología de la urticaria para identificar los objetivos potenciales de los nuevos tratamientos. Los habones y el angioedema en la UCE resultan de la degranulación de los mastocitos, los cuales liberan histamina, proteasas y citocinas con la generación del factor activador de plaquetas y otros metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandina D2, leucotrienos C4, D4 y E4). Estos mediadores inducen vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, y estimulan las terminaciones nerviosas sensoriales que conducen a hinchazón, eritema y prurito.
El habón se caracteriza por edema de la dermis, vasodilatación e infiltrado perivascular mixto compuesto de linfocitos CD4+ de manera predominante con número variable de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos similar a las reacciones cutáneas tardías mediadas por alérgenos, pero el perfil de citocinas se caracteriza por un aumento en IL-4, IL-5 e interferón-gamma, que sugiere una mezcla de respuesta Th1/Th2. Las citocinas que promueven el perfil de inflamación Th2 (IL-33, IL-25 y la linfopoyetina estromal tímica [siglas en inglés: TSLP]), están aumentadas en la lesión, pero no en la piel no lesionada. Los marcadores vasculares, con infiltración de eosinófilos y neutrófilos, predominan en la piel afectada, mientras que los eosinófilos y los cambios microvasculares persisten en sitios no involucrados al compararlo con los controles sanos. Ellos pueden preparar la piel para el enronchamiento posterior en conjunto con números incrementados de mastocitos. Las biopsias de piel lesionada y sin lesiones de los pacientes con UCE muestran incremento de mediadores solubles y moléculas de adhesión, lo cual es indicativo de una “activación inmunológica amplia” que posiblemente disminuye el umbral de degranulación de los mastocitos a los estímulos desencadenantes. Algunos autores sugieren que la UCE es una “enfermedad inflamatoria inmunomediada” que involucra un evento de activación inmunológica posterior a la exposición a un desencadenante exógeno o endógeno modificado (como autoanticuerpos funcionales) en la presencia de factores de susceptibilidad (por ejemplo, estrés, exposición a patógenos). La cascada inflamatoria en la UCE podría modularse por la alteración de una cadena quimiocina-citocina y se atribuye a la desregulación inmunitaria como una consecuencia de la inmunidad innata y adaptativa alteradas.
Los mecanismos por los cuales los mastocitos cutáneos se activan para inducir ronchas en la UCE aún no se entienden por completo. Se acepta de manera amplia que la UCE se debe a mecanismos autoinmunes/autorreactivos en algunos pacientes. Hay evidencia considerable del rol y la relevancia clínica de los autoanticuerpos funcionales IgG para la IgE o de la subunidad α extracelular del receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRIα) en aproximadamente 30-50% de los pacientes. Estos autoanticuerpos pertenecen de manera principal a los subtipos IgG1 e IgG3 que fijan y activan el complemento. La activación del complemento genera C5a, que interactúa con el receptor de C5a en los mastocitos de la superficie de la piel e induce su activación.
Son poco claros los estímulos de activación de los mastocitos en el 50-70% restante de los pacientes con urticaria. Estos incluyen de manera potencial anticuerpos IgE contra autoalérgenos, neuropéptidos como la sustancia P, alarminas y la activación del complemento debido a infecciones crónicas. La relevancia de las anormalidades en la coagulación observadas por la degranulación de mastocitos es incierta, aunque se propuso un papel para la trombina generada por la activación del factor extrínseco.
Los basófilos también parecen estar involucrados en la patogénesis de la UCE. La basopenia sanguínea periférica se observa en pacientes con actividad alta de la enfermedad y puede explicarse por el reclutamiento de basófilos sanguíneos a las lesiones cutáneas. Los basófilos en la UCE también muestran anormalidades funcionales durante la enfermedad activa que revierten durante la remisión de la enfermedad. Greaves fue el primero en demostrar la hiporreactividad de los basófilos en los pacientes con UCE a la anti-IgE. En al menos la mitad de los pacientes se observa disminución de la reactividad de los basófilos a la anti-IgE y señal alterada de transducción. Vonakis y colaboradores reportaron en la mitad de los pacientes con urticaria crónica hiporrespuesta de los basófilos ligada a la actividad excesiva del regulador negativo fosfatasa inositol de homología Src (SHIP). SHIP desfosforila cinasas como la cinasa de tirosina (Syk) y disminuye la respuesta celular de manera consecuente. En la remisión de la enfermedad se observó reversibilidad de la hiporreactividad anti-IgE, lo que sugiere relación con la patogénesis de la enfermedad.
Las guías actuales de la UCE recomiendan el uso de los antihistamínicos H1 no sedantes seguidos por los antagonistas de leucotrienos (LTRA), ciclosporina y omalizumab como tratamiento complementario a los antihistamínicos. Aunque la histamina es el contribuidor principal, aproximadamente 40-55% de los pacientes son refractarios y muestran poco o nulo beneficio a pesar de dosis elevadas de antihistamínicos. Los inhibidores de leucotrienos no son superiores al placebo o antihistamínicos H1 y deberían usarse en combinación con un antihistamínico. La ciclosporina es efectiva con frecuencia, en especial en pacientes con prueba positiva de liberación de histamina por basófilos, pero algunos pacientes no toleran el tratamiento o tiene que suspenderlo por eventos adversos. La ciclosporina se usa en general en ciclos cortos pero el tratamiento prolongado a dosis bajas reportó ser seguro y efectivo. El omalizumab proporciona un avance substancial en el tratamiento de la UCE, pero no todos responden, el medicamente es costoso y no se encuentra disponible de inmediato para paciente en varios países.
Usos no aprobados de medicamentos con licencia
Terapias anti-TNF
En una serie de casos retrospectivos, los antagonistas del TNF-α se reportaron efectivos en 60% de 20 pacientes con UCE, se incluyó algunos que no respondieron a omalizumab, y se reportó que el TNF-α se encuentra elevado en pacientes con UCE comparado con controles sanos.
Anti-CD20
El rituximab, anti-CD20 monoclonal quimérico se usa con éxito en el tratamiento de enfermedades autoinmunes graves. Se reportaron pacientes con UCE y tratamiento con rituximab; este fue efectivo en 2 reportes de casos de urticaria autoinmune, pero ineficaz en otros. Hubo un estudio fase I/II de rituximab en pacientes con UCE, el cual se registró en clinicaltrails.gov (NCT00216762). Este estudio se suspendió por la FDA debido a cuestiones de seguridad. El rituximab podría ser una opción en casos de urticaria autoinmune resistente, pero se necesita tomar en consideración el perfil de efectos secundarios de este medicamento.
Fármacos en investigación
Terapias anti-IgE
Aunque el omalizumab es altamente efectivo en la UCE y puede reducir la actividad de la enfermedad en diferentes formas de urticaria inducible, existen pacientes que no se benefician lo suficiente o nada en lo absoluto. Las estrategias para estos pacientes están en evolución y pueden incluir combinaciones no aprobadas de omalizumab con inmunosupresores actuales o fármacos antiinflamatorios. MEDI-4212, ligelizumab (QGE031) y quilizumab son reactivos nuevos anti-IgE que se encuentran en la actualidad en ensayos fase 2. El quilizumab y el ligelizumab están en investigación para UCE.
Ligelizumab (qge031)
El ligelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se une con alta afinidad al dominio Cε3 de la IgE. Comparado al omalizumab, el ligelizumab muestra de seis a nueve veces más supresión de las pruebas cutáneas por punción inducidas por alérgenos in vivo. La vida media plasmática estimada es de 20 días con casi 95% de supresión de las pruebas cutáneas por punción inducidas por alérgenos 6 semanas después de la dosis comparado con 41% para omalizumab. También provee supresión mayor y prolongada de la IgE libre y la IgE de la superficie de los basófilos circulantes comparado con el omalizumab. Estos hallazgos sugieren que el ligelizumab podría ser más potente que el omalizumab en el tratamiento de la UCE. Hay un estudio fase 2b en desarrollo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo y control activo, en busca de la dosis de ligelizumab como terapia complementaria que investiga su eficacia y seguridad en pacientes con UCE (NCT02477332). Los efectos del ligelizumab y el omalizumab como control, en este estudio, se evalúan por la cuantificación del número de los habones, la intensidad de prurito y el puntaje de actividad de la urticaria al inicio, a la semana 12 y a la semana 20. Este estudio incluyó cuatro diferentes dosis de ligelizumab administradas, así como la inyección subcutánea de omalizumab 300 mg mensual como un control positivo y brazo placebo. El número estimado de pacientes inscritos con UCE es de 360 y se anticipa la terminación del estudio en marzo de 2017.
Quilizumab
El quilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al segmento principal M1 de la IgE expresada en la membrana de las células B con cambio a IgE y plasmoblastos. El quilizumab está en desarrollo clínico para el tratamiento del asma alérgica. Al disminuir las células B con cambio a IgE y los plasmoblastos, reduce los niveles séricos de IgE. Estos hallazgos sugieren que el quilizumab podría ser un tratamiento efectivo para la UCE. Un estudio recién presentado, multicéntrico, doble ciego, de 32 pacientes adultos con UCE, sintomáticos a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 con o sin LTRA comparó la respuesta al placebo (n = 17) o 450 mg de quilizumab (n = 15) subcutáneo al Día 1 y Día 29. El cambio absoluto del inicio a la semana 20 en el puntaje semanal de prurito (el principal resultado de eficacia) disminuyó de 3.3 puntos a 1.5 puntos en los pacientes en tratamiento con quilizumab en comparación con el grupo placebo a la semana 4 y 20, de manera respectiva. Estos descensos no fueron diferentes de manera significativa comparado con el placebo y no se incluyen en la diferencia mínima importante de 4.5-5. Las razones para esto es probable que incluyan los efectos del tratamiento de quilizumab sobre los niveles de IgE. El quilizumab reduce la IgE sérica total sólo en 30% aproximadamente a la semana 20, cuando alcanza su nivel medio más bajo. El uso prolongado de quilizumab en pacientes con UCE o su combinación con omalizumab puede mejorar los efectos del tratamiento y conducir a respuestas prolongadas. Esto debería explorarse en estudios próximos.
Terapias anti-IL1
La IL-1 es una citocina inflamatoria clave de la inmunidad innata. La IL-1α y la IL-1β median sus respuestas biológicas mediante la activación del receptor de la IL-1 tipo I, mientras la IL-1Rα funciona como un antagonista del receptor. En las enfermedades autoinflamatorias mediadas por IL-1β como el síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS) y el síndrome de Schnitzler (SchS), el exantema urticarial no pruriginoso es un síntoma distintivo. Resultados recientes sugieren que la IL-1β no sólo induce los exantemas urticariales de las enfermedades autoinflamatorias, sino que también desempeña un papel en otras enfermedades asociadas a alergia como el asma bronquial, la hipersensibilidad por contacto y la dermatitis atópica. Además de la impresionante mejoría de los exantemas urticariales en los síndromes autoinflamatorios con los tratamientos que bloquean la IL-1, las terapias de bloqueo de IL-1 pueden también ser efectivas en diferentes tipos de urticaria como la urticaria tardía por presión y la urticaria por frío.
También, la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-IL-1β el canakinumab está ahora en evaluación en un estudio fase II aleatorizado, doble ciego controlado con placebo por un solo centro en pacientes con urticaria crónica de moderada a grave (URTICANA) (NCT01635127). Se estima que el estudio piloto incluirá 20 pacientes y evaluará la eficacia de 150 mg de canakinumab subcutáneo, con la puntuación de actividad de urticaria y la puntuación diaria de habones en la semana 1, 2, 4 y 8 después de la inyección. Existe otro estudio que evalúa la seguridad y la eficacia del bloqueador del receptor anti-IL-1β rilonacept en la urticaria por contacto con el frío, un estudio fase II diseñado como doble ciego controlado con placebo (NCT02171416). El resultado primario que es la medición del umbral crítico de la temperatura se evaluará en el día 42. Los resultados secundarios incluyen la evaluación de la calidad de vida y las diferencias en la liberación de mediadores de los mastocitos. El número de pacientes estimado a incluir es 20 y la fecha anticipada de terminación es abril de 2017.
Antagonistas de los receptores PGD2
La prostaglandina D2 (PGD2) es el producto principal de la vía de la COX y se implicó durante mucho tiempo en enfermedades como el asma y la rinitis alérgica. Se piensa que la principal fuente de PGD2 en enfermedades alérgicas son los mastocitos. La PGD2 tiene 3 receptores: receptor 1 prostanoide tipo-D (DP) molécula homóloga al receptor de quimioatracción expresada en las células Th2 (CRTH2) y el receptor de tromboxano, los cuales se expresan por el endotelio y las células de músculo liso de la vía aérea, así como los eosinófilos, las células Th2 y los basófilos. El receptor DP2 CRTH2 persiste como responsable de las actividades proinflamatorias de la PGD2 en la patogénesis del asma y la rinitis. El antagonista DP2 OC000459 mostró efectos clínicos prometedores en estudios fase 2 en pacientes con rinoconjuntivitis, asma, y esofagitis eosinofílica. Existe un antagonista CRTH2 adicional, QAW039, o fevipiprant, el cual se probó de forma amplia en el asma, pero también en rinitis alérgica y DA. La expresión de CRTH2 se encontró aumentada en los eosinófilos de pacientes con urticaria crónica pero no con urticaria aguda. Sterba y colaboradores sugirieron que la secuencia DP2/CRTH2 puede estar involucrada en el reclutamiento de los eosinófilos y los basófilos en las lesiones cutáneas de la UCE. Está en curso un estudio con AZD1981; un antagonista oral, potente, selectivo, reversible de CRTH2, diseñado como estudio fase IIa, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego para evaluar su eficacia y seguridad en pacientes con UCE refractarios a antihistamínicos H1 (NCT02031679). En este ensayo, el AZD1981 se ingiere 40 mg 2 veces al día. Las medidas de resultados primarios son las puntuaciones de actividad de la urticaria y las medidas de resultado secundario serán el beneficio en la calidad de vida proporcionado por el tratamiento y la habilidad del AZD1981 para inhibir la forma de eosinófilos inducida por PGD2 la cual será evaluada en los días 21-28 y la evaluación de eventos adversos en la 8a semana. Este estudio se estima incluirá 48 pacientes.
Moléculas que se dirigen a las vías intracelulares de activación de mastocitos tras la activación del FceRI
Existe una mayor capacidad de liberación de mediadores por los mastocitos y los basófilos en los pacientes con urticaria. La cinasa de tirosina esplénica (Syk) es un regulador central en la promoción de la liberación de histamina y citocinas, leucotrienos y síntesis de prostaglandinas mientras que el Src 2 homólogo que contiene fosfatasas de inositol (SHIP-1 y SHIP-2) tiene actividad inhibitoria. Vonakis encontró una deficiencia en SHIP en los basófilos de pacientes con UCE y Saini mostró que en pacientes con liberación positiva de histamina por mastocitos tras la estimulación anti-IgE, el SHIP-2 disminuyó y el Syk se elevó. En la actualidad, un inhibidor Syk potente y selectivo GSK2646264 está en evaluación en una fórmula tópica por un estudio aleatorizado, doble ciego para evaluar su seguridad, tolerancia, farmacodinamia y farmacocinética en controles sanos y pacientes con urticaria por frío o UCE. Se formuló como crema tópica al 0.5 y 1% (NCT02424799). Inhibe la liberación de histamina in vitro de las líneas de basófilos y mastocitos, tiene excelente solubilidad con buena penetración cutánea, es fotoestable y tiene una farmacocinética recomendable para la administración cutánea con t1/2 plasmática, de 57 horas también tiene potencial para el tratamiento de enfermedades cutáneas por activación de mastocitos. Las evaluaciones incluirán la medición de tolerancia con el sistema de puntaje de irritación cutánea y pruebas de seguridad en el laboratorio clínico. El estudio incluirá 80 pacientes y el tiempo estimado de terminación es noviembre de 2016.
Un activador SHIP-1 (AQX-1125) en la actualidad está bajo investigación en un estudio clínico para pacientes con dermatitis atópica (NCT02324972) y puede ser otro objetivo terapéutico potencial para urticaria en el futuro próximo.
Se proporciona una lista de fármacos bajo investigación en ensayos clínicos en la Tabla 1.
Objetivos terapéuticos potenciales para el enfoque fármacos nuevos
Terapias dirigidas a la inflamación inducida por neuropéptidos
Los neuropéptidos pueden actuar como mediadores de inflamación y se encuentran elevados en varias enfermedades alérgicas como el asma bronquial y la dermatitis atópica. Un rol de los neuropéptidos en la urticaria sugiere que la sustancia P (SP) como neuropéptido induce el prurito y la formación de habones en la piel, y la SP demostró ser un degranulador de mastocitos in vitro. Se investigaron en varios estudios los niveles de neuropéptidos en pacientes con UCE. Por ejemplo, Metz et al encontraron que la SP sérica se expresa en la UCE, y los niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los niveles séricos de neuropéptidos como el neuropéptido Y, el péptido intestinal vasoactivo, el factor de células madre y el factor de crecimiento nervioso mostraron disminución significativa después del tratamiento con antihistamínicos en pacientes con UCE.
La SP se une con diferente afinidad a tres receptores de neurocinas (NKR 1-3), pero principalmente al NKR1, el cual se expresa en el sistema nervioso central. En reportes recientes de casos y series de casos, los antagonistas de la SP demostraron tener un efecto antiprurítico significativo en el prurito agudo y crónico, así como en el prurito inducido por fármacos, el prurito paraneoplásico, el prúrigo nodularis, el linfoma cutáneo de células T y el prurito braquiorradial. En estos estudios no se reportaron efectos secundarios o sólo efectos leves. Wallengren et al mostraron que un antagonista de la SP, espantida, fue capaz de inhibir las reacciones cutáneas de hipersensibilidad inmediatas y tardías. La aplicación tópica de aprepitant no fue exitosa en 13 pacientes con condiciones pruriginosas cutáneas. El VLY-686 (tradipitant), un nuevo antagonista oral del receptor Nk-1, se investigó en dos estudios, finalizados, pero no reportados hasta el momento: un estudio fase I (NCT01919944) para investigar sus efectos en la prevención y la reducción de prurito en las reacciones cutáneas inducidas por inyecciones de SP, y un estudio fase II de prueba de concepto (NCT02004041) para evaluar la eficacia en el prurito resistente al tratamiento en la dermatitis atópica. Después de este estudio de prueba de concepto, el tradipitant está en investigación en el estudio NCT02651714 el cual incluye pacientes con dermatitis atópica con prurito resistente a tratamiento. Actualmente, el aprepitant, el serlopitant, el tradipitant y el arvepitant están bajo investigación. Se requieren más estudios de los efectos de los antagonistas de la SP en la UCE.
Terapias que se dirigen a la interacción IgE-FcεRI
Las DARPins (proteínas diseñadas con repeticiones de anquirina) son proteínas fabricadas mediante ingeniería genética que mimetizan los anticuerpos que exhiben especificidad alta y gran afinidad dirigida al enlace proteico. En contraste a los anticuerpos monoclonales, las DARPins son oligonucleótidos pequeños que actúan rápido, pueden utilizarse como fármacos orales, y son baratos de producir. De manera reciente, una DARPin específica para IgE reportó unirse a la IgE con muy alta afinidad, lo que causa la disociación de moléculas IgE de los receptores de IgE de alta afinidad, y suprime la activación de los mastocitos. Las DARPins son candidatos prometedores para el tratamiento de enfermedades alérgicas como la UCE.
Terapias que se dirigen al complemento C5a y al receptor de C5a
Algunos autoanticuerpos activadores de mastocitos que se involucran en la patogénesis de la UCE pertenecen los subtipos IgG1 e IgG3 que fijan y activan el complemento. La unión de estos anticuerpos al FcεRI o la IgE conduce a la producción de C5a, que interactúa con el receptor C5a localizado en la superficie de los mastocitos tipo MCTC (el mastocito dominante en la piel), de este modo los activan para liberar mediadores. Fiebiger et al mostraron que el bloqueo del receptor C5a de los basófilos o la disminución del complemento redujeron de manera sustancial la función liberadora de histamina del suero positivo para autoanticuerpos de pacientes con UCE in vitro. Los efectos proinflamatorios de C5a están implicados en varias condiciones patológicas por lo que C5a y sus receptores son objetivos atractivos para intervenciones terapéuticas en enfermedades inflamatorias.
C5a se une a 2 receptores, C5aR y C5L2, de los cuales C5aR se considera el más importante en los efectos proinflamatorios de C5a. En la actualidad, se desarrollaron antagonistas potentes para C5aR que incluyen moléculas pequeñas no peptídicas, C5a mutado, péptidos cortos y péptidos cíclicos, mAbs y fragmentos de anticuerpos. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra C5. El eculizumab es efectivo en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico hemolítico atípico. Se sugiere que el eculizumab puede atenuar en humanos las respuestas del asma inducidas por alérgenos, pero el beneficio clínico con eculizumab para reducir las consecuencias del asma alérgica en humanos es poco claro. El eculizumab y otros antagonistas C5a que se encuentran en desarrollo en la actualidad deberían evaluarse para su eficacia y seguridad en la UCE.
Terapias dirigidas a la vía de IL-5/eosinófilos
Existen reportes que hacen énfasis en el rol de los eosinófilos en la patogénesis de la UCE. Kay et al reportaron que los pacientes con UCE muestran aumento significativo del recuento de eosinófilos en la piel no lesionada comparado con sujetos control, y aumento de la IL-5 en la piel lesionada en la UCE. El factor tisular expresado por los eosinófilos puede inducir la generación de trombos por la activación de la coagulación sanguínea que a su vez puede aumentar la permeabilidad vascular tanto de manera directa, al actuar en las células endoteliales, y de manera indirecta, posiblemente al inducir la degranulación de los mastocitos con la liberación de histamina.
La IL-5 induce la maduración, la activación y el reclutamiento de los eosinófilos. Los biológicos que interfieren con la IL-5 y su receptor comprenden el benralizumab, un mAb anti-IL-5-5Ra, así como el mepolizumab y el reslizumab, dos mAbs anti-IL-5. A diferencia del mepolizumab y el reslizumab, el benralizumab dirige su acción al IL-5Ra y podría afectar a los leucocitos que expresan niveles bajos de IL-5Ra por medio de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo de grupos paralelos se realizó en 40 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave, para evaluar el efecto de una terapia a corto plazo con un anticuerpo anti-IL-5 (mepolizumab; 2 x 750 mg). Desafortunadamente, a pesar del descenso significativo de los eosinófilos periféricos en sangre, dos dosis únicas de 750 mg de mepolizumab no dieron resultado clínico exitoso en pacientes con dermatitis atópica. Hay un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en curso (NCT01705795) que evalúa el efecto de la terapia anti-IL-5 en pacientes con penfigoide bulloso. Estos biológicos anti-IL-5 podrían evaluarse en futuros estudios de UCE.
Otras estrategias
La orientación a los receptores inhibitorios de superficie en mastocitos puede ser un enfoque racional en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Existen nuevos receptores prometedores como objetivos de tratamiento de enfermedades mediadas por mastocitos y basófilos. Entre los receptores inhibidores, CD300a, FcγRIIB, y Siglec-8 demostraron que se expresan en MCs/Bs con resultados preclínicos prometedores. La orientación selectiva del receptor CD300a mostró ser factible para el tratamiento de las enfermedades mediadas por mastocitos y basófilos. La generación de agentes dirigidos hacia estos receptores también podría proporcionar nuevas ideas en el tratamiento de la UCE.
Los receptores H4 mostraron que modulan la función de los mastocitos y basófilos, y en modelos experimentales algunos prometen alivio en el prurito provocado por la histamina. Un estudio reciente explora la efectividad de la combinación de un antagonista H1R y un antagonista H4R en dermatitis alérgica crónica establecida en ratones NC/ga. La combinación del antagonista H1R olopatadina y el antagonista H4R JNJ7777120 mejoró el comportamiento de rascarse y fue más efectiva que cada uno de los antagonistas de manera individual. En el estudio el efecto de los antihistamínicos en el prurito se atribuyó tanto al efecto sobre la inflamación (el tratamiento redujo los mastocitos tisulares, las citocinas y las quimiocinas) y el efecto sobre las vías mediadoras del prurito. Los antagonistas del receptor H4 podrían ser objetivos potenciales en el tratamiento de la urticaria, así como en otras enfermedades alérgicas cutáneas.
La linfopoyetina estromal tímica (TSLP) es una citocina iniciadora TH2 que activa los mastocitos por mecanismos de inmunidad innata. La TSLP se muestra elevada en las lesiones, pero no en la piel no lesionada de pacientes con UCE. El AMG 157 es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la interacción de TSLP con sus receptores y se investigó en pacientes con dermatitis atópica en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego (NCT00757042). El estudio terminó, pero los resultados no se publicaron. Los fármacos que se dirigen al eje de transmisión de señales TSLP-TSLPR vía inhibición farmacológica o por neutralización mediada por anticuerpos de TSLP, también podrían ser una opción en el tratamiento de pacientes con UCE.
Las moléculas de adhesión celular (CAMs) se implican como facilitadoras potenciales de la fase tardía de la UCE por el reclutamiento selectivo y la activación de células inflamatorias que conducen a daño tisular. ICAM-1, ELAM-1 y VCAM-1 mostraron una expresión aumentada en la UCE y los niveles de P-selectina se elevaron en la UCE y el dermografismo, pero los hallazgos más relevantes a nivel cutáneo parecen ser la producción aumentada de CAMs también en la piel no afectada. La elevación de CAMs en las ronchas, así como en la piel no afectada se interpretó como un signo de inflamación mínima persistente en los pacientes con urticaria. Los inhibidores de adhesión celular como el natalizumab (anticuerpo monoclonal contra α-4-integrina) pueden tener un rol en el tratamiento de la UCE en el futuro.
La síntesis de IgE se suprime por la inhibición de las citocinas IL-4 o IL-13, por lo tanto, hay intentos de influir en la producción de IgE por estos pasos. Los biológicos dirigidos contra los receptores IL-4Rα son AMG-317, dupilumab y pitrakinra. Los biológicos dirigidos a IL-13 abarcan varios mAbs anti-IL-13 como ABT.308, anrukinzumab, IMA-026, lebrikizumab, CNTO, 5825, GSK679586, QAX576 y tralokinumab. Se reportaron antes niveles elevados de IL-4 e IL-13 en pacientes con UCE. Por lo tanto, los agentes dirigidos a IL-4 e IL-13, como el dupilumab, en el futuro podrían tener un rol en el tratamiento de la UCE.
Posibles objetivos en el futuro para el tratamiento se muestran en la Tabla 2. La figura 1 muestra objetivos potenciales en el tratamiento de la UCE.
Conclusión
La UCE es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica incapacitante, la cual es en muchos casos bien controlada por opciones aprobadas de tratamiento. En aproximadamente 1 a 5 pacientes con UCE no son suficientes estas opciones de tratamiento. El ligelizumab, los antagonistas del receptor PGD2, un inhibidor Syk tópico, y el canakinumab son candidatos prometedores de opciones terapéuticas en el futuro para la UCE y en la actualidad están en pruebas en ensayos clínicos para su eficacia y seguridad en la UCE. Los antagonistas de la sustancia P, las DARPins, los bloqueadores de C5a/C5aR, las terapias dirigidas a IL-4, IL-5 e IL-13, y los fármacos que se dirigen a los receptores inhibidores de mastocitos deberían probarse en ensayos controlados de UCE. Otros mediadores y receptores se consideran de relevancia patogénica, y deberían explorarse en estudios de perfil cutáneo y estudios funcionales de prueba de concepto.
Un punto importante no debería olvidarse en la búsqueda de nuevos y mejores medicamentos para la prevención y tratamiento sintomático de la UCE; la meta principal es el desarrollo de estrategias y fármacos que puedan curar la UCE, más que detener los signos y síntomas. La exploración de nuevos objetivos terapéuticos por su papel y relevancia en la UCE puede ayudar a lograr esto, al proporcionar una mejor compresión de su etiopatogenia.
Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Diana María Rangel González Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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