Introducción
Existen muchos fármacos antiepilépticos (AED) y son el tratamiento de elección para las convulsiones. Una convulsión resulta de una alteración en la actividad eléctrica cerebral que puede ser transitoria o recurrente. Según el Instituto de Medicina, la epilepsia se define como 2 o más convulsiones no provocadas con por lo menos 24 horas de diferencia. La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes en los Estados Unidos, afecta aproximadamente a 2.2 millones de personas. Las convulsiones febriles son poco frecuentes y no se consideran epilepsia. Según un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud, 50 millones de personas padecen epilepsia en todo el mundo. En 40% de los casos, la epilepsia tiene un origen subyacente prenatal o postnatal del sistema nervioso central, y en 60% no hay causa identificable. Todos los pacientes con epilepsia requieren AED y aproximadamente un tercio requieren más de 1 AED. Los AED se utilizan cada vez más como profilaxis en pacientes con tendencia a convulsiones.
En esta revisión, se resumió la información relevante publicada para el efecto de los AED y el sistema inmunológico. Se realizaron búsquedas en la literatura en inglés de los últimos 25 años (enero de 1991 a junio de 2016) con PubMed y combinaciones de cada uno de los términos anticonvulsivos, antiepilépticos, medicamento para convulsiones, antiepilépticos, fármacos antiepilépticos y AED con los siguientes términos: alergia, hipersensibilidad, inmunidad, función inmune, disfunción inmune, efectos inmunológicos ehipogammaglobulinemia.
Clasificación de los AED
Los AED se clasifican por generación (Tabla 1). La generación más antigua (o primera) incluye el fenobarbital, el cual estuvo disponible por primera vez en 1912. Seguido por muchos otros, que incluyen fenitoína, primidona, etosuximida, carbamazepina, valproato y benzodiazepinas. Este grupo se metaboliza por el hígado de forma principal por medio del citocromo P450 y los isotipos que se le asocian, con efectos adversos potenciales sobre la función hepática.
Los medicamentos de segunda generación están disponibles desde hace más de 20 años y tienen menos efectos adversos. En este grupo se incluyen felbamato, lamotrigina, levetiracetam, gabapentina, pregabalina, tiagabina, topiramato, vigabatrina y zonisamida. En su mayoría se eliminan por el riñón y con riesgo disminuido de interacción con otros medicamentos metabolizados por el hígado.
El grupo más nuevo o de tercera generación incluye rufinamida, estiripentol, lacosamida, eslicarbazepina, retigabina y perampanel. Debido a su disponibilidad reciente de forma relativa, los datos sobre sus efectos adversos son limitados.
Ciertos AED, de las 3 generaciones, se metabolizan por hidroxilación aromática (por ejemplo, fenitoína, primidona, zonisamida, carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, felbamato y oxcarbazepina) y, por lo tanto, se llaman AED aromáticos. En un pequeño porcentaje de individuos, el metabolismo de estos compuestos conduce a la acumulación de metabolitos tóxicos conocidos como óxidos de areno. En un pequeño número de individuos (16 de 100,000), los AED aromáticos tienen el potencial de causar hepatotoxicidad inmune grave. También están más implicados en causar el síndrome de exantema por medicamentos, con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que también se llama síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos.
Factores que influyen en las reacciones adversas a los AED
La predisposición a reacciones adversas a fármacos, en general, implica factores del fármaco, la vía de administración y los factores del huésped. Los factores del fármaco incluyen su peso molecular, estructura química, metabolismo, metabolitos generados, e interacción de fármacos. En lo que respecta a la vía de administración, la oral es por lo general la menos sensibilizante y la tópica es la más sensibilizante, en particular para las reacciones mediadas por células T. La administración parenteral es sensibilizante de forma moderada pero la más provocativa, donde la intravenosa (IV) es más que la intramuscular o la subcutánea. Los factores del huésped incluyen la edad, los antecedentes genéticos y la alteración de órganos que afectan el metabolismo o la excreción del fármaco. En general, los niños tienen menos exposición y posiblemente grados menores de reactividad inmunológica. La inmunosupresión, por enfermedad o terapéutica, puede causar una mayor hipersensibilidad al fármaco.
Como grupo, los AED se asocian con más interacciones farmacocinéticas que otras clases de fármacos y son manera probable los responsables de más reacciones adversas graves. Por lo tanto, es prudente antes de iniciar un AED, documentar que el recuento completo de células sanguíneas y el perfil químico son normales. El seguimiento periódico puede ser cada 3 meses de manera aproximada, pero se puede espaciar cada 6 a 12 meses según lo determinado por el clínico y la respuesta del paciente.
Efectos genéticos en el metabolismo del fármaco
Los antecedentes genéticos del paciente son un factor importante en la predisposición de los pacientes a las reacciones adversas a medicamentos anticonvulsivos. En la Tabla 2 se enumeran ciertos alelos de HLA que se reportan con asociación alta a reacciones adversas por algunos AED. Algunos autores recomiendan el análisis HLA previo a iniciar el tratamiento con estos fármacos en poblaciones de riesgo alto. La eliminación de la fenitoína se realiza por el CYP2C9 y, por lo tanto, la disminución de la actividad de la variante CYP2C9*3 conduce a una disminución de la depuración y niveles más altos en circulación y el consiguiente aumento del riesgo de reacciones cutáneas.
Reacciones de hipersensibilidad
Como cualquier medicamento, los AED pueden causar una variedad de reacciones de hipersensibilidad (Tabla 3). Pueden estar mediadas por mecanismos IgE o no IgE, y en ocasiones por una combinación de múltiples mecanismos.
Reacciones mediadas por ige
Las reacciones de tipo inmediato (IgE) se desarrollan en cuestión de minutos o un par de horas, se reconocen de forma fácil y pueden variar en gravedad. Su frecuencia depende de los reportes, de ahí la importancia de informar las reacciones adversas a medicamentos a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Se notificó urticaria y/o angioedema a oxcarbazepina en 9 pacientes pediátricos y a carbamazepina en un adulto. Los 2 fármacos son similares en su estructura. Se reportó angioedema de la lengua por fenitoína en un niño de 8 años de edad. El angioedema inducido por levetiracetam se describió en una mujer joven que de forma previa presentó exantema por fármacos a lamotrigina y fenitoína.
El broncoespasmo como presentación única parece ser infrecuente. Se reportó en una mujer después de la infusión rápida de fenitoína IV.
Se reportó anafilaxia en algunos casos, la mayoría en niños pequeños. Un niño de 9 meses de edad que tomó fenitoína durante 4 meses desarrolló anafilaxia 30 minutos después de la administración intravenosa de una dosis normal. Un recién nacido a término presentó anafilaxia después de levetiracetam IV.
Reacciones cutáneas no mediadas por IgE
Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por los AED se pueden manifestar en varios tipos de erupciones cutáneas, algunas de los cuales son benignas, pero otras pueden ser graves y asociadas con disfunción orgánica.
Exantema maculopapular no específico.
Además de las reacciones de tipo inmediato antes mencionadas, también se producen erupciones maculopapulares inespecíficas en 5% a 15% de los pacientes que toman AED. Estas erupciones cutáneas son benignas, se pueden asociar a eosinofilia y desaparecen después de unos días de la suspensión del fármaco, por lo general sin medicamentos sintomáticos.
De manera común, la causa de las erupciones no específicas es por AED aromáticos, como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina. El cambio a otro agente aromático puede provocar recurrencia en 40% a 60%. El riesgo de erupciones cutáneas se correlaciona con dosis altas de fenitoína o lamotrigina. El riesgo de erupción cutánea inducida por lamotrigina se potencia por la administración concomitante de valproato de sodio, que disminuye la glucoronidación hepática de la lamotrigina.
Síndrome DRESS
El síndrome DRESS es un síndrome grave que se describió por primera vez en relación con los AED. El exantema es generalizado y suele estar en forma de exantema morbiliforme, dermatitis exfoliativa, bulla tensa y de manera ocasional con lesiones en diana. Además, hay fiebre, linfocitosis atípica, afectación multiorgánica (de forma común disfunción hepática), linfadenopatía y artralgia. Los fármacos antiepilépticos, en particular la fenitoína y la carbamazepina, son de manera probable la causa más común del síndrome de DRESS, afectan a 1 de cada 1,500 pacientes que toman estos medicamentos por primera vez. Varios casos de DRESS también se reportaron con lamotrigina. El inicio puede ser de 1 a 12 semanas después del inicio de la terapia, para fenitoína y carbamazepina lo usual es de 2 a 4 semanas.
El reconocimiento temprano y la suspensión del fármaco causante se asocian con un buen pronóstico. La suspensión de múltiples fármacos sospechosos puede ser una decisión difícil basada en los fármacos causantes más frecuentes y la necesidad de los medicamentos para el paciente. Por lo tanto, la suspensión del AED conlleva el riesgo de convulsiones. La prueba de parche o las pruebas de transformación de linfocitos que se realizan por laboratorios experimentados pueden ser de ayuda. La reactividad cruzada de los medicamentos debe tenerse en cuenta al seleccionar terapias alternativas, como se menciona más adelante.
Además de la suspensión del (de los) medicamentos(s) sospechoso(s) y del tratamiento de soporte, son necesarios los corticoesteroides sistémicos, de forma contraria al caso del Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). La dosis inicial de prednisona suele ser de 1 a 1.5 mg/kg diarios hasta la mejoría y luego disminuir de forma lenta durante un período de 3 a 6 meses. Las lesiones cutáneas pueden ser tan graves como para requerir atención especializada para prevenir la infección y el mantenimiento del equilibrio de fluidos y electrolitos. El síndrome de DRESS se asocia con una mortalidad aproximada de 10%, por lo general secundaria a disfunción hepática y/o renal.
Un estudio sugirió que la disminución en el número de células B y el nivel sérico bajo de IgG pueden ser signos de desarrollo inminente del síndrome de DRESS en pacientes con AED. En este estudio de 10 pacientes con síndrome de DRESS inducido por AED, 6 tomaron carbamazepina, 2 fenobarbital, 1 fenitoína y 1 zonisamida. En algunos pacientes, el culpable puede ser la reactivación del virus herpes humano secundario a la supresión de la inmunidad humoral inducida por los AED.
Un hombre con esclerosis tuberosa desarrolló síndrome de DRESS asociado a carbamazepina y 16 meses después con olanzapina (antipsicótico). Las estructuras químicas de estos 2 medicamentos son similares y reflejan reacciones cruzadas potenciales. El exantema en el síndrome de DRESS puede parecer pustuloso como se reportó en un hombre que tomó carbamazepina durante 3 meses, cuyas lesiones cutáneas fueron similares a las de la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP). Los mismos autores revisaron 12 casos reportados con síndrome de DRESS con lesiones pustulosas; 9 relacionados con la carbamazepina y 3 a la fenitoína.
Debido a que el síndrome de DRESS es más probable que se precipite por un AED aromático, los médicos deben ser conscientes de su reactividad cruzada dentro de este grupo: fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y primidona. Un estudio examinó a 35 pacientes en los que se presentó síndrome de DRESS inducido por fenitoína y carbamazepina; estos pacientes toleraron compuestos con estructuras diferentes, que incluye clobazam, gabapentina y ácido valproico. De los 23 pacientes que tuvieron síndrome de DRESS asociado con carbamazepina, 3 reaccionaron a amitriptilina y 2 a doxepina.
Exantema pustuloso generalizado agudo
El AGEP es raro, ocurre a menudo entre 24 y 48 horas después de la exposición al fármaco y se manifiesta de manera inicial con eritema y edema en los pliegues corporales y en la cara previo a desarrollar pústulas estériles no foliculares difusas (a menudo con eosinófilos) que respetan el torso y las áreas intertriginosas. Por lo general, se asocia a fiebre, leucocitosis, eosinofilia leve y, de manera ocasional, afección sistémica; 20% tienen afección hepática, renal o pulmonar. El AGEP parece ser mediado por células T.
Aunque de forma principal está ligado a agentes antifúngicos y antibacterianos, pocos casos fueron por carbamazepina y fenitoína. Además de la suspensión del agente ofensor, los pacientes deben ser monitoreados por compromiso sistémico o infecciones bacterianas. La terapia con corticoesteroides no parece ser un beneficio adicional. El exantema por lo general remite después de 2 semanas con un poco de descamación. Puede ser fatal en 5%, secundario a la infección.
Eritema multiforme, SJS y TEN
El eritema multiforme (EM) es un exantema agudo en forma de lesiones eritematosas grandes con necrosis central de la epidermis (tipo diana). La infección es la causa común, en particular por el herpes simple y el micoplasma, y menos común por los medicamentos, que incluye los AED como la lamotrigina. En la mayoría de los casos de EM, el curso es benigno y se resuelve en 1 a 4 semanas. En algunos pacientes, las lesiones cutáneas se generalizan con formación bullosa y afección de las membranas mucosas (SJS). Los casos graves pueden avanzar a desprendimiento de la epidermis, y si esto afecta a más de 30% de la superficie corporal, se llama TEN. Durante los primeros 2 meses de tratamiento con lamotrigina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, la incidencia de SJS/TEN es aproximadamente de 1 a 10 por 10,000 habitantes. La reacción puede asociarse con morbilidad y mortalidad elevadas. El tratamiento por lo general requiere la admisión a una unidad de quemados para el cuidado especializado de la piel y las membranas mucosas, terapia con líquidos o electrolitos y prevención de la infección. El tratamiento con inmunoglobulina IV es el tratamiento que se recomienda de 1 a 2 g/kg, que puede repetirse cada 24 horas hasta 3 a 4 dosis. La terapia con corticoesteroides es controversial y es probable que empeore el curso de la enfermedad.
Medicamentos anticonvulsivos e inmunidad
Disfunción inmune en pacientes con epilepsia
Algunos estudios reportaron ciertos defectos inmunitarios en pacientes con epilepsia. No está claro si tales defectos se relacionan con la enfermedad de manera principal o se desarrollan secundarios a la medicación o ambos.
Pocos estudios examinaron el estado inmunológico de los pacientes con epilepsia antes del inicio de la medicación. Se describen anomalías en las citocinas, la inmunidad celular y humoral. De acuerdo con Mlodzikowska-Albrecht y colaboradores, las convulsiones promueven la síntesis de citocinas proinflamatorias (interleucina [IL]-1α, IL-6, factor de necrosis tumoral [TNF]-α) y epileptogénicas (IL-2). La interacción de los antígenos cerebrales con el sistema inmunológico inicia la cascada inflamatoria. A su vez, la generación de anticuerpos específicos contra antígenos localizados en células nerviosas y de la neuroglia puede causar disfunción de estas células. Nowak y su equipo de trabajo encontraron que los pacientes con epilepsia activa aumentaron las células asesinas naturales (NK) y los monocitos, y aquellos con epilepsia focal tienen un menor recuento de células B. Un estudio holandés de 282 niños con actividad convulsiva encontró que la inmunidad humoral ya se encuentra alterada al momento de la presentación inicial de las convulsiones. Los autores observaron que los niveles séricos de IgA, IgG1, IgG2 e IgG4 eran mucho mayores en los pacientes que en controles sanos, mientras que el nivel de IgM fue normal. Por otro lado, en un estudio posterior sobre niños menores de 12 años con epilepsia, los niveles séricos de IgA, IgM, C3 y C4 se encontraron bajos, mientras que los niveles de IgG resultaron altos.
Disfunción inmune en pacientes que toman AED
Se observó que los pacientes que tomaron AED presentaron algunas anormalidades que podían relacionarse con la producción de citocinas, la inmunidad humoral o celular (Tabla 4). De forma breve, los autores resumen los datos sobre los medicamentos de las 3 generaciones de AED que se asocian de forma más común. Se dispone de más información sobre los efectos adversos de la primera generación relacionados con su periodo largo de uso.
AED de primera generación
Ácido valproico (valproato)
Efecto en las citocinas. El valproato inhibió la translocación nuclear del factor-κB al núcleo, lo que provoca una disminución de la producción de TNF-α e IL-6 por células de la glia y monocitos. La IL-6 promueve la diferenciación de las células B, la diferenciación de células T, la activación de leucocitos y la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado. Una serie de casos pediátricos reveló niveles aumentados de IL-1α, IL-1β e IL-6, mientras que la producción de IL-2 permaneció sin cambios. La IL-1α y la IL-1β son importantes en la generación de proteínas proinflamatorias y la diferenciación de células TH17. En otro estudio, 10 individuos sanos recibieron valproato, y para el día 7, todos tenían niveles más altos de IL-6 en suero de manera significativa.
Efecto en la inmunidad humoral. Se observó en un niño de 6 meses que tomaba valproato 30 mg/kg al día durante 3 meses una panhipogammaglobulinemia (IgG 125 mg/dL, IgA <23 mg/dL e IgM 9.5 mg/dL) y trombocitopenia (recuento de plaquetas de 17,000/mL) sin anticuerpos antiplaquetarios. La suspensión del tratamiento con valproato se siguió en 1 semana con un aumento del recuento plaquetario a 80,000/ml y un aumento del nivel de IgG a 176 mg/dl. Se le administró IVIG mensual durante un año de forma suplementaria. No está claro si la hipogammaglobulinemia fue secundaria al valproato o fue una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. En 60 niños holandeses de 1 mes a 16 años, el nivel sérico de IgA disminuyó de forma significativa después de la monoterapia con valproato durante 9 a 18 meses en comparación con el pretratamiento.
Efecto en la inmunidad celular. Se sabe que el tratamiento con valproato tiene un mayor riesgo de anemia aplásica secundaria a la toxicidad para las células progenitoras mieloides. Con respecto a los neutrófilos, en un estudio de 221 pacientes adultos y pediátricos, Bartels y colaboradores señalaron que los niveles plasmáticos de valproato tuvieron una correlación negativa significativa pero débil (r = 0.32) con el recuento de neutrófilos y una correlación positiva significativa pero débil (r = 0.26) con el recuento de linfocitos. El valproato por ser un inhibidor de la histona desacetilasa, tiene propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias in vitro e in vivo. En un estudio in vitro, el valproato disminuyó la función de las células dendríticas y redujo la producción de IL-10 e IL-12p70.
Carbamazepina
Efecto en las citocinas. Verrotti y colaboradores reportaron un aumento en ciertas citocinas en niños que tomaron carbamazepina durante 1 año en comparación con el pretratamiento. La IL-1α aumentó en una media de 3.2 veces, la IL-1β en 2.39 veces, la IL-2 en 2.6 veces y la IL-6 en 2.5 veces.
Efecto en la inmunidad humoral. La supresión de la inmunidad humoral y celular se observó en 49% de los pacientes tratados con carbamazepina. La carbamazepina parece causar deterioro en la síntesis de inmunoglobulina o en el cambio de clase de inmunoglobulina de células B, lo que causa hipogammaglobulinemia que puede ser leve o tan grave como para causar infecciones recurrentes. Es prudente monitorear los niveles de inmunoglobulina en estos pacientes. La recuperación de los niveles de inmunoglobulina puede tardar de 4 meses a 6 años después de la suspensión del medicamento. Los autores describieron el caso de un hombre de 37 años que tomó carbamazepina durante 6 años que desarrolló infecciones urinarias recurrentes y petequias con trombocitopenia leve (recuento de plaquetas, 135,000 /mL) que se normalizó 10 días después del cese del tratamiento farmacológico. Tenía niveles bajos de IgM (31 mg/dL) e IgG (275 mg/dL) que requirieron de suplementación con IVIG. La trombocitopenia inducida por carbamazepina es rara. A menudo se desarrolla dentro de las 2 semanas del inicio de la terapia con fármacos y mejora una semana después de la interrupción.
En un grupo de 90 pacientes adultos que tomaron carbamazepina durante al menos 6 meses comparado con 80 controles sanos, se encontró una disminución significativa en el nivel de IgG, con un promedio de 11% y en IgG1 con un promedio de 9%. Por otro lado, en un estudio de 39 adultos tratados con carbamazepina durante 2 años, no hubo diferencias significativas en los niveles de IgA, IgG e IgM en comparación con controles sanos.
Efecto en la inmunidad celular. La ingesta de carbamazepina durante 2 años se asoció con la supresión de la respuesta de linfocitos a la fitohemaglutinina mitógena, pero incrementó la estimulación de la fagocitosis y la actividad citotóxica tanto de los neutrófilos como de las células NK.
Fenitoína
Efecto en las citocinas. La fenitoína aumenta la IL-6 y la IL-8, que pueden ser un factor subyacente para el sobrecrecimiento gingival que a menudo se desarrolla en estos pacientes. Un factor agregado puede ser la producción aumentada de factor de crecimiento de fibroblastos.
Efecto en la inmunidad humoral. Los estudios reportan que la fenitoína causa diferentes grados de disminución o deficiencia de IgA. Se plantea la hipótesis de que la fenitoína aumenta las células T supresoras, lo que a su vez disminuye la actividad de las células B productoras de IgA. En algunos individuos, el haplotipo HLA-A2 parece ser un factor predisponente. En la mayoría de los casos, la disminución de IgA no es grave y no causa problemas clínicos. También tiende a ser reversible después del cese del medicamento.
Los niveles de inmunoglobulina en un grupo finlandés de 958 adultos que tomaron varios AED se compararon con 581 controles sanos. No se encontró diferencia entre los 2 grupos con respecto a los niveles de IgG e IgM. Sin embargo, la deficiencia grave de IgA (<6 mg/dL) estuvo presente en 3 del grupo AED y en ninguno de los controles. En los pacientes que recibieron fenitoína, el nivel medio de IgA tendió a ser menor que en los controles, pero los autores no mencionaron el efecto clínico de la IgA baja en esos pacientes. Los pacientes con terapia anterior o actual con fenitoína tuvieron 2.8 veces mayor probabilidad de IgA baja, y en algunos pacientes, este nivel se mantuvo bajo durante largos períodos después del cese del medicamento.
La panhipogammaglobulinemia en pacientes que toman fenitoína es rara. Pereira y Sánchez describieron a una mujer de 24 años que recibió fenitoína, 100 mg 3 veces al día durante 2 meses, previo al inicio de otitis media recurrente durante un período de 3 meses. Presentó un conteo bajo del número de células B (83/mL), niveles bajos de IgG (473 mg/dL) e IgM (39.3 mg/dL), e IgA indetectable. El tratamiento con fenitoína se interrumpió de manera gradual, y 6 meses más tarde, los niveles de inmunoglobulina se normalizaron.
Diazepam
Efecto en las citocinas. Las benzodiacepinas suelen ser la primera línea en el tratamiento de crisis convulsivas agudas. Wei y colaboradores señalaron que el diazepam in vitro redujo la producción de interferón γ por células T humanas CD4+ y CD8+. El interferón γ es una citocina proinflamatoria importante en la lucha contra las infecciones.
Efecto en la inmunidad celular. Los estudios in vitro de Sanders y colaboradores encontraron que el diazepam es un agonista de la señal de los receptores GABAA de la subunidad α1, un receptor expresado en los macrófagos alveolares humanos y monocitos sanguíneos. Se piensa que el papel del diazepam en mejorar esta transmisión de señales en la presencia de infección induce inmunosupresión. Esto puede explicar la mayor incidencia y mortalidad de neumonía en los pacientes con benzodiacepinas. Por lo tanto, es prudente evitar benzodiazepinas en pacientes con sepsis.
AED de segunda generación
Levetiracetam
El levetiracetam es uno de los AED más nuevos y prescritos de manera más común por su mejor perfil de seguridad.
Efecto en las citocinas. Un estudio encontró que el levetiracetam en ratas con epilepsia crónica redujo la expresión de IL-1β en el hipocampo y la corteza piriforme, lo que disminuyó así la gliosis reactiva. Este hallazgo sugiere un papel antiinflamatorio del medicamento en el cerebro. Sin embargo, otro estudio no encontró alteración en la producción de citocinas en seres humanos que tomaron este fármaco.
Efecto en la inmunidad celular. El levetiracetam actúa al unirse a la proteína de la vesícula sináptica (SV2A) en el cerebro, que es el mismo sitio de unión en las células T CD8+ y puede explicar por qué la degranulación de estas células causa la alteración de la función inmune antiviral. Esta unión puede explicar el aumento de la aparición de infecciones del tracto respiratorio superior en pacientes tratados con levetiracetam.
Otro estudio encontró que el tratamiento con levetiracetam se asocia con una disminución del recuento de linfocitos de manera independiente de la dosis. Tales pacientes tuvieron una mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, un estudio no encontró cambios en el recuento de linfocitos después de un tratamiento de 6 meses con levetiracetam.
Alzahrani y colaboradores reportaron el caso de una mujer de 79 años de edad que desarrolló melena y anemia 5 días después del inicio de la terapia con levetiracetam. La paciente presentó pancitopenia. La trombocitopenia mejoró 24 horas después de la suspensión del fármaco, mientras que la linfopenia y la anemia se resolvieron 4 días después. Se supone que la supresión de la médula ósea es el mecanismo subyacente más probable. Los autores revisaron 3 casos adicionales de pancitopenia inducida por levetiracetam que se resolvieron entre 4 y 9 días después del cese de la medicación.
Efecto en la inmunidad humoral. Azar y su equipo de trabajo describieron el caso de un adulto joven cuyo nivel de IgG fue de 509 mg/dL un mes después del inicio del tratamiento con levetiracetam. El siguiente mes desarrolló panhipogammaglobulinemia (IgG, 374 mg/dL, IgA, 36 mg/dL, IgM, 32 mg/dL) y títulos bajos de anticuerpos específicos. Todos los niveles de inmunoglobulina se normalizaron 25 meses después del cese del medicamento, y a los 29 meses el paciente tuvo una respuesta apropiada de anticuerpo específico a la inmunización neumocócica.
Lamotrigina
Efecto en la inmunidad humoral. La lamotrigina se autorizó en los Estados Unidos en 1994 para tratar la epilepsia y ciertos trastornos psiquiátricos. De manera reciente, se publicó el primer caso de deficiencia de IgA atribuido a lamotrigina. Al paciente se le prescribió lamotrigina a la edad de 16 años. Después de 4 meses, sus niveles de inmunoglobulina eran normales. Seis meses más tarde, la dosis se aumentó a 200 mg/d debido a la actividad de las crisis. Un mes después tuvo una erupción transitoria e hipogammaglobulinemia (IgG, 430 mg/dL, IgA, 68 mg/dL, IgM, 107 mg/dL). Dos meses más tarde, se presentó con pielonefritis aguda, y sus niveles de inmunoglobulina fueron aún más bajos (IgG, 203 mg/dL, IgA, 4 mg/dL, IgM, 29 mg/dL). Sus resultados de las pruebas de función hepática fueron normales. Se suspendió el tratamiento con lamotrigina y se trató con antibióticos e IVIG. Los niveles de IgG e IgM se normalizaron en 19 meses, pero los niveles de IgA e IgG4 permanecieron bajos en el seguimiento de 2 años.
Un paciente que tomó lamotrigina durante 13 meses desarrolló infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores e inferiores. Se encontró que tenía hipogammaglobulinemia (IgG, 430 mg/dL, IgM, 20 mg/dl, IgA, 30 mg/dL) y respuesta alterada de anticuerpos. La terapia IVIG mensual se administró durante 2 meses. Nueve meses después, se interrumpió el tratamiento con lamotrigina y en 2 meses se normalizaron los niveles de IgG e IgM (800 y 50 mg/dL, de manera respectiva), pero el nivel de IgA aumentó sólo a 40 mg/dL. Se realizó una comparación en un grupo de 74 adultos que tomaron lamotrigina durante al menos 6 meses con 80 controles sanos, hubo una disminución significativa en los niveles de inmunoglobulina: IgG de 18% a 19%, IgG1 de 14% a 18%, IgG2 de 19% a 49%, IgA de 20% e IgM de 29%.
Furukori y colaboradores describieron a una mujer de 19 años que desarrolló SJS con leucopenia 10 días después del inicio de lamotrigina. Aunque el uso del fármaco se interrumpió, el recuento de leucocitos disminuyó aún más de 1.240 /mL a 840 /mL. El conteo aumentó de nuevo a 3,170 /ml 5 días después de la suspensión del fármaco.
Vigabatrina
Se estudió una serie de 29 pacientes pediátricos antes del tratamiento con vigabatrina, con seguimiento a 1 y 3 meses de tratamiento. No se observaron cambios significativos en los niveles de IgG, IgA o IgM sérica. Sin embargo, el número de linfocitos T supresores y las células NK, así como la actividad de las células NK, aumentaron de forma significativa después de 1 y 3 meses de tratamiento. No está clara la relevancia clínica de este hallazgo.
Felbamato
En un estudio experimental de animales con 7 AED (carbamazepina, valproato, tiagabina, estiripentol, felbamato, lamotrigina y loreclezol), el felbamato tuvo el efecto inhibidor más fuerte sobre la respuesta de los esplenocitos de ratón a los mitógenos. El felbamato no se recomienda como agente de primera línea debido a algunos efectos adversos graves, que incluyen toxicidad de la médula ósea e hígado.
Zonisamida
Se reportó hipogammaglobulinemia (IgG, 379 mg/dL; IgG2, 21 mg/dL; IgA, <5 mg/dL) en un niño 4 meses después de iniciar el tratamiento con zonisamida. El nivel de IgA se normalizó 3 semanas después de la interrupción del tratamiento, pero los niveles de IgG e IgG2 permanecieron bajos durante 7 meses.
AED de tercera generación
Los últimos AED (eslicarbazepina, lacosamida, perampanel, retigabina, rufinamida y estiripentol) están disponibles desde hace menos de 10 años. Hasta donde saben los autores, su efecto sobre la inmunidad no se estudió en humanos. En un estudio experimental en animales, el estiripentol inhibió la proliferación inducida por mitógenos de esplenocitos de ratón.
Conclusión
Los AED constituyen un grupo importante de medicamentos, pero se asocian con efectos adversos significativos. Aparte de los efectos tóxicos causados por la sobredosificación, pueden causar una variedad de reacciones de hipersensibilidad. Algunas reacciones se asocian con morbilidad grave y riesgo de fatalidad, como SJS/TEN, síndrome de DRESS y AGEP. Existen fuertes predisposiciones genéticas con ciertos fármacos antiepilépticos, lo que motivó la recomendación de pruebas HLA en ciertas poblaciones étnicas antes del inicio del tratamiento con esos fármacos. Los AED también pueden afectar la inmunidad del paciente a un grado variable desde subclínico hasta causar infecciones recurrentes. Estos efectos pueden causar desregulación de citocinas, citopenias, diversos grados de hipogammaglobulinemia (en particular IgA) o supresión de la función de las células T. La resolución puede tomar semanas o algunos años después de la interrupción de la terapia con fármacos. Es esencial una vigilancia estrecha de los pacientes que toman AED para el reconocimiento y la intervención temprana.
Neetu Godhwani, MD, MPS, Sami L. Bahna, MD. Antiepilepsy drugs and the immune system. Volume 117, Issue 6, Pages 634–640
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.