INTRODUCCIÓN, NOTAS HISTÓRICAS Y NOMENCLATURA
La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) se describió por primera vez una publicación francesa de 1922 por los Profesores Widal, Abrami y Lenmoyes. Aunque sólo reportaron un caso, su paciente femenina de 37 años de edad se ingresó al hospital para retos orales extensos durante varias semanas. Su descripción de la paciente incluyó todas las características clínicas de la EREA. La paciente adquirió la enfermedad a los 20 años de edad, presentó poliposis nasal y asma, y durante los retos orales con cantidades mínimas de aspirina y antipirina (el primer fármaco antiinflamatorio no esteroideo diferente a la aspirina), experimentó crisis asmática grave, urticaria y rinorrea. Los retos orales con fármacos inhibidores de la no-cicloxigenasa 1 (COX-1) como el clorohidrato, la urotropina, la quinina, la piramidona, no indujeron reacciones respiratorias ni cutáneas. Sin conocer de esta patología, los médicos nombraron esta enfermedad como anafilaxis idiosincrática. En la actualidad, esta mujer de 37 años de edad fue el primer reporte de caso de EREA.
Mientras tanto, a mediados de la década de 1960, el Dr. Max Samter, de la Universidad de Chicago, también identificó y describió la misma enfermedad y, junto con el Dr. Beers, publicó la primera descripción en inglés de la EREA, a la que llamó intolerancia a la aspirina o triada de la enfermedad, la cual se llegó a conocer como síndrome de Samter. Alrededor de la misma época (1967), Vanselow y Smith publicaron un reporte que describía los primeros desafíos orales positivos con aspirina y, en otra ocasión, indometacina, en un paciente con EREA. No fue hasta 1993 cuando la Dra. Amy Klion tradujo el informe original del profesor Widal de 1922 del francés al inglés, y varios investigadores se dieron cuenta que el Dr. Widal describió el síndrome de Samter. Los profesores Samter y Beers enfatizaron y ampliaron el concepto de reacciones cruzadas a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). A lo largo de los años, el descriptor preferido de esta enfermedad pasó por una lista confusa, que incluyó, además de las descripciones del profesor Samter (intolerancia y tríada), idiosincrasia a la aspirina, rinosinusitis/asma sensible a la aspirina, asma inducida por aspirina, asma inducida por AINES y, por último, las 2 descripciones actualmente aceptadas, EREA en los Estados Unidos y enfermedad respiratoria inducida por AINES en Europa. Todos estos términos describen la enfermedad y no las reacciones, que por lo general se denominan reacciones de hipersensibilidad aguda a la aspirina (o cualquier AINE involucrado en las reacciones respiratorias).
PRESENTACIÓN CLÍNICA
En alguna parte alrededor de los 30 años, las infecciones respiratorias virales típicas se desarrollan en individuos sanos o aquellos con rinitis alérgica previa o asma. Sin embargo, a diferencia de la resolución habitual de una infección respiratoria superior en 2 a 4 semanas, la congestión nasal persiste. Los pacientes con EREA describen de inicio temprano a menudo describen su curso como, “mi resfriado nunca despareció”. Una infección viral es una causa probable de inicio de la EREA. Es posible que después de un insulto inmunológico inducido por virus, o bien que las vías antiinflamatorias no se resuelvan o se produzcan cambios epigenéticos, lo que conduce a una inflamación irreversible continua. Tal vez la infección del virus conduce a otros eventos secundarios como la colonización de Staphylococcus aureus u otros cambios en el microbioma que podrían incrementar el medio inflamatorio. La verdadera secuencia de acontecimientos en los primeros días y semanas de la EREA es de manera desafortunada todavía especulativa. Hay que señalar, sin embargo, que se encuentra que las infecciones virales incrementan la inflamación tipo 2. De manera alternativa, es posible que cuando la EREA se desarrolla en un individuo sano, los primeros síntomas sean tan similares a una infección viral del tracto respiratorio superior que se culpe de manera equivocada a una causa viral. Hasta 50% de los sujetos reportan una enfermedad viral en el inicio de la EREA. Por supuesto, se desconocen cuántas infecciones virales no se reportan. Los factores ambientales, como la exposición al humo de cigarros de manera pasiva, en especial en la infancia, parecen aumentar el riesgo de desarrollo de la EREA. Después de que la EREA se establece y empieza a evolucionar, los pacientes presentan de forma posterior congestión nasal progresiva, anosmia y de manera eventual pansinusitis y poliposis nasal. En la mayoría de los pacientes, el asma se une a la enfermedad de las vías respiratorias superiores como el siguiente evento patológico. En este punto, los pacientes se parecen a cualquier otra persona con pansinusitis y asma. La diferencia es que el diagnóstico de EREA requiere tanto la presencia de pólipos nasales como la sinusitis (y a veces el asma), además de una reacción respiratoria después de la ingestión de aspirina o de cualquiera de los AINE que inhiben la COX-1. Sólo entonces, y no antes, es seguro el diagnóstico de EREA. Este evento de ingestión de AINES puede ocurrir en cualquier momento en la evolución de la enfermedad.
El enigma original que dejó perplejos a todos los investigadores es, si la aspirina provoca reacciones en el tracto respiratorio, ¿por qué estos pacientes continúan con inflamación respiratoria en ausencia de la ingestión de más aspirina u otros AINE? La respuesta parece ser que la EREA es una enfermedad inflamatoria, caracterizada por una disregulación inmune continua. La inflamación continúa y se construye sobre sí misma o aumenta por otras comorbilidades. Su perpetuación y gravedad no tienen nada que ver con las reacciones de hipersensibilidad ocasionales a la ingestión o inyección de AINEs, sino más bien a la suma y sustancia del síndrome inflamatorio subyacente de la EREA además de cualquier condición comórbida superpuesta. Los pacientes con EREA, mientras eviten la aspirina y otros AINES, experimentan todos los eventos característicos del asma crónica. Las infecciones respiratorias virales, la exposición a irritantes, el reflujo gastroesofágico, el ejercicio y las reacciones mediadas por IgE a los pólenes, las mascotas, los alimentos y los ácaros del polvo contribuyen a los cursos clínicos de los pacientes con EREA. La EREA subyacente no protege ni excluye la contribución de otros mecanismos de provocación. Aunque la mayoría de los estudios muestran que la mayoría de los pacientes con EREA cumplen con los criterios para el asma grave, existe un espectro de gravedad, desde asma intermitente leve con uso ocasional de inhalador de albuterol hasta los pacientes asmáticos graves y dependientes de corticoesteroides. Sin embargo, algunos pacientes con EREA no tienen asma en absoluto, pero desarrollan una enfermedad de las vías respiratorias altas con reto negativos a la inhalación de metacolina y de aspirina oral, que sólo inducen reacciones de las vías respiratorias superiores.
PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA
La verdadera prevalencia de EREA es probablemente inasequible. Como se dijo de forma previa, la EREA consiste en un perfil subyacente, compartido por otras afecciones inflamatorias, consistente en inflamación polipoide de la vía aérea superior con o sin asma más el evento distintivo de reacciones de hipersensibilidad aguda a un fármaco inhibidor de COX-1, de manera usual aspirina. Es este evento distintivo que puede ser evasivo debido a que la reacción histórica puede sólo ocurrir en la vía aérea superior, tiene un inicio promedio de 50 a 90 minutos después de ingerir el AINE, puede ser leve y depende de la memoria del paciente. Algunos pacientes nunca pusieron los dos eventos juntos en primer lugar (ingestión de aspirina y 90 minutos después algunos síntomas respiratorios). De manera alternativa, algunos pacientes ingieren un AINE, experimentan síntomas nasales o asmáticos en la siguiente hora, y culpan de manera errónea a la aspirina, cuando la causa fueron vapores irritantes o un alérgeno. Además, algunos médicos que completaron el proceso del diagnóstico de pansinusitis, pólipos nasales o asma, advierten a sus pacientes que deben evitar los AINES, como la aspirina, durante el resto de su vida. Juntos este grupo de pacientes no expuestos a AINES es una porción considerable de la población que no necesita AINES o es perfectamente feliz de tomar dosis bajas de acetaminofén y nunca toma un AINE efectivo que tiene el potencial de completar la última etapa de los criterios diagnósticos de la EREA. Por lo tanto, los cuestionarios estándar de los pacientes, que preguntan si tienen EREA, son siempre inexactos en la identificación de los pacientes con EREA en una población de asmáticos, por lo demás individuos normales, o aquellos con rinitis o pansinusitis.
El subdiagnóstico de la EREA puede ocurrir cuando se realizan desafíos orales de aspirina en pacientes sospechosos de tener EREA. El primer problema se deriva de la naturaleza dinámica de esta enfermedad. La EREA no se detiene mientras se lleva a cabo una prueba de desafío de aspirina en un punto en el tiempo. De hecho, se sabe que temprano en el curso de los pacientes bien diagnosticados de forma eventual con EREA, los retos históricos y de laboratorio con la aspirina pueden resultar negativos y sólo meses después se vuelven positivos a medida que la enfermedad evoluciona. En segundo lugar, con la introducción de fármacos modificadores de leucotrienos, los retos orales con la aspirina se modifican a veces en la medida en que los desafíos orales a la aspirina son negativos en pacientes que de forma posterior tienen un desafío positivo de aspirina oral después de que se eliminó el fármaco modificador de leucotrienos. Por lo tanto, incluso con desafíos provocativos con aspirina, ocurren y seguirán ocurriendo sobre y subdiagnósticos, lo que hace que la verdadera prevalencia de EREA sea elusiva. Por último, algunas poblaciones (China) parecen tener una prevalencia baja de rinosinusitis eosinofílica y EREA. La mayoría de los datos sobre estudios de población son de Europa y los Estados Unidos. Esto condujo a una amplia variación en las estimaciones de prevalencia para la EREA, todas las cuales requieren la evaluación de los puntos subyacentes comentados de forma previa. En un intento por corregir estas variables, el metaanálisis reciente de los autores estratificó estos sesgos potenciales al examinar los tipos de estudio por separado y en agregado. Este estudio reportó que la prevalencia de EREA en la población asmática fue de 7.4%. Si los asmáticos también tenían pólipos nasales agresivos o pansinusitis, la prevalencia aumentó de manera significativa a 25%.
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
La mayoría de los estudios identifican a la EREA de manera un poco más común en las mujeres: una proporción tan alta como 2.3: 1 en una cohorte europea de 500 pacientes con EREA. Un estudio estadounidense similar encontró 57% de mujeres en un grupo de 300 pacientes con EREA. En un estudio europeo grande de historia natural, las mujeres parecían tener también una enfermedad más grave. Este hallazgo estaría en consonancia con los de otros estudios que analizan los efectos de género en la sinusitis y la EREA. En un amplio análisis retrospectivo de una sola población geográfica, parecía haber un mayor riesgo de EREAD (razón de momio, 2.94) en afroamericanos en comparación con pacientes blancos y latinos. Se sabe poco sobre el factor hereditario de la EREA. En los 2 grandes estudios de historia natural con un total de 800 sujetos, la presencia de EREA en un miembro de la familia fue de 1% y 6%.
REACCIONES CRUZADAS CON MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA 1
En 1975, el profesor Szczeklik y colaboradores publicaron los resultados de su importante estudio sobre el mecanismo de las reacciones cruzadas dentro de la clase de fármacos inhibidores de la COX-1. El Dr. Szczeklik demostró que los fármacos que inhibían in vitro la prostaglandina sintetasa microsomal (aspirina, indometacina, ácido mefenámico, ácido flufenámico y fenilbutazona) también indujeron exacerbaciones agudas de asma en 11 pacientes con EREA. Por el contrario, las dosis terapéuticas de salicilamida, paracetamol (acetaminofeno), benzidamina y cloroquina, que no inhibieron las prostaglandinas, no indujeron reacciones asmáticas en los mismos voluntarios de EREA. Estos primeros estudios se reprodujeron y ampliaron a lo largo de los años. Sin embargo, los principios de la inhibición de COX-1 (prostaglandina sintetasa) que inician la reactividad cruzada persisten hasta el presente. Los inhibidores eficaces de la COX-1 inducen fuertes reacciones asmáticas y los inhibidores débiles de la COX-1 inducen reacciones leves. Si el fármaco no inhibe la COX-1 en absoluto, no puede reaccionar de forma cruzada con aspirina en pacientes con EREA.
Inhibidores eficaces de la ciclooxigenasa 1
Los AINES implicados de manera más común como causantes de la reacción respiratoria fueron la aspirina (80%), el ibuprofeno (41%), el naproxeno (4%) y el ketorolaco (1%). En algunos pacientes se produjo más de una reacción respiratoria, a veces a 2 AINES diferentes (Tabla 1).
Inhibidores débiles de la ciclooxigenasa 1
El acetaminofén (paracetamol en Europa), cuando se administra en dosis inferiores a 500 mg, por lo general no induce reacciones respiratorias en los pacientes con EREA. Sin embargo, en dosis >1000 mg y hasta 1500 mg, aproximadamente un tercio de los pacientes con EREA presentaron reacciones asmáticas y nasales leves. El salsalato, un inhibidor débil de la COX-1, requirió dosis altas para inducir reacciones respiratorias mínimas. Una de las peculiaridades de los reactores cruzados de EREA es que sólo el acetilsalicilato (aspirina) inhibe de manera eficaz las enzimas COX-1. Los otros salicilatos son inhibidores débiles o, como ejemplifica el salicilato de sodio, no inhiben en absoluto la COX-1 y, por lo tanto, no reaccionan de forma cruzada con la aspirina y los AINES eficaces.
Inhibidores parcialmente selectivos de la ciclooxigenasa 2
El meloxicam y la nimesulida son inhibidores preferenciales de la COX-2 cuando se ingieren a dosis más bajas. Sin embargo, a dosis terapéuticas más altas, 15 mg para el meloxicam, por ejemplo, se observaron reacciones respiratorias leves en una minoría de pacientes con EREA.
Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2
Estos fármacos son demasiado grandes para encajar en el canal más pequeño de la COX-1 y, por lo tanto, no pueden inhibir de forma competitiva la COX-1. Con las enzimas COX-1 aún operativas, la prostaglandina E2 no disminuye y no pueden ocurrir las reacciones respiratorias. Dos empresas productoras retiraron el rofecoxib y el valdecoxib del mercado. En los Estados Unidos, sólo el celecoxib está disponible por prescripción. En el resto del mundo, el etoricoxib, el lumiracoxib y el parecoxib están disponibles y se recetan con seguridad para pacientes con EREA.
La historia del tinte amarillo
El profesor Samter creía que la tartrazina, también conocida como Colorante Amarillo # 5, reaccionaba de forma cruzada con la aspirina en pacientes con EREA y proporcionaba un estímulo para el asma debido a la ingestión diaria de medicamentos de color amarillo. Su teoría resultó ser incorrecta cuando se comprobó con retos orales. Los desafíos con tartrazina, realizados en cientos de pacientes con EREA, fueron negativos por completo. Los sulfitos, el glutamato monosódico y otros colorantes azoicos también estuvieron implicados como reactores cruzados en la literatura más antigua. Ninguna de estas moléculas cumple los criterios de inhibidores de la COX-1 y se observa que no reaccionan de forma cruzada con la aspirina en pacientes con EREA.
REACCIONES CLÍNICAS A LA INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA 1
El sello distintivo de EREA es la reacción de hipersensibilidad a la aspirina y los AINES. Los pacientes reportan estas reacciones 50 a 90 minutos después de la ingestión de un inhibidor de la COX-1. Durante los retos orales con aspirina, con 60 mg de aspirina, como dosis media provocadora, el tiempo medio transcurrido desde la ingestión de aspirina hasta el comienzo de los síntomas respiratorios fue de 102 minutos. La diferencia entre la latencia observada en la clínica durante los retos orales y los reportes de los pacientes podría estar sesgada por la diferencia de dosis entre las 2 experiencias (dosis terapéuticas completas de 650 mg vs dosis umbral de 60 mg). Las reacciones casi siempre incluyen síntomas respiratorios, aunque estos pueden ser secundarios a síntomas gastrointestinales o cutáneos. La mayoría de los pacientes presentan reacciones de las vías respiratorias superiores (congestión nasal, estornudos y lagrimeo y picazón oculares), con algunos síntomas respiratorios bajos como sibilancias, falta de aire y una disminución en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). Aunque mucho menos común, se describió un fenotipo distinto de reacciones clínicas con síntomas que predominan en el tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolor abdominal) con urticaria y enrojecimiento. Estas reacciones, en particular el broncoespasmo grave, pueden producir morbilidad significativa y mortalidad de forma ocasional. Sólo 30% de las reacciones agudas se controlan de manera adecuada en el hogar. La mayoría de las reacciones (70%) requiere atención médica aguda: 69% se trató y egresó de la sala de emergencias y 31% pasó a hospitalización.
GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD SUBYACENTE
En los estudios médicos sobre pacientes con EREA, la gravedad de la enfermedad se direcciona con frecuencia a una única medida conocida, por ejemplo, la frecuencia de la cirugía del pólipo nasal o medidas de calidad del control del asma. Sin embargo, los efectos de la EREA no son unidimensionales. Muchos pacientes sufren sinusitis, asma y privación del tratamiento con AINES frente a enfermedades que requieren estos fármacos. Como tal, no existen herramientas validadas para medir los muchos dominios de morbilidad asociados con la EREA. Sin embargo, cuando se examinan los componentes individuales de la morbilidad en la EREA, surgen varios temas.
Los pacientes con enfermedades respiratorias exacerbadas por aspirina sufren de inflamación sinusal acelerada
Enfermedades polipoideas graves que de manera poco frecuente invaden el cerebro o perforan la membrana timpánica e irrumpen en el conducto auditivo externo se describen en pacientes con EREA. Los mecanismos de las diferencias entre EREA e inflamación de los senos paranasales sin EREA se discuten en otros artículos de esta patología, pero en general, los parámetros de la inflamación eosinofílica y la actividad de los mastocitos son mayores en la EREA que en otras formas de enfermedad de los senos paranasales. Por lo tanto, en la EREA, esta condición conduce a un mayor uso de medicamentos con mayor uso de corticoesteroides sistémicos y una necesidad marcadamente mayor de cirugía para revisión sinusal. El grado de inflamación en la imagen de senos paranasales de la tomografía computarizada se correlaciona de forma significativa con la probabilidad de tener EREA. Es probable que los pacientes con EREA tengan hasta 10 veces más de cirugías de senos que los pacientes tolerantes a la aspirina y mayores probabilidades de tener recurrencia a los 6 meses.
Cuando se examinó la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22), una evaluación validada de la rinosinusitis crónica, la EREA sólo se agrupó en las puntuaciones sinonasales graves y moderadas, los pacientes sin EREA en el grupo leve (SNOT-22, 16). En este estudio, el grupo grave (puntaje SNOT-22, 90.8), con EREA, tuvo más probabilidades de presentar recaídas rápidas en el postoperatorio. El epicentro de la enfermedad de EREA es la mucosa sinusal, y se espera que el padecimiento de los senos nasales cause gran parte de la morbilidad en la EREA. Las cirugías sinusales repetidas tienen su propia morbilidad, con altos costos económicos asociados. La enfermedad condiciona una pérdida del sentido del olfato y frecuentes infecciones de los senos. En una encuesta reciente de pacientes con EREA, que clasificó la gravedad de la EREA en la calidad de vida, la puntuación promedio fue de 6 (1, leve; 9, grave). Las 2 entidades más comunes que afectan la calidad de vida fueron los síntomas nasales crónicos (87%) y la disminución del sentido del olfato (89%). El efecto de estos síntomas en la calidad de vida general probablemente se eclipsó en los estudios médicos por los puntos finales más fáciles de estudiar de la exacerbación del asma, el uso de corticoesteroides, las visitas a la sala de urgencias y la necesidad de cirugía sinusal.
La morbilidad y la mortalidad del asma son a menudo una parte de la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina
Aunque el asma no es un componente esencial de la enfermedad, cuando está presente, a menudo es más grave que el asma encontrada en los asmáticos tolerantes a la aspirina. La mejor evidencia para este hallazgo proviene del estudio Tenor, pero también puede observarse en otras cohortes de asma grave, que con frecuencia se exacerban con la EREA. La muerte por crisis asmática puede ocurrir durante un asma inducida por AINES, secundaria a una infección viral, cuando no se ingieren AINES. En un estudio europeo, sólo 20.4% de los pacientes con EREA tenían asma controlada, y 45.3% de los asmáticos se clasificaron como no controlados. Valores basales más altos del FEV1, falta de reversibilidad de las vías respiratorias y derivación a un centro especializado, fueron los factores asociados con un mejor control del asma. Un metaanálisis reciente evaluó la morbilidad del asma en 7 estudios. Este análisis encontró que, en la EREA, el asma no controlada se reportó en 18.9% en comparación con 10.4% de los asmáticos tolerantes a la aspirina. En la EREA, 59.4% tenía asma clasificada como grave en comparación con 38.7% de los asmáticos de control. Este estudio determinó que el riesgo de asistencia de emergencia para el asma se incrementó en 80% en la EREA, el riesgo de hospitalización por asma aumentó en 40% y la tasa de exacerbaciones de asma ambulatoria aumentó en 60% en comparación con los asmáticos tolerantes a la aspirina. Estos datos ponen en evidencia que cuando el asma está presente en la EREA, es más lábil y grave.
Eficacia percibida del tratamiento médico en la EREA
Entre un gran grupo de pacientes con EREA, el tratamiento diario con aspirina, después de la desensibilización, se consideró el tratamiento más eficaz en aquellos que recibieron esta intervención. De la población general de pacientes con EREA, 35% no consideró que ningún medicamento fuera efectivo. Sin embargo, de este grupo, 81% nunca se desensibilizó a la aspirina y luego se trató con terapia diaria con aspirina. Este hallazgo sostiene que la terapia con aspirina no se ofrece por los médicos o, si se ofrece, no se desea por un porcentaje significativo de pacientes con EREA. Estos hallazgos son una oportunidad para mejorar en el futuro. El tratamiento con aspirina es beneficioso para la mayoría de los pacientes con EREA, pero aproximadamente 15% suspende el tratamiento debido a los efectos secundarios y otro 15% no obtiene ningún beneficio. Aunque varios anticuerpos monoclonales potencialmente beneficiosos están en estudios de fase 2 a 3 para asma y enfermedad sinusal, ninguno realiza de manera específica estudios en pacientes con EREA.
REACTIVIDAD DEL ALCOHOL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR LA ASPIRINA
Las reacciones respiratorias secundarias al alcohol se reportaron en la literatura por casi 15 años, sin embargo, son pocos los sujetos asmáticos tolerantes a la aspirina que reportan reacciones respiratorias al alcohol. Estas reacciones se caracterizan por síntomas asmáticos típicos de tos, sibilancias y opresión en el pecho, sin rubor visto en algunos individuos asiáticos que carecen de la enzima acetaldehído deshidrogenasa. Una encuesta reciente identificó reacciones respiratorias específicas en la mayoría de los pacientes con EREA. Esto no sólo incluyó síntomas de tos y sibilancias, sino también síntomas de congestión nasal y rinorrea. Estas reacciones pueden ser inmediatas e incómodas, lo suficiente como para que muchos pacientes con EREA dejen de beber alcohol por completo. La mecánica de esta reactividad no está clara, pero no se acepta un mecanismo de inhibición de la COX-1 por varias razones. La evidencia más concluyente para un mecanismo no-COX-1 es la persistencia de la reactividad del alcohol incluso después de la desensibilización con aspirina. Las reacciones al alcohol pueden ocurrir con cualquier tipo de alcohol, lo que va en contra de un componente específico del alcohol como sulfitos, taninos y lúpulo. Algunas pruebas sugieren que el órgano diana (vía aérea superior vs vía aérea inferior) durante las reacciones con aspirina es similar al objetivo de las reacciones al alcohol. Sin embargo, aunque es mucho más común en la EREA, la reactividad al alcohol no es específica para la EREA. Las reacciones de las vías respiratorias superiores ocurren en pacientes con enfermedad de los senos y asma tolerantes a la aspirina, aunque con menor frecuencia que la observada en la EREA. En un modelo múrido de inflamación alérgica, la ingesta de etanol fue capaz de desencadenar de manera inmediata la producción de mucina en las vías respiratorias y la obstrucción de las vías respiratorias, pero sólo en ratones sensibilizados, no en ratones no sensibilizados. En conjunto, estos datos sugieren que el alcohol aumenta o amplifica la inflamación existente por medio de un mecanismo mediado por COX- 1. El grado de inflamación subyacente necesitaría ser mayor que un umbral específico para que el alcohol desencadene reacciones respiratorias. El hallazgo de que en ciertos individuos la tolerancia al alcohol ocurre después de la desensibilización de la aspirina podría explicarse en el contexto de un efecto antiinflamatorio.
ENFERMEDAD ATÓPICA CONCOMITANTE
Es evidente que la tasa de enfermedad atópica en los pacientes con EREA es mayor que en la población general. Sin embargo, al menos un tercio de los pacientes conocidos con EREA tienen historias negativas y resultados negativos de las pruebas cutáneas a alérgenos comunes, lo que muestra que la EREA puede evolucionar en ausencia de inflamación de la mucosa mediada por IgE. La presencia de niveles elevados de IgE sérica en individuos negativos para las pruebas cutáneas se describió en la EREA. Estos sujetos no tuvieron otras características definitorias y el nivel de IgE no se correlacionó con la eosinofilia. En un estudio sobre la gravedad del asma en la EREA, los niveles séricos de IgE se correlacionaron con la gravedad del asma, pero no con la prueba cutánea positiva. Cabe destacar que, los niveles elevados de IgE a los súper antígenos estafilocócicos en los pacientes con EREA, una causa potencial de inflamación de la mucosa en curso, se asociaron con mayor IgE total, hiperreactividad de las vías respiratorias, activación de los eosinófilos y síntomas clínicos más graves. En un grupo grande de pacientes con EREA, tras un tratamiento con desensibilización de la aspirina, se identificó un subgrupo de 16 pacientes que no respondieron a la aspirina. En este grupo, se identificó una enfermedad atópica clínicamente relevante. Los autores argumentaron que la enfermedad alérgica puede ser un provocador comórbido en la EREA y debe tratarse como tal. Hasta la fecha, no hay evidencia de que la atopia influya en el riesgo del desarrollo de la EREA. Sin embargo, la presencia de atopia puede aumentar el nivel de inflamación como una condición comórbida.
HETEROGENEIDAD EN LA ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR LA ASPIRINA
Aunque la EREA tiene varias características típicas, existe heterogeneidad dentro de la misma. Bochenek y colaboradores utilizaron un método de análisis de clase latente para segregar ciertas características de la EREA. Sus resultados identificaron 4 subtipos:
Clase 1: contenía asmáticos moderados, sinusitis grave y eosinofilia en sangre.
Clase 2: rinosinusitis leve, asma leve y uso bajo de atención de la salud.
Clase 3: incluía asmáticos graves, propensos a exacerbaciones graves y obstrucción de las vías respiratorias.
Clase 4: comprendía asmáticos mal controlados, pero en contraste con la clase 3, eran de manera exclusiva mujeres, tenían una función pulmonar relativamente normal y eran mucho más propensos a ser obesos.
De manera intersante, la atopía no se segregó en ninguna de las 4 clases. Tanto la clase 3 como la 4 se asociaron con uso elevado de atención médica, principalmente relacionado con el asma no controlada. Estos hallazgos demuestran que, dentro de la EREA, hay diferencias en la participación de órganos involucrados y en el grado y la persistencia de la inflamación y, por tanto, la gravedad de la enfermedad.
DILEMAS Y ERRORES DE DIAGNÓSTICO
Según el Centro para el Control de Enfermedades (CDC), 1 de cada 12 estadounidenses padece de asma. Si 7% de los 18.7 millones de asmáticos adultos en el país tiene EREA, entonces existen 1.3 millones de pacientes con EREA en los Estados Unidos. Sin embargo, esta enfermedad aún se pasa por alto por internistas de atención primaria y médicos familiares, médicos generales, otorrinolaringólogos y alergólogos. El cuadro 1 muestra varios de los factores que complican la identificación y la disposición adecuada de estos pacientes.
En primer lugar, está claro que algunos pacientes pueden tomar dosis diarias bajas de AINE y presentar EREA. Si la historia clínica sugiere EREA, no se debe disuadir por una historia de uso diario de AINE. Esta historia casi siempre implica la ingestión diaria de 81 mg de aspirina, para la prevención de la trombosis vascular. Muchos de estos pacientes tuvieron una reacción respiratoria tan pequeña el primer día que tomaron 81 mg de aspirina que nunca reportaron esto como un evento inusual. Los médicos pueden no haber hecho preguntas críticas sobre el primer día de ingestión de 81 mg de aspirina. Una vez que tomaban aspirina de forma diaria, los pacientes se desensibilizaban de manera efectiva a la aspirina y ya no experimentaban reacciones cada mañana cuando tomaban sus 81 mg diarios de aspirina. Se debe considerar la posibilidad de retirar la aspirina y realizar una prueba oral de aspirina. Aunque 81 mg de aspirina al día pueden mantener un estado desensibilizado, una dosis tan baja rara vez interrumpe la inflamación nasosinusal.
En segundo lugar, durante los retos con aspirina oral en los pacientes con EREA de novo, puede producirse una desensibilización silenciosa. En esta situación, se administra un tratamiento previo con un modificador de leucotrienos, para proteger al paciente de una exacerbación grave del asma, culmina en un reto oral a la aspirina sin presentar sintomatología. Al momento de retirar el modificador de leucotrienos y repetir los retos orales con aspirina, se realizará el diagnóstico de pacientes con EREA verdadera.
En tercer lugar, las historias de pacientes de tolerancia o reactividad a los AINE no son específicas ni lo suficientemente sensibles como para excluir el EREA.
Entre 10% y 15% de los pacientes, que en última instancia demostraron tener EREA después de una prueba diagnóstica de aspirina, no tenían antecedentes de reactividad a la aspirina ni a los AINE. Al contrario, algunos individuos (10% -15%) con sinusitis y asma, que reportaron una asociación entre la ingestión de aspirina u otros AINE y un ataque de asma, procedieron a retos negativos a la aspirina.
En cuarto lugar, la apatía por parte de un médico investigador puede obstaculizar cualquier otra consideración diagnóstica. Un reto con aspirina puede considerarse demasiado complicado y la referencia a un especialista que pueda realizar retos con aspirina es muy limitada. El tratamiento diario con aspirina, ante un conocimiento limitado, puede verse con escepticismo seguido de una actitud de “por qué eso importa” por parte de algunos médicos. Por lo tanto, se niega la oportunidad de mejorar las vidas de 1.3 millones de estadounidenses que presentan EREA por falta de atención.
RESUMEN
La EREA es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias. Pero es desconcertante en la medida en que el desencadenante inflamatorio inicial es desconocido y la susceptibilidad a la inhibición de la COX-1 esa aún algo difícil de conciliar con la comprensión de las funciones protectoras normales de la prostaglandina E2. Lo que no es difícil de identificar es la progresión clínica de la EREA, de la cual, las características en conjunto son típicas y a menudo fáciles de diagnosticar. El desarrollo de la poliposis nasal de inicio en el adulto, que es recidivante a la terapia médica y requiere un procedimiento quirúrgico frecuente en un individuo que evita AINE o tiene un historial de reacciones inducidas por AINE, debe desencadenar de inmediato un diagnóstico de EREA a menos que se excluya de forma debida por un desafío negativo controlado con AINE. Está claro que el diagnóstico de EREA no debe depender de manera exclusiva de una historia de un evento respiratorio asociado a AINEs, ya que hasta un 15% de los sujetos con EREA no se identifican durante los retos orales con aspirina.
La EREA persiste como un endotipo distinto de asma y sinusitis crónica, tiene un papel muy importante debido a la morbilidad significativa en comparación con formas tolerantes a la aspirina de enfermedades subyacentes similares. La falta de un mecanismo específico para explicar el inicio y la perpetuación de la EREA requiere una investigación intensiva para diseñar y probar las terapias dirigidas. Mientras tanto, el estudio del tratamiento en una enfermedad para la cual las modalidades terapéuticas adicionales son muy esperadas por la comunidad de pacientes, requiere el apoyo continuo de las comunidades clínicas y de investigación. La desensibilización a la aspirina y el tratamiento diario con aspirina se realizan en la actualidad, pero se subutilizan de manera significativa.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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