Noticias SLaai: Urticaria crónica espontánea – una vía de tratamiento para pacientes con urticaria crónica espontánea

Introducción

De acuerdo con las guías internacionales S3 publicadas de manera reciente, la urticaria se define como una enfermedad caracterizada por urticaria pruriginosa, angioedema o ambas. Las formas agudas y crónicas sólo se distinguen según la duración de la enfermedad (mayor o inferior a seis semanas). En la práctica, la urticaria aguda se trata de manera sintomática con antihistamínicos de segunda generación y, si es necesario, con corticoesteroides sistémicos en cursos cortos; por lo general no se realizan estudios intensivos, a menos que se sugiera por la historia del paciente, por lo menos en alergia tipo I.

El tratamiento se vuelve más difícil, cuando el paciente presenta varios episodios, y los síntomas no remiten de manera espontánea o se repiten. En la urticaria crónica, se distinguen guías entre las formas espontáneas e inducibles, como la urticaria física, en donde la historia del paciente proporciona con frecuencia pistas sobre los posibles factores desencadenantes. Otros subgrupos de urticaria inducible son la urticaria colinérgica, la urticaria acuagénica, y la urticaria por contacto. Las combinaciones de más de una forma no son raras.

La confirmación del diagnóstico por las correspondientes pruebas de provocación es fácil en las formas de urticaria inducible.

En casos raros y difíciles, los pacientes pueden referirse a centros clínicos especializados. En la práctica clínica diaria, la urticaria crónica espontánea (UCE) es mucho más relevante. Las guías de tratamiento recomiendan un estudio diagnóstico profundo y, en caso posible, el tratamiento de las causas subyacentes. Naturalmente, como en cualquier examen de paciente, una historia detallada es lo primero. Con respecto al diagnóstico diferencial de la UCE, por favor refiérase a las guías respectivas. Se creó un grupo de expertos, con el fin de desarrollar recomendaciones simples para la aplicación práctica de las guías internacionales más recientes, las vías sugeridas para el diagnóstico y la terapia de la UCE. Este artículo representa la opinión personal y la experiencia de los autores, y debe entenderse como un agregado práctico a las recomendaciones de las guías.

Diagnóstico de la urticaria crónica espontánea

Para cada paciente que se presenta por primera vez con una sospecha diagnóstica de UCE, hay tres preguntas importantes:

1. ¿Es ésta una UCE?

2. ¿Qué tan gravemente afectado se encuentra al paciente?

3. ¿Cuál es la causa?

La primera pregunta es fácil de responder. Los autores recomiendan utilizar el algoritmo simple y conveniente en las actuales guías (Figura 1). Los diagnósticos diferenciales importantes tales como síndromes autoinflamatorios, vasculitis urticariforme, o formas de angioedema mediadas por la bradicinina (angioedema hereditario [AEH], inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ACE] inductores de angioedema) se puede excluir de manera fácil con un par de preguntas y pruebas. De acuerdo con las guías, también se recomienda un hemograma completo con diferencial y PCR en todos los pacientes con sospecha de UCE.

Las guías actuales recomiendan estudiar a fondo a los pacientes con UCE por causas subyacentes sólo si la enfermedad es grave y/o prolongada. En general, los pacientes quieren y esperan que la causa se investigue. Se recomienda buscar sólo causas frecuentes y susceptibles a tratamiento.

Éstas son:

1. Infecciones bacterianas crónicas y

2. Intolerancias alimentarias.

Las pruebas estándar en la UCE (VSG/PCR, BHC con diferencial) así como la historia del paciente pueden proporcionar pistas importantes en cuanto a focos bacterianos crónicos existentes. El uso de un cuestionario estandarizado es útil (disponible de forma gratuita en www.urtikaria.net/fileadmin/Patientenmaterial/PM_ANAMNESEFRAGEBOGEN.pdf). Debido al prurito, las pruebas de alergia por lo general se desean o incluso demandan por los pacientes. En la UCE, sin embargo, el estudio diagnóstico de enfermedades infecciosas o inflamatorias, que no siempre producen síntomas, es mucho más relevante.

Para detectar procesos inflamatorios en un principio, se incluyen las pruebas de sangre PCR/VSG y BHC con diferencial que pueden ser útiles. Sin embargo, la gastritis asociada a Helicobacter no siempre manifiesta cambios en la BHC o una PCR/VSG elevada, o incluso causar síntomas. Los autores por lo tanto recomiendan descartar de forma rutinaria las siguientes condiciones inflamatorias. Las medidas recomendadas y establecidas para la búsqueda de un foco infeccioso incluyen:

• ORL (sinusitis crónica, amigdalitis, otitis media–posiblemente prueba de antiestreptolisina O).

• Odontólogo (abscesos dentales, empastes dentales insuficientes),

• Gastroenterólogo/internista/médico general (gastritis asociada a Helicobacter; pruebas de aliento para urea o prueba de antígeno en heces)

Con respecto a examinar cualquier intolerancia alimentaria subyacente, una dieta libre de seudoalérgenos y libre de histamina demostró ser útil. En muchos casos, los síntomas desaparecen o disminuyen de forma marcada con una dieta de este tipo. Para mantener el tiempo y el esfuerzo en la práctica bajo control, las recomendaciones dietéticas adecuadas se desarrollaron con un nutriólogo para transmitirlas a los pacientes; estas también están disponibles en http://www.urtikaria.net.

Determinación de la gravedad y la actividad de la enfermedad

La determinación de la gravedad y la actividad de la enfermedad es importante para el tratamiento y debe ser práctica para los pacientes y los médicos. Se desarrollaron 5 herramientas en los últimos años (Tabla 1): para determinar la actividad de la enfermedad, se utiliza el índice de actividad de la urticaria (UAS7, para los pacientes con UCE con ronchas) y el índice de actividad del angioedema (AAS, para los pacientes con UCE y angioedema); para determinar la discapacidad relacionada con la enfermedad, y la calidad de la vida, se utiliza el cuestionario para calidad de vida de la urticaria crónica (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire [CUQ2oL]), para los pacientes con UCE con ronchas) y el Cuestionario de Calidad de Vida en angioedema (Angioedema Quality of Life Questionnaire [QoL-AE]), para los pacientes con UCE y angioedema; para determinar el control de las enfermedad,: la prueba de control de urticaria (Urticaria Control Test [UCT]) se utiliza en todos los pacientes con UCE. Para la práctica diaria, se recomienda el uso de la UCT (Figura 2). El UAS7 y el AAS son instrumentos prospectivos y por lo tanto requieren que los pacientes mantengan un diario. Por lo general son demasiado complejos para la práctica de rutina, pero pueden ser útiles antes de comenzar un nuevo tratamiento. El CU-Q2oL y el AE-QoL se pueden usar también, pero son demasiado complejos para la práctica de rutina. El UCT se puede obtener de forma gratuita para fines no comerciales en la oficina o en el hospital (http://www.urtikaria.net/fileadmin/unev/documents/UCT_GermanVersion_MOXIE.pdf).

El UCT se puede utilizar en todas las formas de urticaria crónica. Consta de cuatro preguntas que cubren la actividad de la enfermedad, la calidad de vida, así como la terapia y el control de la enfermedad, y detecta de manera rápida si el paciente se trata de manera óptima. La urticaria se considera controlada con una puntuación de UCT ≥ 12 puntos y como no controlada con ≤ 11 puntos.

Tratamiento de la urticaria crónica espontánea

El tratamiento sintomático de la UCE pretende proteger a los pacientes de la aparición de los síntomas, es decir para mantener la enfermedad en control hasta que se resuelva de forma espontánea (Tratar la enfermedad hasta que se haya ido). Bajo el lema “lo menos posible, tanto como sea necesario”, las guías actuales recomiendan un enfoque terapéutico de tres pasos: en primer lugar, un antihistamínico de segunda generación una vez al día; en segundo lugar, incremento de la dosis de un antihistamínico de segunda generación hasta cuatro veces la dosis diaria; el tercer paso consiste en la terapia de adición con omalizumab como opción de tratamiento aprobada para la UCE o terapia sin indicación aprobada con ciclosporina A o montelukast.

Se recomienda el siguiente enfoque terapéutico en pacientes con UCE:

• Dosis estándar de un antihistamínico de segunda generación,

• En caso de falta de respuesta: subir la dosis hasta cuatro veces la dosis diaria,

• En caso de falta de respuesta después de (un mínimo de) dos semanas o efectos adversos perjudiciales (fuera de los tratamientos aprobados): cambiar a otro antihistamínico de segunda generación hasta cuatro veces la dosis diaria,

• Si hay falta de respuesta o efectos adversos nocivos: omalizumab (300 mg SC cada cuatro semanas),

• Falta de respuesta: tratamiento con montelukast o ciclosporina A (fuera de los tratamientos aprobados),

• Sólo casos excepcionales: Uso de antihistamínicos sedantes (Perfil riesgo-beneficio),

• Con moderación y sólo por períodos breves (10 días como máximo): corticoesteroides sistémicos.

¿Por qué se recomienda esto?

Las terapias recomendadas por las guías para la UCE están de manera parcial fuera de los tratamientos aprobados, lo que crea incertidumbre entre los dermatólogos acerca de la prescripción del tratamiento a expensas de las aseguradoras de salud (GKV), ya que las recetas con tratamientos fuera de lo aprobado son una y otra vez motivos y recursos de litigio.

El tratamiento tiene que relacionarse con una enfermedad grave para la que no hay otra terapia aprobada o efectiva. Deberá haber un éxito razonable con el tratamiento, según los datos disponibles.

Por ambas razones médicas y financieras, por lo tanto, se recomienda la vía terapéutica que se describe a continuación.

Paso 1: antihistamínicos en el tratamiento de la urticaria crónica

Mientras que los antihistamínicos H1 de primera generación fueron altamente sedantes debido a su capacidad para entrar en el CNS, los antihistamínicos nuevos de segunda generación (loratadina, desloratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, ebastina, rupatadina, bilastina, mizolastina) casi no mostraron ningún efecto adverso en el sistema nervioso central. La dosis estándar aprobada de los antihistamínicos de segunda generación es de un comprimido por día; incrementar las dosis está más allá de lo establecido. En los antihistamínicos de primera generación, las dosis más altas se permiten por cumplir con las condiciones antiguas de aprobación de los medicamentos.

Las guías internacionales actuales recomiendan de manera expresa evitar el uso de antihistamínicos H1 sedantes debido a su menor eficacia, su corta duración de acción, numerosos efectos adversos potencialmente graves, y las posibles interacciones entre medicamentos, mientras que tienen un mismo costo en general. En casos individuales, las propiedades sedantes pueden utilizarse.

En general, se considera que las propiedades sedantes de los antihistamínicos H1 son un problema importante en la práctica clínica, ya que los productos de segunda generación no están totalmente desprovistos de estas características, en especial cuando se incrementan las dosis, por lo que se recomienda proporcionar al paciente esta información escrita, en particular con respecto a la conducción de automóviles, la operación de máquinas, o participar en actividades similares (hoja de información para descarga: www.urtikaria.net en Vínculos, Up-/Descargas). Cabe señalar que el efecto sedante es individual y dura más que el efecto antihistamínico. En la práctica, esto significa que en especial el uso regular y a largo plazo de los antihistamínicos puede ser problemático para los pacientes en su vida diaria y también en cuanto a su rendimiento, ya que los efectos sedantes son acumulativos. En este caso, se recomienda cambiar de manera rápida a un agente diferente, incluso más de una vez si es necesario. Un breve descanso en el trabajo por uno o dos días a veces es necesario (por ejemplo, conductores de camiones).

Para evaluar la eficacia de agentes individuales, por lo general se desaconsejan los tratamientos mixtos –este agente en la mañana, el otro por la noche. Los estudios muestran que no hay ninguna ventaja en la combinación de antihistamínicos. El incremento de dosis hacia la óptima, debe hacerse con un solo agente, por ejemplo, la indicación de 2 comprimidos dos veces al día.

Otros efectos adversos tales como cardiotoxicidad o hepatotoxicidad ocurren a nivel de placebo. En cuanto a la seguridad toxicológica, se demostró para varios productos que una dosis tan alta como nueve a diez veces la dosis normal se tolera sin ningún problema. Por esta razón, los antihistamínicos H1 fuera de patente se volvieron medicamentos sin restricción (de venta sobre el mostrador).

Cuando se tratan las diversas formas de urticaria en pacientes ambulatorios, algunas particularidades tienen que tenerse en cuenta:

• Aprobados para todas las formas de urticaria son: desloratadina, levocetirizina, rupatadina, ebastina, mizolastina, bilastina.

• Aprobados para la urticaria crónica espontánea son: loratadina, cetirizina, fexofenadina.

• Aprobado para los niños son: (revise SPC para diversas formas de administración)

- 12 meses de edad en adelante: desloratadina,

- 2 años y mayores: cetirizina, levocetirizina, loratadina, rupatadina,

- 12 años en adelante: fexofenadina, mizolastina, bilastina,

• Aprobados en el embarazo y la lactancia: (basado en los datos proporcionados por Embryotox)

- Primera opción: loratadina y cetirizina,

- Segunda opción: aceptable con restricciones: fexofenadina, levocetirizina, desloratadina.

No hay información disponible para rupatadina, ebastina, bilastina, y mizolastina.

Paso 2: Incremento de la dosis de antihistamínicos

En la mitad de los pacientes con urticaria crónica, el antihistamínico a dosis estándar no es suficiente para lograr el control completo de los síntomas. Por esta razón, dosis más altas de antihistamínicos de segunda generación se utilizan de manera rutinaria por muchos años. Esto también se refleja en las guías internacionales actuales.

Son escasos los estudios sobre la eficacia de las dosis más altas. La mayoría de ellos se realizaron en grupos pequeños de pacientes en un período corto de tiempo y en diferentes formas de urticaria.

Cetirizina

En 11 pacientes con urticaria colinérgica, Zuberbier et al (1996) encontraron que la dosis diaria doble de 20 mg administrada por tres semanas fue más eficaz que el placebo. Resultados similares se obtuvieron por Kameyoshi en un estudio abierto con 21 pacientes con UCE y también por Okubo en nueve de los 51 pacientes que se trataron con 10 mg durante tres semanas y se administró dos veces esta dosis si no respondían. Asero investigó de una manera similar a un número pequeño de 22 pacientes que no respondieron a la dosis convencional de 10 mg; en sólo uno de 22 pacientes, la respuesta mejoró mediante el aumento de la dosis a 30 mg por dos semanas. En resumen, no hay evidencia para utilizar la cetirizina en una dosis de 40 mg (cuatro veces la dosis diaria). Sin embargo, hay información para incrementar la dosis a 20 o 30 mg.

Desloratadina y levocetirizina

En cuanto a la desloratadina, Siebenhaar mostró una significativa mejoría para la tolerancia al frío en 30 pacientes con urticaria por frío, tratados con 20 mg durante 7 días, en comparación con la dosis aprobada de 5 mg. Magerl et al llegaron a resultados similares en un estudio con 28 pacientes.

Un estudio realizado por Staevska et al en 2010 presentó pruebas de la eficacia con dosis más altas en UCE. Ochenta pacientes recibieron una dosis regular de desloratadina o levocetirizina por cuatro semanas. Si no respondían, la dosis se aumentó de manera semanal de 10 a 20 mg o, si no hubo mejoría, se cambió a otro fármaco. Cuatro pacientes se volvieron asintomáticos con 5 mg de desloratadina, siete pacientes con 10 mg de desloratadina y un paciente con 20 mg desloratadina. Veintiocho pacientes no mostraron ninguna mejoría. Para este grupo de pacientes, el cambio a 20 mg de levocetirizina trajo mejoría en siete pacientes más. De los 40 pacientes que recibieron de manera iniciallevocetirizina, nueve quedaron asintomáticos con 5 mg, ocho con 10 mg y cinco con 20 mg. El cambio a 20 mg de desloratadina no hizo que se aliviaran de sus síntomas más pacientes. Se debería notar, sin embargo, que, en relación con la urticaria crónica y el incremento de dosis, hay datos disponibles que reportan que desloratadina y levocetirizina son mejores que loratadina y cetirizina.

Fexofenadina

En los ensayos más grandes, controlados con placebo de búsqueda de dosis, se trataron 439 y 418 pacientes con UCE con 0, 40, 120, 240, o 480 mg al día durante cuatro semanas. Ambos estudios mostraron mejoría para todos los grupos comparados con el placebo, pero 240 mg o 480 mg no dieron mejores efectos que dosis más bajas. Godse et al estudiaron la respuesta de 37 pacientes en el tratamiento de la UCE con un máximo de 540 mg de fexofenadina (tres veces la dosis). Once pacientes se volvieron asintomáticos con el uso de la dosis estándar (180 mg), doce de 26 pacientes después del incremento de dosis a 360 mg, y de los 14 pacientes restantes, 13 se volvieron asintomáticos después de 540 mg durante cuatro semanas.

Rupatadina

Varios grandes estudios también examinaron la rupatadina en varias dosis: en 330 pacientes con UCE, una reducción significativa en la puntuación del prurito de 57.5% (p <0.005) y 63.3% (p = 0.0001) en comparación con el placebo (44.9%) se encontró después del uso de 10 y 20 mg rupatadina durante cuatro semanas. La dosis regular de rupatadina de 10 mg dio lugar a menos efectos adversos. Otro gran estudio en 277 pacientes no reveló diferencias en la eficacia entre 10 y 20 mg de rupatadina. En un subgrupo de análisis, sin embargo, se encontró una reducción estadísticamente significativa en el prurito. En resumen, hay pruebas de algo de mayor efecto con la dosis más alta de rupatadina de 20 mg.

Ebastina

Petri et al estudiaron la ebastina de 10 mg y placebo en 204 pacientes con UCE. En el grupo de ebastina, el prurito y la formación de ronchas fueron significativamente menores en comparación con el placebo. En un estudio de Magerl et al, la ebastina a una dosis de 20 mg se investigó en la urticaria por frío y demostró ser significativamente más eficaz que el placebo en 22 pacientes.

Bilastina

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, Krause et al mostraron que el tratamiento con 80 mg de bilastina en pacientes con urticaria por frío dio lugar a una respuesta significativamente mejor en comparación con la dosis estándar (20 mg). Durante el tratamiento con 80 mg de bilastina, 19 de los 20 pacientes mostraron mejoría y doce pacientes estaban asintomáticos en comparación con siete los pacientes que utilizaron la dosis estándar. La dosis más alta no se asoció con un aumento de los efectos indeseables, tales como la sedación incrementada.

Resumen

De acuerdo con los datos del estudio, hay una tendencia para una mayor eficacia a dosis más altas de los medicamentos. El cambio a un antihistamínico diferente parece razonable en caso de una mala respuesta o la ocurrencia de efectos adversos. Los antihistamínicos sedantes de primera generación sólo deben utilizarse en casos excepcionales.

Paso 3: Tratamiento de la urticaria crónica espontánea refractaria a antihistamínicos

Omalizumab

Si los pacientes no tienen suficiente respuesta a los antihistamínicos de segunda generación, las guías actuales S3 recomiendan el uso de omalizumab 300 mg SC en UCE dado en intervalos de cuatro semanas. La aprobación de omalizumaby las recomendaciones de las guías se basan en los resultados de cinco estudios doble ciego controlados con placebo con más de 1,000 pacientes. En los pacientes con UCE, todos los estudios mostraron una respuesta rápida con el tratamiento con omalizumab 300 mg, lo que lleva a una reducción marcada en la actividad de la enfermedad. Hasta el 70% de los pacientes tratados con omalizumab se volvieron asintomáticos. La experiencia clínica en el tratamiento de pacientes con UCE fuera de estudios clínicos confirma la alta eficacia del omalizumab y muestra que el tratamiento con este fármaco en pacientes con UCE es muy seguro. En los estudios de UCE, el omalizumab mostró un perfil de seguridad similar al de placebo. Para el tratamiento del asma, la fiebre aparece como un efecto adverso común, mientras que el dolor de cabeza, el dolor de la parte superior del abdomen y las reacciones en el sitio de la inyección tales como hinchazón, eritema, dolor y prurito se enumeran como efectos adversos comunes. A los autores les gusta hacer énfasis en que el tratamiento de la UCE no resulta en curación. Por lo tanto, el tratamiento debe continuarse por la duración de la enfermedad.

Información práctica

El omalizumab se administra por vía subcutánea (2 jeringas precargadas) en ambos brazos a una dosis de 150 mg cada una. No son necesarios estudios clínicos ni de laboratorio previos. Al igual que con la terapia inmune específica, el paciente no debe mostrar ningún signo de infección en el momento de la inyección. Los resultados y la experiencia práctica de los últimos siete años con respecto a la terapia con omalizumab en la urticaria no mostraron ningún efecto adverso relevante; en particular, no se observaron reacciones anafilácticas. Se recomienda mantener al paciente en observación dentro del consultorio después de la inyección. De acuerdo a la experiencia adquirida por grandes centros de estudio alemanes que participan en esta publicación, se recomienda un período de observación análoga al utilizado en la inmunoterapia específica.

En los pacientes con urticaria espontánea e inducible, también es posible la terapia con omalizumab, si predomina el componente espontáneo. Las formas puramente inducibles de urticaria resistente al antihistamínico sólo se pueden tratar fuera del tratamiento aprobado con omalizumab; la aprobación por escrito del asegurador de salud debe obtenerse antes del tratamiento.

Los corticoesteroides pueden usarse en exacerbaciones agudas. Los autores señalan de manera expresa que esta terapia debe limitarse a un plazo máximo de diez días. La dosis a corto plazo debe ser 0.5-1 mg del equivalente de prednisolona. El destete por lo general no es necesario cuando se usa durante 3-5 días.

Otros tratamientos posibles fuera del tratamiento aprobado en todas las formas de crónica urticaria incluyen montelukast y ciclosporina A.

Montelukast

El montelukast es un antagonista del receptor de leucotrieno principalmente aprobado como un agente terapéutico adicional, junto con los corticoesteroides, en el asma bronquial. El montelukast está disponible en dosis de 4, 5, y 10 mg y debe tomarse por la noche. La aprobación del medicamento en el asma especifica una dosis de 4 mg por > 6 meses hasta 5 años, 5 mg de 6-14 años, y 10 mg para >15 años y adultos. Los efectos adversos son poco frecuentes e incluyen depresión, mareos, diarrea y vómitos.

Algunos estudios con cohortes pequeñas de pacientes muestran diferentes tasas de respuesta en la urticaria crónica cuando se administra en adición de los antihistamínicos. El medicamento no está aprobado la urticaria, sin embargo, y los datos disponibles no satisfacen los requisitos de las aseguradoras, como estudios aleatorios, controlados con placebo. Los autores por lo tanto consideran al montelukast como un medicamento fuera de las indicaciones para utilizarse, si fallan las opciones de tratamiento antes mencionadas para crónica urticaria.

Ciclosporina A

La ciclosporina A es un inhibidor de la calcineurina que inhibe la activación de las células T. Se utiliza principalmente como un agente inmunosupresor en el trasplante de órgano. Si bien está disponible como genérico, el medicamento es caro. En dermatología se aprobó para el tratamiento de las formas graves de psoriasis y la dermatitis atópica. El riesgo de efectos adversos aumenta con la extensión del uso e incluye daño hepático y renal, presión arterial alta, hirsutismo, e hiperplasia gingival irreversible.

Varios estudios confirmaron que la ciclosporina es eficaz cuando se administra en adición a los antihistamínicos. Las dosis de 4 mg/kg de peso corporal o menos se utilizaron en estos estudios. La duración del uso no debe ser superior a tres meses. El medicamento no está aprobado para la urticaria. Los autores por lo tanto consideran a la ciclosporina A un medicamento fuera del tratamiento aprobado para utilizarse, si fallan las opciones de tratamiento antes mencionadas para urticaria crónica.