Los mastocitos, que están presentes en la mayoría de los tejidos, maduran in situ de progenitores hematopoyéticos y adquieren características únicas de células efectoras locales. Estas características varían, de acuerdo al microambiente tisular. Este artículo provee una visión general de los desarrollos recientes concernientes a la fisiología y la patobiología de los mastocitos. Se discuten los enfoques diagnósticos y terapéuticos actuales para las enfermedades de mastocitos, con énfasis en la mastocitosis.
FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LOS MASTOCITOS
Los mastocitos se desarrollan a partir de progenitores hematopoyéticos en respuesta al factor de células madre (KIT ligando), que es el ligando del receptor transmembrana de la tirosina cinasa CD117, codificado por KIT. El CD117 regula el crecimiento, la migración, la supervivencia y las funciones efectoras de los mastocitos. Los progenitores migran de manera posterior desde la sangre hacia diversos tejidos, como la piel, los pulmones y las interfaces de las mucosas, donde adquieren su fenotipo tisular específico. En el fenotipo influye el microambiente local, en especial los vasos sanguíneos y las terminaciones nerviosas.
Los mastocitos, que son las principales células efectoras de las reacciones alérgicas, se activan por medio de la exposición a un antígeno (alérgeno) que se enlaza de forma cruzada a la IgE específica a un alérgeno, que ya está unida al receptor de alta afinidad epsilon 1 (FcƐRI). Los mastocitos también se pueden activar por muchos otros factores desencadenantes (Fig. 1), que incluyen anafilotoxinas (C3a y C5a), agregados de IgG, ciertos medicamentos, venenos, y estímulos físicos (cambios de presión y temperatura), así como citocinas y neuropéptidos tales como la hormona liberadora de corticotropina, la neurotensina, el factor de células madre, y la sustancia P. Los mastocitos expresan receptores para diversos ligandos, como los receptores tipo Toll que pueden activarse por productos bacterianos y virales. La activación de los mastocitos puede mejorarse por el factor de células madre y la interleucina-33, que aumentan la activación alérgica y, en sinergia con la sustancia P, puede inducir la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El factor de células madre y la interleucina-33 actúan como “sensores de lesión celular”. La interleucina-33 requiere la coestimulación con el factor de células madre para la liberación máxima de citocinas.
La activación alérgica de los mastocitos conduce a la degranulación y la secreción de numerosos mediadores vasoactivos y proinflamatorios que se cree contribuye a los múltiples síntomas observados en los pacientes. Las moléculas preformadas almacenadas en gránulos de secreción incluyen histamina, serotonina, proteasas (por ejemplo; triptasa, quimasa y carboxipeptidasa), y factor de necrosis tumoral (FNT); el FNT por tanto participa en la activación de las células T. Además, el mastocito secreta ADN mitocondrial, que lleva a cabo acciones estimuladores autocrinas y paracrinas. Los mastocitos también liberan exosomas que se consideran capaces de llevar ADN y microARNs a otros tipos de células. Los mastocitos liberan leucotrienos recién sintetizados, prostaglandinas, y factor activador de plaquetas, así como muchas citocinas (como interleucina-6, interleucina-9, interleucina-13 y FNT) y quimiocinas (CXCL8, CCL2 y CCL5). Los datos experimentales muestran que los mastocitos derivados de la interleucina-6 y el factor de crecimiento transformante β pueden inducir el desarrollo de las células Th-17 mediante la maduración de las células dendríticas. Por otra parte, la interleucina-17 se secreta por los mastocitos por sí mismos. Los mastocitos pueden secretar algunos mediadores de manera selectiva. Por ejemplo, un estudio mostró que secretan interleucina-6 en respuesta a la interleucina-1; otro estudio mostró que secretan el VEGF en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina. La hormona liberadora de corticotropina actúa de manera sinérgica con la neurotensina para aumentar la liberación del VEGF, lo que aumenta la permeabilidad vascular en la piel.
El estrés emocional es el desencadenante más común de los síntomas en pacientes con mastocitosis sistémica. El mecanismo está delineado de manera incompleta, aunque algunos datos sugieren que la liberación de la hormona corticotropina, secretada bajo estrés, activa los mastocitos. Por ejemplo, un paciente cuyos síntomas empeoran con el estrés tiene elevados en suero los niveles de la hormona liberadora de corticotropina, y sus mastocitos de la médula ósea expresan receptores para esta hormona. Los síntomas neuropsiquiátricos parecen ser más frecuentes en los pacientes con mastocitosis que en la población general, la exacta contribución de los mastocitos en el cerebro es aún difícil de entender. En conjunto, los datos disponibles sugieren que los mastocitos son capaces de liberar una panoplia de moléculas que puede participar en muchos procesos fisiológicos y patológicos tales como la inmunidad innata, la autoinmunidad, y la neuroinflamación, pero también puede tener funciones inmunomoduladoras y antimicrobianas.
MASTOCITOS Y ENFERMADADES HUMANAS
El diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de los mastocitos son desafiantes debido a la complejidad del perfil de los síntomas y la presencia frecuente de enfermedades coexistentes en pacientes con este trastorno. Los síntomas que se asocian con trastornos de mastocitos son proteicos e incluyen enrojecimiento, ronchas, urticaria, angioedema, prurito, congestión nasal, dificultad respiratoria, opresión torácica, taquicardia, hipotensión o hipertensión, fatiga, dolor musculoesquelético, osteoporosis, náuseas, vómitos, diarrea, migrañas y problemas neurológicos tales como dificultad para concentrarse, pérdida de la memoria, y otras cuestiones neuropsiquiátricas (Fig. 1).
De manera tradicional, los mastocitos se consideraron reactivos a una variedad de factores externos tales como alérgenos u otros estímulos inflamatorios o físicos. Sin embargo, el conocimiento de un papel más activo del mastocito emergió, en gran parte debido a las observaciones en pacientes con trastornos que implican la expansión clonal de los mastocitos en la médula ósea. En particular, la anafilaxia a las picaduras de insectos del orden Himenóptera y los episodios de anafilaxia idiopática parecen ser más propensos a desarrollarse en pacientes con mastocitosis sistémica que en la población general.
Se utilizaron ensayos sensibles para detectar mutaciones KIT y para caracterizar el fenotipo de los mastocitos por medio de citometría de flujo e inmunohistoquímica para identificar un subgrupo de pacientes que recibieron de forma previa un diagnóstico de anafilaxia idiopática y estos ensayos revelaron la evidencia de poblaciones clonales de mastocitos en su medula ósea. Tales asociaciones sugieren defectos intrínsecos (moleculares) en los mastocitos que quizá regulen la susceptibilidad a la anafilaxia. La magnitud de la respuesta a los estímulos dependientes de la IgE puede ser mayor cuando la carga de los mastocitos en tales pacientes es alta. Sin embargo, ya que no hay una correlación directa entre la carga de los mastocitos y el riesgo real de anafilaxia, puede haber explicaciones adicionales.
No se sabe cómo la presencia de la expansión clonal de mastocitos podría conducir a una mayor susceptibilidad a las reacciones anafilácticas a ciertos desencadenantes, tales como el veneno de himenópteros. Quizás la mastocitosis perivascular puede liberar de forma rápida mediadores vasoactivos en el compartimiento intravascular, así como el veneno puede tener efectos directos sobre las clonas de mastocitos, o la desregulación de la de la parte final de la cascada de transducción de señal de moléculas mutantes KIT quizá se involucre en la activación de los mastocitos.
Varios trastornos se asocian con un número mayor o activación de mastocitos, o ambos. De acuerdo con los hallazgos clínicos, así como según las características histológicas y la clonalidad de los mastocitos, estos trastornos se pueden dividir en definidos por la expansión clonal (Tabla 1) y definidos por la activación de los mastocitos. Un individuo puede tener pruebas tanto de un desorden clonal como de activación de mastocitos coexistente.
TRASTORNOS PRIMARIOS CLONALES DE MASTOCITOS
La mastocitosis se define por la expansión clonal anormal de mastocitos y su acumulación en varios tejidos, tales como la médula ósea y la piel. La clasificación de la mastocitosis según la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye siete categorías diferentes. La actual prevalencia de mastocitosis se desconoce, pero una estimación de un estudio reciente basado en población es aproximadamente 1 caso por cada 10,000 personas.
Mastocitosis cutánea
La forma más común de mastocitosis en los niños es la mastocitosis cutánea, se diagnostica en los primeros años de vida. Se caracteriza de manera común por múltiples lesiones maculares o maculopapulares hiperpigmentadas que se convierten en urticaria cuando se frotan o rascan (signo de Darier). En la mayoría de los niños con mastocitosis cutánea, la condición se resuelve o mejora en la pubertad. Se definen tres variantes principales de mastocitosis cutánea – mastocitosis maculopapular (también llamada urticaria pigmentosa), mastocitosis cutánea difusa, y mastocitoma de piel.
Los pacientes con mastocitosis cutánea no cumplen con los criterios para el diagnóstico de la mastocitosis sistémica. Sin embargo, la mastocitosis cutánea en ocasiones se asocia con síntomas como cólicos o anafilaxia gastrointestinal, incluso en la ausencia de enfermedades de la médula ósea. Tales síntomas se provocan por lo general por irritación física de la piel afectada por el estrés o el ejercicio. También pueden ocurrir en asociación con fiebre.
La mastocitosis cutánea se asocia con mutaciones de ganancia de función de KIT en aproximadamente 60 a 80% de los niños con lesiones cutáneas típicas, no suele requerir una biopsia de médula ósea si están ausentes la hepatoesplenomegalia, la linfadenopatía, o las anormalidades en sangre periférica; sin embargo, la mastocitosis sistémica a menudo está presente en adultos con lesiones cutáneas. En contraste, las lesiones cutáneas pueden estar ausentes en muchos pacientes con enfermedad sistémica agresiva.
Mastocitosis sistémica
Las categorías de mastocitosis sistémica, que se caracteriza por la infiltración de mastocitos a diversos órganos internos (la médula ósea de manera más común), son: mastocitosis indolente, mastocitosis agresiva, mastocitosis asociada con enfermedad hematológica que no es del linaje de los mastocitos, y la leucemia de mastocitos. Entre los pacientes con mastocitosis sistémica indolente, que es la variante más común, la esperanza de vida es similar a la de la población general. La mayoría de estos pacientes tienen síntomas relacionados con los mediadores de los mastocitos.
La mastocitosis sistémica agresiva, la cual se caracteriza por daño tisular específico asociado con los mastocitos, se identifica de manera más común en la médula ósea, el hígado, el tracto gastrointestinal, y la cortical del hueso. La hipertensión portal y ascitis, malabsorción, citopenias, y grandes lesiones osteolíticas con fracturas patológicas pueden, en última instancia, desarrollarse en estos pacientes. Los pacientes con mastocitosis sistémica y enfermedad hematológica asociada a menudo tienen evidencia adicional de un síndrome mieloproliferativo o mielodisplásico. El diagnóstico de leucemia de mastocitos se basa en la presencia de más de 20% de células cebadas atípicas en el frotis por aspiración de la médula ósea o más de 10% de mastocitos inmaduros en sangre periférica; los especímenes de biopsia ósea por lo general muestran un grado alto de participación (>50%) del espacio medular con capas de mastocitos atípicos.
Casi todos los pacientes con mastocitosis sistémica indolente y aproximadamente 80% de todos los pacientes con mastocitosis sistémica tienen una mutación somática de “ganancia de función” en KIT, de manera más común en el codón 816 (D816V), donde se sustituye una valina por un aspartato. La mutación D816V se traduce en KIT activo de manera constitutiva, independiente del factor de células madre, que resulta en autofosforilación, lo que conduce a la diferenciación autónoma y la supervivencia de los mastocitosis. La carga del alelo mutado KIT correlaciona con el subtipo de mastocitosis sistémica. Sin embargo, la progresión de la mastocitosis sistémica indolente a formas más agresivas es rara.
En un paciente dado, la mutación KIT puede restringirse a las células cebadas o estar presente en otros linajes hematológicos, en cuyo caso se considera como un factor de riesgo para la progresión. Pueden estar presentes mutaciones además de KIT D816V en otros genes como TET2 (tet metilcitosina dioxigenasa 2) o ASXL1 (gen de autorregulación transcripcional del pilus sexual), pero su contribución a la patogénesis de la enfermedad no está clara.
ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS
Los pacientes con un número mayor de mastocitos, como es el caso en la mastocitosis sistémica, no siempre tienen síntomas por la activación de los mastocitos. A la inversa, la activación de los mastocitos se ve a menudo en los pacientes en los que es normal la carga de mastocitos, como en pacientes con rinitis alérgica o los que presentan anafilaxia en los cuales los niveles de triptasa sérica se reportan incrementados durante el ataque, pero con retorno después a valores normales. Sin embargo, la activación de los mastocitos y las reacciones anafilácticas graves son más comunes en pacientes con mastocitosis sistémica que en los controles sanos. Los síntomas pueden ser sutiles en un paciente que tiene una forma menos grave de la activación de los mastocitos. Los niveles de triptasa sérica que aumentan en 20% por encima del nivel de referencia más un adicional de 2 ng por mililitro si se mide dentro de 4 horas después de la aparición del evento agudo sugieren participación de los mastocitos. Otros mediadores de mastocitos tales como los metabolitos urinarios de la histamina y la 11-β-prostaglandina F2α (11β-PGF2a) pueden ser biomarcadores potenciales de la activación de los mastocitos, ya que estos se incrementan con su activación.
En algunos pacientes con activación primaria grave de los mastocitos, existe evidencia de clonalidad de los mastocitos (una mutación KIT o mastocitos CD25+) que puede cumplir los criterios diagnósticos para la mastocitosis sistémica. En otros pacientes, hay evidencia de expansión clonal de células cebadas, pero los criterios para mastocitosis sistémica no se cumplen y se sabe que estos los pacientes tienen activación monoclonal de mastocitos que se reconoce cada vez más en pacientes con anafilaxia inducida por himenópteros o idiopática. La hiperplasia reactiva clonal de mastocitos en la ausencia de activación de los mastocitos puede identificarse en las muestras de biopsia de tejido obtenido a partir de pacientes con inflamación crónica, trombosis, o cáncer.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
La figura 2 muestra un algoritmo diagnóstico. Se sugiere medir el total de los niveles de triptasa sérica en todos los pacientes con sospecha de mastocitosis de cualquier gravedad. Si el nivel de triptasa se eleva durante un evento sintomático, debe medirse de nuevo en menos de 24 horas después de que los síntomas desaparezcan. En el caso de la anafilaxia, los niveles basales de triptasa aumentan durante el evento y vuelven al nivel basal después del evento. Si el nivel de triptasa basal es también elevado, la probabilidad de mastocitosis sistémica es alta.
Para los pacientes con síntomas poco claros que no son atribuibles a otra enfermedad o para pacientes con los niveles de triptasa sérica ligeramente elevados, las técnicas de cribado de alta sensibilidad de reacción de cadena de polimerasa para la transcripción de KIT D816V en leucocitos de sangre periférica se introdujeron en el algoritmo diagnóstico de sospecha de mastocitosis. Para los pacientes en los que se detecta la mutación KIT en sangre periférica, se indica una evaluación de medula ósea.
El diagnóstico de mastocitosis sistémica se basa en la presencia de un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores establecidos por la OMS. El criterio principal es la agrupación multifocal de los mastocitos (+15 mastocitos por campo) identificados por medio de análisis inmunohistoquímico de triptasa (fig. 3A), análisis inmunohistoquímico de KIT, o ambos en un órgano extracutáneo, la médula ósea de manera más común. Los criterios menores incluyen características morfológicas anormales de las células cebadas (por ejemplo, formas de huso con proyecciones citoplasmáticas y en ocasiones núcleos bilobulados y multilobulados), la presencia de la mutación KIT D816V, la expresión de CD2 o CD25 en las células cebadas (fig. 3B), y un nivel mayor de triptasa sérica basal (+ o = 20 ng por mililitro).
Una biopsia de médula ósea debe considerarse en todos los pacientes adultos con lesiones típicas de la piel, también se recomienda para pacientes tanto con episodios de hipotensión inexplicables o síncope, sobre todo cuando los niveles basales de triptasa están claramente elevados y relacionados con el evento. Una biopsia por aspiración de médula ósea también debe considerarse en pacientes incluso con un nivel sérico de triptasa ligeramente elevado (11.5-20.0 ng por mililitro) si el paciente tiene hallazgos clínicos típicos como osteoporosis inexplicable (en especial en pacientes de sexo masculino) o episodios inexplicables de síncope hipotensor; esplenomegalia, linfadenopatía, o ambos; o anormalidades en la cuenta sanguínea. Además, la medición de la IgE sérica total y la IgE específica al alérgeno para descartar la presencia de una enfermedad alérgica debe realizarse si la historia de un paciente es sugestiva de un disparador alérgico (tales como picaduras de himenópteros), independientemente de la presencia o ausencia de mastocitosis sistémica.
Otras entidades pueden tener síntomas que se superponen. Por lo tanto, la gastrina sérica, la hormona paratiroidea, y los niveles de calcitonina se deben considerar para descartar un gastrinoma, tumores paratiroideos, o tumores tiroideos, de manera respectiva. Los niveles de complemento sérico C4 y C1 inhibidor pueden ser útiles en el estudio para descartar angioedema hereditario y/o adquirido, pero la urticaria está ausente en esas condiciones. En adición, en las primeras 24 horas los niveles urinarios de los metabolitos de la serotonina (ácido 5-hidroxiindolacético) y las catecolaminas (que incluyen ácido vanililmandélico) pueden utilizarse para detectar síndrome carcinoide y feocromocitoma, de manera respectiva.
ENFOQUES DE TRATAMIENTO
Es importante para los pacientes con mastocitosis evitar las sustancias y los ambientes que pueden provocar la activación de los mastocitos. Si ocurre un episodio anafiláctico agudo, se debe tratar de manera activa con epinefrina (adrenalina) intramuscular a una dosis de 0.3 mg de la solución de 1: 1000 en adultos y 0.01 mg por kilogramo de peso corporal en los niños, no exceder una dosis total de 0.3 mg. Este tratamiento se puede repetir 2 veces en 5 a 15 minutos.
La difenhidramina intravenosa (25 a 50 mg en adultos y 1 mg por kilogramo a una dosis máxima de 40 mg en los niños) o los glucocorticoides tales como metilprednisolona (que se utiliza a menudo como tratamiento adyuvante) en una dosis de 1 mg por kilogramo hasta una dosis máxima de 125 mg en adultos y 0.25 a 1 mg por kilogramo, que no exceda de 60 mg en los niños, pueden administrarse de acuerdo a las guías publicadas. Los glucocorticoides sistémicos no tienen un beneficio inmediato, y algunos pacientes no pueden recibirlos debido a los efectos secundarios.
Medicamentos que interfieren con los síntomas por mastocitos
No existe un tratamiento que dé como resultado la resolución permanente de las lesiones de la piel asociadas con mastocitosis cutánea o sistémica. Los síntomas comunes de la mastocitosis cutánea o sistémica suelen abordarse por medio de la administración de antagonistas de los receptores tipo 1 de la histamina no sedantes y de acción prolongada (tales como loratadina (dosis inicial en adultos, 10 mg por vía oral al día; 5 mg por vía oral diarios en niños menores de 6 años de edad; 10 mg por vía oral todos los días en niños de 6 años de edad o mayores), cetirizina (dosis inicial en adultos, de 5 a 10 mg por vía oral cada día; 2.5 mg por vía oral al día en niños menores de 6 años de años; 5 a 10 mg por vía oral a diario en los niños de 6 años de edad o más) y fexofenadina (dosis inicial en adultos, 180 mg por vía oral una vez al día con agua; 15 mg por vía oral dos veces al día con agua en niños de 6 meses a 2 años de edad; 30 mg por vía oral dos veces al día con agua en niños mayores de 2 a 12 años de edad). La hidroxizina (dosis inicial, 25 mg por vía oral tres veces al día en adultos; 50 mg por vía oral a diario en dosis dividas cada 6-8 horas [de manera alternativa, 2 mg por kilogramo por vía oral, por dosis divididas cada 6 a 8 horas, sin exceder 50 mg por día] en niños menores de 6 años de años; 50 a 100 mg por vía oral al día en dosis divididas en niños de 6 años de edad y mayores) también pueden utilizarse. La hidroxizina es también un agente ansiolítico, y su sedación por lo general se reduce después de la administración diaria. El antagonista dual H1 y del receptor de la serotonina ciproheptadina (dosis inicial en adultos, 4 mg por vía oral tres veces al día; 2 mg por vía oral dos a tres veces al día, que no exceda los 12 mg al día, en niños de 2 y menores de 6 años de edad; 4 mg por vía oral dos a tres veces al día, no más de 16 mg al día, en niños de 6 a 14 años de edad) pueden considerarse para pacientes con diarrea, enrojecimiento, o dolores de cabeza. Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina tales como famotidina (dosis inicial en adultos, 20 mg por vía oral una vez o dos veces al día; 0.5 mg por kilogramo dos veces al día, que no exceda de 40 mg por dosis, en niños de 1 a 16 años de edad) y ranitidina (dosis inicial en adultos, 150 mg dos veces al día; 4 a 10 mg por kilogramo diaria administrada en dos dosis divididas cada 12 horas, sin exceder de 300 mg por vía oral a diario, en niños de 1 mes a 16 años de edad) también son útiles en pacientes con síntomas gastrointestinales tales como acidez, náuseas, cólicos abdominales, y diarrea.
Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos tales como montelukast (10 mg por vía oral al día en adultos; 4 mg por vía oral una vez al día en niños menores de 6 años de edad; 5 mg por vía oral al día en niños de entre 6 y 14 años de edad) o el inhibidor de la 5-lipoxigenasa zileuton pueden ser útiles cuando se utilizan junto con antagonistas de los receptores H1 y H2. El ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg por vía oral una vez o dos veces al día en adultos) puede ser beneficioso en algunos pacientes que tienen enrojecimiento y angioedema (con niveles altos de prostaglandina urinaria D2 o 11β-PGF2α) si el el paciente tiene la capacidad de recibir fármacos antiinflamatorios no esteroideos sin efectos adversos conocidos a ellos. Los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina o doxepina) (25 a 100 mg por vía oral al día de acuerdo al perfil de efectos secundarios en adultos) y proclorperazina (5 a 10 mg por vía oral tres o cuatro veces al día en adultos) pueden ser útiles ya que tienen tanto propiedades de antagonismos de los receptores H1 de la histamina así como propiedades inhibitorias de los mastocitos, pero la sedación y el aumento de peso causan disminución en la adherencia del paciente.
Los soralenos y la terapia con luz ultravioleta A o de banda estrecha y la terapia ultravioleta B pueden aliviar el picor y ayudar en las lesiones de manera temporal. Los glucocorticoides tópicos en general no se recomiendan, ya que las lesiones de forma típica involucran a grandes áreas de la superficie corporal.
Medicamentos que interfieren con la activación de los mastocitos
El ketotifeno (1 a 2 mg por vía oral dos veces al día en adultos; 0.5 mg por vía oral dos veces al día en niños de 6 meses a 3 años de edad; 1 mg al día en niños de 3 años de edad o más) y la rupatadina (10 mg vía oral dos veces día en adultos; 2.5 mg por vía oral en niños con un peso corporal de 10 a 25 kg; 5 mg por vía oral diarios en niños con un peso corporal de 25 kg o más) son antagonistas de los receptores H1, pero también se reportó que tienen efectos de bloqueo en la activación de los mastocitos.
El cromoglicato disódico (cromoglicato) (200 mg por vía oral tres o cuatro veces al día en adultos; 100 mg por vía oral tres o cuatro veces al día en niños de entre 2 y 12 años de edad) reduce los síntomas gastrointestinales, aunque es un inhibidor débil in vivo de la activación de los mastocitos. La estructura del cromoglicato se asemeja a la de la luteolina flavona natural y su análogo más potente, la tetrametil-luteolina, los cuales tienen acciones antiinflamatorias e inhiben la secreción de mediadores de los mastocitos. Los reportes de casos sugieren que el anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab, que está aprobado para el tratamiento del asma y la urticaria crónica, puede prevenir episodios de anafilaxia recurrente.
Medicamentos que interfieren con la proliferación y la supervivencia de los mastocitos
La terapia citorreductora se indica en la mastocitosis sistémica agresiva y la leucemia de mastocitos, aunque se carece de datos de ensayos clínicos grandes. El inhibidor de la tirosina cinasa imatinib, se reportó que redujo la carga de mastocitos en un porcentaje pequeño de pacientes con mastocitosis sistémica que carecen de la mutación KIT D816V. Los estudios in vitro demostraron que el inhibidor de PKC412 multicinasa (midostaurina) inhibe el crecimiento y la supervivencia de mastocitos (e incluye las células que llevan KIT D816V) así como la activación de los mastocitos independiente de la IgE. El inhibidor de la familia Src y BCR-ABL biodisponible por vía oral dasatinib es activo contra mastocitos que expresan KIT D816V in vitro, aunque los hallazgos clínicos fueron en gran parte decepcionantes.
En estudios pequeños que involucran un subgrupo de pacientes con mastocitosis sistémica agresiva, tanto la carga de los mastocitos y los síntomas se redujeron con 2-cloro-2'deoxiadenosina (cladribina). El interferón alfa también reduce el crecimiento de los mastocitos y la activación en algunos pacientes. Se informó de manera reciente del trasplante de médula ósea en una serie pequeña de pacientes con formas avanzadas de mastocitosis. Varios medicamentos están en desarrollo dirigidos a diferentes receptores de superficie, moléculas de transmisión de señales, o ambos, como la cinasa PI3, AKT, o el objetivo de mamíferos de la rapamicina (ahora conocido como sirolimus).
RESUMEN Y DIRECCIONES FUTURAS
Las condiciones patológicas que involucran a los mastocitos parecen ser más comunes de lo que se pensaba. El diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos son desafiantes, tanto por los síntomas proteicos como por la presencia de condiciones coexistentes. En los pacientes con síntomas graves o aquellos con alergias al veneno de himenópteros, la investigación de la monoclonalidad de los mastocitos quizá proporcione el diagnóstico. La identificación y la evitación de los desencadenantes, como el factor emocional y/o el estrés físico, pueden ser útiles.
La mayoría de los síntomas se pueden tratar con los antagonistas de los receptores de la histamina u otros medicamentos que interfieren con los mediadores de los mastocitos, junto con bloqueadores de la activación de los mastocitos. Los pacientes con mastocitosis agresiva pueden requerir medicamentos adicionales para interferir con la proliferación y la supervivencia de los mastocitos. Se carece de datos para identificar biomarcadores fiables de la activación de los mastocitos, pasos de la transmisión de señales por medio de los cuales muchos disparadores convergen, medicamentos con doble actividad inhibidora contra la proliferación y la activación de los mastocitos, y métodos para la distribución de medicamentos de manera específica a los mastocitos.
REVIEW ARTICLE
Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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