Interacciones farmacológicas en medicamentos para el asma

En el tratamiento del asma es esencial considerar las interacciones medicamentosas, ya que pueden influir en la eficacia y seguridad del tratamiento.

Isidro Aguado Sempere Facultativo Especialista de Área de Farmacología Clínica del HGUDB de Alicante y miembro de la SEFC. 

Karem Paola Rincón García Residente de cuarto año de Farmacología Clínica del HGUDB de Alicante y miembro de la SEFC.

El asma es un grupo sindrómico variado que engloba distintos tipos clínicos con síntomas parecidos, aunque con orígenes probablemente distintos. Se considera una patología inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en la que intervienen diversas células y mediadores inflamatorios. Su aparición está influida, en parte, por factores genéticos y se manifiesta con una respuesta bronquial exagerada y una obstrucción variable del flujo de aire, la cual puede revertirse de forma parcial o total, ya sea espontáneamente o mediante tratamiento.

Dado su carácter crónico, su manejo se orienta a lograr un control estable de la enfermedad y a reducir el riesgo de complicaciones futuras, especialmente las exacerbaciones, que pueden representar un peligro para la vida del paciente y suponer un impacto para la sociedad (1).

El tratamiento del asma se basa en una estrategia escalonada según la gravedad y el control de la enfermedad. El asma se considera leve en el primer y segundo escalón, moderada en el tercero y cuarto, grave en el quinto.

Como primer escalón está indicado para pacientes con síntomas leves y poco frecuentes. Se recomienda el uso de agonistas beta-2 de acción corta (SABA) como salbutamol o terbutalina, exclusivamente a demanda. También se puede utilizar budesonida/formoterol o salbutamol/beclometasona en inhalación según necesidad. Si se requiere SABA más de dos veces al mes o hay exacerbaciones previas, se suele agregar un tratamiento de mantenimiento (1).

En el segundo escalón se inicia terapia con glucocorticoides inhalados (GCI) a dosis bajas de forma diaria, como budesonida o fluticasona. Alternativamente, se pueden emplear antileucotrienos (montelukast o zafirlukast) en pacientes con baja adherencia o rinitis alérgica. También se ha explorado el uso de combinaciones GCI/LABA (agonistas beta-2 de acción prolongada) o GCI/SABA a demanda en pacientes seleccionados (1).

En el tercer escalón se recomienda la combinación de un GCI a dosis bajas con un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA) como salmeterol o formoterol, lo que mejora el control del asma y reduce exacerbaciones. En algunos casos, puede optarse por aumentar la dosis de GCI a nivel medio o añadir un antileucotrieno, aunque esta última opción es menos eficaz que el uso de LABA (1).

En el cuarto escalón se emplea la combinación de un GCI a dosis medias con un LABA. En pacientes con exacerbaciones previas, la estrategia MART (budesonida o beclometasona con formoterol en uso regular y a demanda) es más efectiva para reducir crisis asmáticas. Como alternativa, puede añadirse un antileucotrieno en lugar de LABA, aunque con menor eficacia (1).

Para casos más graves, en el quinto escalón se aumenta la dosis de GCI a niveles altos junto con LABA. En pacientes con mal control, se pueden añadir otros fármacos como antileucotrienos, teofilinas de liberación retardada o tiotropio. En asma grave, se consideran terapias biológicas como omalizumab para asma alérgica o mepolizumab, reslizumab y benralizumab para asma eosinofílica. En última instancia, el especialista valorará la termoplastia bronquial o el uso de corticoides sistémicos en la menor dosis posible (1).

Como en cualquier enfermedad crónica, en el tratamiento del asma es esencial considerar las interacciones medicamentosas, ya que pueden influir en la eficacia y seguridad del tratamiento. A continuación, revisaremos estos fármacos según su mecanismo de acción y según las interacciones farmacológicas que se han descrito, al emplearlos en combinación con otros medicamentos o con alimentos (1).

Glucocorticoides inhalados

En circunstancias normales, después de la inhalación de glucocorticoides inhalados se alcanzan concentraciones plasmáticas bajas de los mismos, debido al amplio metabolismo de primer paso y a un aclaramiento sistémico elevado, mediado por el citocromo P450 3A4 en el intestino y el hígado. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente significativas en las que intervenga un glucocorticoide inhalado (1). Por este mismo motivo, es indiferente si el fármaco se usa antes o después de ingerir alimentos. Sí se recomienda que el paciente se enjuague la boca con agua o colutorio y la escupa sin tragar después de cada administración, lo que evita no solo que ocurra una absorción subrepticia sublingual/oral y efectos adversos sistémicos, sino que además se previene la aparición de candidiasis orofaríngea. Solo algunos fármacos, como inhibidores potentes citocromo P450 3A4 van a requerir especial atención, que veremos a continuación para cada uno de los glucocorticoides inhalados (2).

 Fluticasona (3,4)

Interacción con ritonavir: en un estudio farmacocinético (4), ritonavir (un inhibidor potente del citocromo P450 3A4) aumentó cientos de veces la concentración plasmática de fluticasona, reduciendo significativamente el cortisol sérico. Se recomienda evitar esta combinación.

Otros inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., cobicistat, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir): pueden aumentar la exposición sistémica y el riesgo de efectos adversos. Se debe evitar su uso prolongado.

Ketoconazol: aumenta un 150 % la exposición a fluticasona tras una única inhalación y reduce las concentraciones de cortisol más que la monoterapia con fluticasona. Se recomienda precaución.

Eritromicina: produce un aumento insignificante en la exposición sistémica sin afectar notablemente el cortisol sérico. No se recomienda modificación.

Budesonida (5,6)

Agonistas beta-2: la budesonida inhalada puede potenciar su eficacia (habitualmente es un efecto deseado).

Itraconazol: puede cuadruplicar los niveles plasmáticos con dosis altas de budesonida y la exposición sistémica; evitar su combinación o espaciar dosis si es inevitable (6).

Inhibidores potentes del CYP3A4 (cobicistat, eritromicina, claritromicina, ritonavir, saquinavir): pueden elevar significativamente las concentraciones de budesonida.

Cimetidina: inhibe débilmente el metabolismo hepático de budesonida, sin relevancia clínica.

Esteroides sistémicos o intranasales: pueden potenciar el riesgo de supresión adrenal.

Mometasona (7)

Se llevó a cabo un estudio clínico para evaluar la interacción con loratadina, sin detectarse efectos de interacción. Sin embargo, el uso simultáneo con inhibidores de CYP3A, incluidos los medicamentos que contienen cobicistat, podría incrementar el riesgo de reacciones adversas sistémicas. Por ello, se debe evitar esta combinación, salvo que los beneficios superen el riesgo de efectos adversos relacionados con los corticosteroides.

Beclometasona (8)

La beclometasona tiene también un importante metabolismo de primer paso, pero menor dependencia del metabolismo por CYP3A en comparación con otros corticosteroides, por lo que las interacciones son también poco probables. Sin embargo, no hay estudios de interacciones con este fármaco, por lo que no se puede descartar la aparición de reacciones sistémicas cuando se administra junto con inhibidores potentes de CYP3A (como ritonavir o cobicistat).

Ciclesonida (9, 10)

Los estudios in vitro indican que la enzima CYP3A4 es la principal responsable del metabolismo del metabolito activo M1 de la ciclesonida en humanos. En una investigación sobre interacciones farmacológicas con ciclesonida y ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, se observó un aumento aproximado de 3,5 veces en la exposición al metabolito M1, mientras que la concentración de ciclesonida no sufrió cambios. Por ello, se recomienda evitar el uso simultáneo con inhibidores potentes de la CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir o nelfinavir), a menos que los beneficios superen el mayor riesgo de efectos adversos sistémicos asociados a los corticosteroides.

Agonistas Beta-2 de acción corta (SABA)

Los dos broncodilatadores de acción corta agonistas beta-2 comercializados en España son el salbutamol y la terbutalina. Estos fármacos actúan sobre los receptores beta adrenérgicos con un efecto selectivo en los bronquios, logrando broncodilatación. El efecto broncodilatador aparece a los pocos minutos de la inhalación y dura al menos 4 horas, pero este efecto no guarda relación con la concentración sérica. Algunas de sus interacciones más relevantes son las siguientes:

Salbutamol (11,12)

Derivados de xantina, esteroides o diuréticos: puede ocurrir hipopotasemia e hipoxia. Por consiguiente, debe controlarse la concentración de potasio en pacientes en riesgo, en especial durante el tratamiento de asma grave aguda con altas dosis de salbutamol.

Bloqueantes no selectivos de los receptores beta-adrenérgicos (propanolol, timolol, carvedilol…): normalmente no deben prescribirse concomitantemente con salbutamol, ya que en pacientes con asma se asocia con riesgo de grave broncoconstricción.

Anestésicos halogenados (halotano, metoxiflurano o enflurano): cabe esperar un mayor riesgo de grave disritmia e hipotensión si se combinan con salbutamol. Si se prevé un tratamiento con anestésicos halogenados, debe tener especial atención en asegurar de que no se usa salbutamol durante al menos 6 horas antes de iniciar la anestesia.

Inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos: administrados conjuntamente con salbutamol, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos cardiovasculares.

Digoxina: incrementa riesgo de arritmias por la hipopotasemia inducida por salbutamol.

Terbutalina (13,14)

Similar al salbutamol. Cualquier agente beta-bloqueante (incluyendo colirios), especialmente los no selectivos, pueden inhibir parcial o totalmente el efecto de los beta-agonistas. También puede producir hipopotasemia, la cual puede ser potenciada por la administración concomitante de derivados xantínicos, esteroides y diuréticos.

Agonistas Beta-2 de acción larga (LABA)

En España, se encuentran comercializados salmeterol, formoterol y olodaterol, los dos primeros indicados en asma y EPOC, el tercero solo para EPOC. Estos agonistas selectivos confieren al pulmón una protección más eficaz frente a la broncoconstricción inducida por histamina y una broncodilatación más prolongada que dura por lo menos 12 horas, en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos convencionales de acción de corta duración.

Salmeterol (15,16)

Igual que en caso de los LABA, los fármacos beta-bloqueantes pueden debilitar o antagonizar el efecto de salmeterol, debiendo evitarse la utilización conjunta con fármacos beta-bloqueantes tanto selectivos como no selectivos a menos que existan razones que obliguen a ello.

También aumenta el riesgo de hipopotasemia grave, habitualmente pacientes con una crisis de asma aguda ya que este efecto puede ser potenciado por el tratamiento concomitante con derivados de xantina, glucocorticoides y diuréticos (los dos primeros usualmente utilizados en este caso, como vemos en este tema).

Inhibidores potentes del CYP3A4 (ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, ritonavir): La combinación de ketoconazol (400 mg/día) con salmeterol (50 mcg/2 veces al día) en un estudio con 15 sujetos sanos aumentó significativamente la exposición plasmática de salmeterol (1,4 veces la Cmáx. y 15 veces el AUC), incrementando el riesgo de efectos sistémicos como prolongación del intervalo QTc y palpitaciones. Por ello, se debe evitar la administración conjunta salvo que el beneficio supere el riesgo.

Inhibidores moderados del CYP3A4 (ej. eritromicina): La administración conjunta de eritromicina (500 mg/3 veces al día) con salmeterol (50 mcg/2 veces al día) en 15 sujetos sanos aumentó levemente la exposición al salmeterol (1,4 veces la Cmáx. y 1,2 veces el AUC), pero ello no se asoció con efectos adversos graves (16).

Formoterol (17,18)

Bloqueantes beta-adrenérgicos: debilitan o antagonizan el efecto de formoterol, por lo que no deberían darse conjuntamente a no ser que no exista otra alternativa.

Fármacos que prolongan en intervalo QT (quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, macrólidos, antidepresivos tricíclicos): potencian la acción de los agonistas adrenérgicos como formoterol sobre el sistema cardiovascular, incrementado el riesgo de arritmias ventriculares.

Agentes simpaticomiméticos: empeoran efectos adversos del formoterol, como la cefalea, el temblor y las palpitaciones.

Fármacos anticolinérgicos: pueden intensificar el efecto broncodilatador del formoterol.

Derivados de la xantina, esteroides o diuréticos: potencian efecto hipopotasémico de los agonistas beta-2. A su vez, la hipopotasemia puede incrementar la susceptibilidad a las arritmias cardíacas en pacientes que son tratados con glucósidos digitálicos (19).

Hidrocarbonos halogenados: como en el caso del salbutamol, existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben concomitantemente anestesia con hidrocarbonos halogenados (20).

Antileucotrienos

Estos fármacos son metabolizados en el hígado por las isoenzimas del citocromo P450 como la CYP3A4 y la CYP2C9; por lo tanto, existe la posibilidad que interaccionen con otros fármacos metabolizados por estas isoenzimas. Bloquean los efectos de los cisteinil leucotrienos, que causan efectos como edema de las vías respiratorias, broncoconstricción e inflamación. Son utilizados en el tratamiento de control del asma, solos o junto con corticoesteroides inhalados.

Zafirlukast

Zafirlukast y Warfarina: la administración conjunta resulta en un aumento significativo del tiempo de protrombina (PT) y del área bajo la curva de la S-warfarina, lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia en estos pacientes. Esta interacción probablemente se debe a la inhibición del sistema enzimático del citocromo P450 CYP2C9 por acción del Zafirlukast (21). Por lo tanto, es fundamental monitorizar los tiempos de coagulación en estos pacientes y ajustar la dosis de Warfarina según sea necesario para mantener el INR en rango terapéutico (22).

Montelukast

Montelukast y anticonvulsivos: la administración concomitante con fenobarbital o fenitoína (inductores del metabolismo hepático P450 CYP3A4), disminuye el área bajo la curva del montelukast aproximadamente en un 40 % (23); sin embargo, no se considera que esto tenga importancia clínica, por lo que, no se recomienda un ajuste en la dosis.

Montelukast y rifampicina: la rifampicina es un potente inductor de varias isoenzimas del citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8) y los transportadores hepáticos OATP1B1/1B3, lo que puede disminuir la concentración plasmática de montelukast debido al aumento del metabolismo y reducción en la absorción hepática (24). Estos pacientes pueden requerir ajuste en la dosis de montelukast para mantener su eficacia clínica.

Xantinas

Las principales xantinas que se utilizan en asma son la teofilina y la aminofilina, gracias a su acción relajante sobre el músculo liso bronquial son utilizadas principalmente para el control sintomático, sin embargo, su utilización ha ido en descenso por presentar menor eficacia y seguridad. Presentan varias interacciones farmacológicas importantes debido a su metabolismo hepático por las isoenzimas del citocromo P450 y sus efectos farmacodinámicos; La teofilina es metabolizada principalmente CYP1A2 y convertida en productos desmetilados e hidroxilados (25), tiene un estrecho margen terapéutico haciendo que los pequeños incrementos en sus concentraciones séricas ocasionen efectos tóxicos graves como convulsiones, arritmias e incrementos en las enzimas hepáticas (GOT sérica) (26). En el contexto de las interacciones, la aminofilina tiene una acción semejante a la de la teofilina, ya que es un complejo de teofilina con etilendiamina.

Teofilina

Teofilina y alimentos: no está claro el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de la teofilina, parece que las dietas altas en proteínas disminuyen la semivida de la teofilina; sin embargo, las dietas con alto contenido en hidratos de carbono generan el efecto contrario aumentando la semivida de esta xantina (27).

Teofilina y antibióticos: Los macrólidos como la eritromicina y claritromicina inhiben el metabolismo hepático de la teofilina al inhibir el citocromo P450 CYP3A3, produciendo una reducción en el aclaramiento y una elevación en las concentraciones séricas de la xantina, adicionalmente esta podría causar la reducción de las concentraciones de eritromicina a valores no terapéuticos al alterar su absorción oral (28). Un efecto similar ocurre con administración conjunta de teofilina y fluoroquinolonas al inhibir el citocromo P450 CYP1A2, principalmente con el ciprofloxacino y enoxacino (29).

Teofilina y anticonceptivos hormonales: Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos disminuyen el aclaramiento de la teofilina de manera dosis dependiente, lo que puede resultar en un aumento de aproximadamente un 30 % en las concentraciones séricas de esta xantina. Es posible que esto se deba a la inhibición de las enzimas microsómicas del hígado por el componente estrogénico (CYP1A2) (29).

Teofilina y antagonistas de los receptores H2 de la histamina: La cimetidina aumenta las concentraciones séricas de la teofilina al inhibir el citocromo P450 CYP1A2 reduciendo el aclaramiento de esta xantina, aumentando el riesgo de toxicidad (30).

Teofilina y anticonvulsivantes: los anticonvulsivantes barbitúricos como el fenobarbital y la fenitoína, así como los antiepilépticos como la carbamazepina son potentes inductores de las enzimas del citocromo P450, lo que puede reducir las concentraciones séricas de la teofilina y su eficacia terapéutica al aumentar potencialmente el aclaramiento de esta. Por lo que es recomendable no asociar estos grupos farmacológicos (31).

Teofilina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum): este producto de herbolario induce las enzimas del citocromo P450 especialmente CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C9, lo que puede aumentar el aclaramiento de teofilina, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas y por ende su eficacia terapéutica (32).

Teofilina y antituberculosos: La rifampicina es un potente inductor enzimático hepático, por lo que incrementa el metabolismo de la teofilina, de manera contraria se ha visto que la isoniazida podría inhibir el metabolismo hepático de la teofilina, con lo que reduciría su aclaramiento y aumentaría sus concentraciones plasmáticas (33). En la terapia combinada, los efectos de la rifampicina podrían ser más evidentes durante los primeros 7 días, sin embargo, sobre la cuarta semana debería predominar el efecto de la isoniazida debido a una menor inactivación de la xantina por la rifampicina secundario a un menor efecto de esta última por la autoinducción de su propio metabolismo (33,34).

Teofilina y otras xantinas: La teofilina actúa de forma sinérgica con otras xantinas (cafeína, guaraná, bebidas de cola, mate, té, cacao), por lo que debe evitarse la ingestión conjunta con este fármaco, ya que pueden aumentar las concentraciones séricas del mismo aumentando el riesgo de reacciones adversas (35).

Teofilina y bloqueantes de los canales de calcio: Se considera que el diltiazem y el verapamilo de forma limitada disminuyen el metabolismo hepático de la teofilina, posiblemente al inhibir la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 (36).

Teofilina y fluvoxamina: La administración conjunta de ambos fármacos puede elevar las conce ntraciones séricas de la teofilina y aumentar el riesgo de toxicidad; al estar originado por la inhibición de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 por la fluvoxamina (37). Se recomienda evitar esta combinación farmacológica, pero si esto no es posible, estudios recomiendan disminuir la dosis de teofilina al 50 % cuando se añada la fluvoxamina (38).

Teofilina y tabaco: los fumadores de tabaco y los no fumadores expuestos en alto grado al humo del tabaco requieren más dosis de teofilina que los no fumadores para obtener los mismos beneficios terapéuticos (39). Esto posiblemente relacionado con los hidrocarburos policíclicos del humo del tabaco que inducen la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450, lo que produce un aclaramiento más rápido de la teofilina (40).

Azitromicina

La azitromicina es un azálido que posee un grupo N-metil en la posición 9.39ª del anillo lactónico, formando un anillo de 15 átomos, clasificado como subclase de los macrólidos. Su mecanismo de acción se desarrolla a través de la capacidad de unión con el componente 23S del RNA ribosómico en la subunidad 50Sm bloqueando la síntesis de las proteínas patógenas inhibiendo la etapa de transpeptidación/ translocación (41). Dado su amplio uso, es crucial considerar circunstancias clínicas específicas que requieren precaución como; pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, insuficiencia renal grave con filtración < 10 ml/min, patologías cardiacas proarrítmicas, alteraciones electrolíticas o en tratamiento concomitante con fármacos que prolonguen el intervalo QT. Además, se han reportado casos de exacerbación o nueva aparición de síntomas en pacientes con antecedente de miastenia gravis (42). Entre sus principales interacciones farmacológicas se encuentran:

Azitromicina y antiácidos: la coadministración de azitromicina con antiácidos que contienen magnesio y aluminio no afecta significativamente la absorción total de azitromicina, pero sí reduce la concentración máxima en aproximadamente un 24 %, lo que sugiere modifica la velocidad de absorción del antibiótico, por lo que se recomienda la administración de azitromicina con una diferencia de 1 o 2 horas antes de la toma de antiácidos de este tipo (43).

Azitromicina y warfarina: en informes poscomercialización, la administración concomitante de azitromicina puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales como la warfarina, aumentando el tiempo de protrombina y el riesgo de sangrado; por lo que se recomienda monitorizar el INR de pacientes con esta combinación farmacológica y ajustar la dosis de Warfarina según sea necesario para evitar complicaciones hemorrágicas (44).

Azitromicina y digoxina: la azitromicina puede aumentar las concentraciones séricas de la digoxina a partir de dos mecanismos; el primero es a partir de la inhibición de la glicoproteína P involucrada en la excreción de la digoxina (45), y el segundo alterando la flora intestinal que se encuentra involucrada en la metabolización de la digoxina (46).

Azitromicina y colchicina: debido a la inhibición por parte de la azitromicina de la glicoproteína P y el citocromo P450 CYP3A4 ambas cruciales en el metabolismo y eliminación de la colchicina, la azitromicina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la colchicina incrementando el riesgo de toxicidad por la misma (47). La FDA advierte que la coadministración de estos fármacos puede resultar en niveles tóxicos de la colchicina, por lo que se recomienda considerar la elección de un antibiótico alternativo o si no es posible la vigilancia activa al paciente (48).

Fármacos biológicos

Los medicamentos biológicos usados hoy en día para el control de pacientes con asma grave no controlada presentan un bajo potencial de interacciones farmacológicas gracias a su mecanismo de acción específico y su metabolismo basado en la degradación proteica; sin embargo, se debe tener en cuenta:

Mepolizumab: su administración conjunta a corticoides sistémicos en pacientes con asma podría aumentar el riesgo de infecciones oportunistas y parasitarias (49).

Dupilumab: no se ha establecido la seguridad y eficacia clínica de uso concomitante con las vacunas vivas y atenuadas.

Bibliografía

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Fuente: https://elmedicointeractivo.com/