La memoria inmunológica, incluidos los anticuerpos circulantes y las células B y T de memoria, es la base de la inmunidad protectora contra la infección viral. Los anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 se desarrollan con rapidez después de la infección. Sin embargo, los títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 disminuyen con el tiempo después de la eliminación de la infección por SARS-CoV-2. Las respuestas de las células T específicas al SARS-CoV-2 son cruciales para proteger contra la reinfección, proporcionar una memoria inmunológica duradera y mediar en el reconocimiento de variantes. Dado que la inmunidad adaptativa es fundamental para proteger contra la infección viral, las respuestas inmunitarias humorales y celulares al SARS-CoV-2 se estudiaron con gran detalle en pacientes convalecientes y personas vacunadas. Varios estudios demostraron que las respuestas de anticuerpos y células T específicas del SARS-CoV-2 podrían persistir hasta 1 año después de la infección.
Con la rápida evolución del genoma viral del SARS-CoV-2, surgieron una sucesión de variantes preocupantes (VOC). Después de la ola inicial de infección por la cepa ómicron BA.1, se identificaron más de 800 sublinajes de ómicron hasta el 10 de febrero de 2023. Las VOC muestran una mayor transmisibilidad y evasión de anticuerpos del suero de las personas vacunadas o infectadas de forma natural. Estas propiedades de evolución rápida enfatizan por qué las respuestas de reacción cruzada de las células B de memoria y las células T podrían ser importantes para controlar la enfermedad grave en infecciones posteriores. Además, la mayoría de las personas infectadas de manera espontánea por la cepa prototipo recibieron de una a tres dosis de una vacuna inactivada en China. Las historias distintivas de infección y vacunación dan lugar a repertorios heterogéneos inmunoimpresos. Sin embargo, la durabilidad de la inmunidad y la capacidad de protección cruzada contra las VOC en individuos infectados con la cepa prototipo, así como en individuos infectados con la cepa prototipo y vacunados después con una vacuna inactivada, están mal caracterizados.
En este estudio, se aplicó el análisis continuo de personas recuperadas de COVID-19 en Wuhan para abordar los problemas de la durabilidad de la inmunidad adaptativa, el refuerzo de la vacuna inactivada y las respuestas inmunitarias contra la cepa prototipo y los COV 2 años después de la infección natural por SARS-CoV-2.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
En este estudio de cohorte longitudinal, se incluyó a participantes de un estudio previo de cohorte que se recuperaron de COVID-19 en el Hospital Jinyintan (Wuhan, China) entre el 7 de enero y el 29 de mayo de 2020. Los participantes eran elegibles si eran mayores de 18 años, recuperados de COVID-19 confirmado por laboratorio y se dieron de alta del hospital entre el 7 de enero y el 29 de mayo de 2020. Se excluyó a los participantes que fallecieron después del alta; vivían en un hogar de ancianos o de asistencia social; tenían trastorno psicótico, tenían demencia o se readmitieron en el hospital debido a enfermedades subyacentes; o estaban inmóviles. Todos los criterios de inclusión y exclusión se presentan en el apéndice (pág. 2).
Para controlar la epidemia de COVID-19, se tomaron medidas estrictas de la política dinámica de cero COVID en China antes de diciembre de 2022, incluida la realización periódica de pruebas de ácido nucleico, la detección proactiva de casos y aislamiento, el rastreo y la cuarentena de contactos cercanos, el distanciamiento físico y la cuarentena en el hogar. En tales condiciones, ningún participante se volvió a infectar después de recuperarse de la infección inicial. Se pidió a los pacientes recuperados que no recibieron una vacuna contra el COVID-19 (participantes infectados no vacunados) y a aquellos que recibieron de una a tres dosis de la vacuna inactivada 1-2 años después de la infección (participantes infectados vacunados) que asistieran a visitas de seguimiento en el Hospital Jinyintan entre el 16 de junio y el 3 de septiembre de 2020 (seguimiento de 6 meses), el 16 de diciembre de 2020 y el 7 de febrero de 2021 (seguimiento de 1 año), y 16 de noviembre de 2021 y 10 de enero de 2022 (seguimiento de 2 años). Los participantes infectados vacunados en el seguimiento de 2 años se emparejaron (1:1) por edad, sexo y gravedad de la enfermedad con los participantes infectados no vacunados. Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se aprobó por los comités de revisión institucional del Hospital Jinyintan (KY-2020-80·01).
Procedimientos Los datos sobre el sexo de los participantes se recuperaron de las historias clínicas electrónicas en la fase aguda y de la clínica ambulatoria del hospital por los médicos en las visitas de seguimiento. No se recogieron datos sobre la raza de los participantes. La gravedad de la enfermedad se caracterizó por los clínicos y se utilizó la escala más alta de siete categorías durante la estancia hospitalaria (apéndice p 2). Los médicos recolectaron 10 mL de sangre venosa de los participantes en visitas de seguimiento de 1 y 2 años y procesaron muestras dentro de las 12 horas para aislar plasma y células mononucleares de sangre periférica (apéndice p 2). No todas las pruebas inmunológicas se pudieron realizar debido a la escasez de muestras adecuadas de sangre. Se seleccionaron de manera aleatoria algunas muestras con suficiente volumen sanguíneo residual para evaluar los títulos de anticuerpos neutralizantes y las respuestas de memoria de los linfocitos B y T. Los títulos de anticuerpos IgG contra la proteína espícula, el dominio de unión al receptor (RBD) y la nucleoproteína de la cepa prototipo, así como los títulos de anticuerpos IgG contra la proteína de la espícula de las variantes B.1.617.2 (delta) y BA.1, se midieron con ELISA en el lector multifuncional de microplacas SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU.; apéndice pp 2-3). Los anticuerpos neutralizantes contra la cepa prototipo se analizaron mediante un ensayo de microneutralización de virus auténtico (MNA; apéndice p 3). Los anticuerpos neutralizantes contra la cepa prototipo y las variantes ómicron (BA.1, BA.1·1, BA.2, BA.4/5, BF.7, BQ.1 y XBB) se analizaron con un MNA de seudovirus (apéndice p 3). Las respuestas de las células B de memoria específicas al SARS-CoV-2 a la proteína espícula y al RBD se evaluaron mediante el ensayo de citometría de flujo (apéndice p 4).
Para detectar las respuestas de las células T de memoria específicas al SARS-CoV-2 mediante el ensayo ELISpot y la tinción de citocinas intracelulares (ICS; apéndice pp 4-5), se diseñaron 236 péptidos de 15-18 meros que se superponían por diez aminoácidos y abarcaban la nucleoproteína y las proteínas espícula, que se dirigían a la cepa prototipo, 21 péptidos de región mutados con proteína pico BA.1 y 21 péptidos homólogos que contenían proteína espícula prototipo (los péptidos de pureza >90 % se sintetizaron por Sangon Biotecnología, Shanghái, China). El grupo de péptidos contenía epítopos específicos para el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y los virus de la influenza como controles positivos. Las células B específicas a la espícula del SARS-CoV-2 original y las células B específicas al RBD, así como las células B específicas a la variante delta y ómicron, se detectaron con proteínas biotiniladas en combinación con diferentes conjugados estreptavidina-fluoróforo en el citómetro de flujo (apéndice p 4). Los anticuerpos neutralizantes y las respuestas de memoria de las células B y T se analizaron y estratificaron según la dosis de la vacuna en los participantes infectados vacunados. Muy pocos participantes recibieron tres dosis de la vacuna para realizar comparaciones significativas.
Resultados Los resultados primarios fueron los títulos de anticuerpos neutralizantes en los seguimientos a 6 meses, 1 año y 2 años, las respuestas de las células T de memoria en los seguimientos de 1 año y 2 años, y las respuestas de las células B en el seguimiento de 2 años. El punto de corte para el título de anticuerpos neutralizantes contra el virus auténtico en el MNA fue de 1:10 o se calculó como la dosis inhibitoria 50 % (ID50); el punto de corte fue de 1:40 en el seudovirus MNA. Las respuestas de las células T se expresaron como la magnitud de la producción de interferón γ (IFNγ) y la proporción de IL-2, IFNγ y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) producidos por las células T CD4+ y CD8+ específicas al SARS-CoV-2. Las respuestas de las células B de memoria se expresaron como la proporción de células B de memoria específicas al SARS-CoV-2 en el total de células B y la proporción de células B de memoria RBD variantes en los prototipos de células B de memoria RBD. Los resultados secundarios incluyeron títulos de IgG frente al SARSCoV-2, que se expresaron como el área bajo la curva (AUC). Los resultados secundarios adicionales fueron las respuestas inmunitarias que tuvieron en cuenta la edad (agrupadas por 18 a 44 años, 45 a 59 años y 60 a 86 años), la gravedad de la enfermedad (moderada, grave o crítica) y las dosis de la vacuna (una o dos). Los resultados informados aquí no se especificaron de manera previa en el estudio de cohorte original.
Análisis estadístico
Las características demográficas de los participantes se presentaron como mediana (RIC) para las variables continuas y valores absolutos con porcentajes para las variables categóricas. Se realizaron comparaciones simples entre dos grupos independientes mediante la prueba U de Mann-Whitney. Se realizaron comparaciones múltiples de los títulos de anticuerpos en el seguimiento de 2 años mediante la prueba de Kruskal-Wallis seguida de una prueba post-hoc de Dunn. Los anticuerpos emparejados y las respuestas de memoria de las células B y las células T en los seguimientos de 1 y 2 años se compararon mediante una prueba de rangos con signo de pares emparejados de Wilcoxon de dos colas. Las comparaciones de los títulos de anticuerpos neutralizantes emparejados en los seguimientos a 6 meses, 1 año y 2 años se realizaron mediante pruebas de Friedman. Se establecieron los títulos de anticuerpos neutralizantes en 1:5 si las mediciones estaban por debajo del límite de detección. Se realizó un análisis de correlación de Spearman para análisis de correlación univariada continua simple. Un valor de p bilateral menor de 0.05 se consideró significativo. La vida media de los anticuerpos neutralizantes se estimó mediante regresión exponencial de decaimiento en una fase y se utilizaron todos los títulos de anticuerpos neutralizantes pareados de individuos infectados no vacunados en los seguimientos a 6 meses, 1 mes y 2 años (apéndice p 5). Los subgrupos de participantes se seleccionaron mediante aleatorización simple de las muestras totales. Para los cronogramas de aleatorización, se utilizó PROC SURVEYSELECT en SAS (versión 9.4). Todos los análisis estadísticos se realizaron con GraphPad Prism 9.5.
Papel de la fuente de financiación
Los financiadores del estudio no participaron en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos ni la redacción de este informe.
Resultados Mil ciento noventa y 2 personas asistieron a una visita de seguimiento de 2 años, de las cuales 195 eran participantes infectados, no vacunados, con muestras de plasma disponibles y emparejadas con 195 participantes infectados vacunados (Figura 1). Se encontró de manera retrospectiva que 171 (88 %) de los 195 participantes infectados no vacunados y 195 (100 %) de los 195 participantes infectados vacunados tenían muestras de plasma disponibles también en el seguimiento de 1 año. Entre aquellos con muestras disponibles en el seguimiento de 1 año, 156 (91 %) de 171 participantes infectados no vacunados y 195 (100 %) de 195 participantes infectados vacunados también tenían muestras de plasma disponibles del seguimiento de 6 meses. Ninguno de los participantes infectados y vacunados se vacunó a los 6 meses o 1 año de seguimiento. Se seleccionaron 96 muestras de plasma en participantes infectados no vacunados y 94 muestras de plasma en participantes infectados vacunados a los 6 meses, 1 año y 2 años con un método de aleatorización simple para evaluar la descomposición de los anticuerpos neutralizantes. Las características basales de los participantes se muestran en la tabla.
Entre los prototipos de respuestas de IgG específicas a la espícula, específicas a RBD y específicas a nucleoproteínas en participantes infectados no vacunados, los títulos de IgG a la espícula fueron los más estables a lo largo del tiempo, con 173 (89 %) de 195 individuos seropositivos 2 años después de la infección (apéndice p 7). En los participantes infectados no vacunados, los títulos disminuyeron entre los seguimientos de 1 y 2 años para el prototipo de IgG específico a la espícula (título medio geométrico AUC [GMT] 5579 vs 5153; p = 0.017), IgG específica a RBD (4222 vs 3940; p = 0.0032) e IgG específica a nucleoproteína (5073 vs 4436; p < 0.0001; apéndice p 10). A los 2 años, la capacidad de unión a la proteína espícula BA.1 fue menor de manera significativa que a la proteína espícula prototipo (4471 vs 5153; p < 0.0001; apéndice p 10). Los datos longitudinales antes y después de la vacunación en participantes infectados vacunados sugieren que la vacunación aumentó los títulos de IgG específica a la espícula prototipo (5430 frente a 6388; p < 0.0001), IgG específica a RBD (4266 frente a 4500; p = 0.0009) e IgG específica a nucleoproteína (5122 frente a 7315; p < 0.0001; apéndice p 11). Se observó un patrón similar en los participantes infectados vacunados, antes y después de la vacunación, para la IgG específica a la espícula delta (5672 frente a 6672; p < 0.0001) y la IgG específica a la espícula BA.1 (5082 frente a 5565; p < 0.0001; apéndice p 11).
De las 195 muestras de plasma de participantes infectados y no vacunados a los 2 años, 139 se utilizaron para el análisis de MNA. De las 139 muestras, 96 (69 %) fueron positivas para anticuerpos neutralizantes frente a la cepa prototipo (GMT 1:14·2), independiente de la edad (18-44 años vs 45-59 años, p = 0.64; 18-44 años vs 60-86 años, p = 0.28; 49-59 años vs 60-86 años, p = 0.55; apéndice p 12). El análisis transversal de las respuestas de anticuerpos a 2 años mostró que los títulos de IgG específicos a la espícula (r = 0.60, p < 0.0001) y los títulos de IgG específicos a RBD (r = 0.66, p < 0.0001) se correlacionaron con los títulos de anticuerpos neutralizantes (apéndice p 12). La neutralización en 96 participantes infectados no vacunados y 94 participantes infectados vacunados se midió con un MNA del virus auténtico a los 6 meses, 1 año y 2 años después de la infección. En los participantes infectados no vacunados, los títulos de anticuerpos neutralizantes disminuyeron en el seguimiento de 1 año (GMT 1:16.6, p < 0.0001) y disminuyeron aún más en el seguimiento de 2 años (1:12.4, p < 0.0001) en comparación con el seguimiento de 6 meses (1:26.5; figura 2A), con una vida media de casi 141.2 días (IC 95 %: 79.8-257.9; apéndice p 13). Los datos de muestras longitudinales del plasma de participantes infectados vacunados a los 6 meses, 1 año y 2 años después de la infección sugieren que las vacunas inactivadas aumentaron los títulos de anticuerpos neutralizantes (1:14.3 antes frente a 1:41.0 después de la vacunación, p < 0.0001; apéndice p 14). Los títulos de anticuerpos neutralizantes no difirieron entre los participantes que recibieron una o dos dosis de la vacuna (p = 0.78; apéndice p 14). Para examinar si el plasma de los participantes recuperados puede neutralizar las variantes del SARS-CoV-2 2 años después de la infección, se analizaron las muestras de plasma de 139 participantes en el seguimiento de 2 años con un MNA de seudovirus. Los títulos de anticuerpos neutralizantes ID50 fueron más bajos de manera significativa para BA.1 (GMT 1:45.3; p < 0.0001), BA.1.1 (1:42.5; p < 0.0001), BA.2 (1:48.5; p < 0.0001), BA.4/5 (1:41.7; p < 0.0001), BF.7 (1:31.0; p < 0.0001), BQ.1 (1:24.3; p < 0.0001), XBB (1:22; p < 0.0001) que la cepa prototipo (1:85.1; figura 2B).
A continuación, se evaluó la magnitud y la reactividad cruzada de las respuestas de las células B de memoria específicas al SARS-CoV-2 en sangre periférica (apéndice p 15). En los participantes infectados no vacunados, se detectaron respuestas de células B de memoria a la proteína espícula y RBD inducidos por la infección por SARS-CoV-2 en participantes recuperados 2 años después de la infección (figura 3A). El prototipo de respuestas de células B de memoria específicas a la espícula y específicas al RBD como porcentaje del total de células B no difirió entre los participantes recuperados que tenían una enfermedad moderada y los que tenían una enfermedad grave o crítica (p = 0.81 para las respuestas específicas a la espícula y p = 0.31 para las respuestas específicas de RBD; figura 3A). En los participantes infectados no vacunados, la frecuencia de la reactividad cruzada de los linfocitos B de memoria al prototipo y al RBD delta entre los prototipos de linfocitos B de memoria específicos de RBD no difirió de la frecuencia de reactividad cruzada de los linfocitos B de memoria al prototipo y al RBD BA.1 (p = 0.67; figura 3B). La proporción de linfocitos B de memoria reactivos contra el RBD delta que fueron reactivos tanto contra el prototipo como contra el RBD delta fue mayor de manera significativa que la proporción de linfocitos B de memoria que sólo reconocieron el RBD delta (p < 0.0001; figura 3C). Un patrón similar se observó en las células B de memoria frente a BA.1 (p < 0.0001; figura 3C). Estos datos indican que las variantes del SARS-CoV-2 no escapan por completo a las respuestas de memoria de las células B inducidas por la infección prototipo. La frecuencia de los linfocitos de memoria prototipo de proteína espícula (p=0.044), prototipo de RBD (p=0.014), delta RBD (p=0.019) y BA.1 RBD (p=0.015) en la población total de células B fue mayor en los participantes infectados vacunados que en los infectados no vacunados (figura 3D). En los participantes infectados vacunados, no difirieron las proporciones de linfocitos B de memoria con reactividad cruzada al prototipo y al RBD delta frente al prototipo y el RBD BA.1 entre la población de linfocitos B de memoria prototipo (p = 0.13; apéndice p 16). Además, las respuestas de los linfocitos B de memoria a la proteína espícula prototipo (p = 0.24), RBD prototipo (p = 0.070), RBD delta (p = 0.24) y BA.1 RBD (p = 0.37) no difirieron entre los participantes que recibieron una o dos dosis de vacuna inactivada (apéndice p 16).
Se realizaron ensayos ELISpot ex vivo con proteínas espícula y grupos de péptidos de nucleoproteínas para muestras de participantes infectados no vacunados e infectados vacunados en los seguimientos de 1 y 2 años. La magnitud de las respuestas de IFNγ de las células T a la proteína espícula frente a los grupos de péptidos de nucleoproteínas no difirió de manera significativa 1-2 años después de la infección en los participantes infectados no vacunados (p = 0.87 vs p = 0.30; apéndice p 17) y 5 meses después de recibir la vacuna inactivada en los participantes infectados vacunados (p = 0.76 vs p = 0.11; apéndice p 17). Además, no se observaron diferencias en la magnitud de la respuesta (p = 0.31 vs p = 0.47; apéndice p 18) entre los participantes que recibieron una o dos dosis de la vacuna inactivada.
A continuación, se evaluaron las respuestas funcionales de las células T de memoria específicas al SARS-CoV-2 en individuos recuperados de la COVID-19. Se midió la producción de IL-2, IFNγ y TNF-α por las células T reactivas al SARS-CoV-2. La estrategia de compuerta para el análisis de células T de memoria se muestra en el apéndice (pp. 19-20). No se observaron diferencias significativas en las proporciones de linfocitos T CD4+ productores de IL-2 (p = 0.41), IFNγ (p = 0.41) y TNF-α (p = 0.61) en respuesta a los grupos de péptidos de proteína espícula y nucleoproteína (figura 4A). Las respuestas de los linfocitos T CD8+ mostraron resultados similares para IL-2 (p = 0.17), IFNγ (p = 0.49) y TNF-α (p = 0.43; figura 4B). No hubo diferencias significativas en la proporción de respuestas de citocinas específicas al SARS-CoV-2 en linfocitos T CD4+ (IL-2 p = 0.21, IFNγ p = 0.20, TNF-α p = 0.19; figura 4C) y linfocitos T CD8+ (p = 0.98, p = 0.62, p = 0.42; figura 4D) entre las cepas prototipo y BA.1. En los participantes infectados vacunados, no hubo diferencias significativas en las frecuencias de las respuestas de citocinas contra la proteína espícula y la nucleoproteína en las células T CD4+ (IL-2 p = 0.051, IFNγ p = 0.70, TNF-α p = 0.44) y las células T CD8+ (p = 0.53, p = 0.068, p = 0.18; apéndice 21).
Discusión Se describieron los resultados inmunológicos de una cohorte única de participantes que se recuperaron de la infección con la cepa prototipo de SARS-CoV-2, que no se reinfectaron y que se vacunaron o no después de la infección inicial, con muestras de plasma recogidas durante 2 años. En los individuos infectados no vacunados, los títulos de anticuerpos neutralizantes disminuyeron sin interrupción de 6 meses a 1 año y a 2 años después de la infección natural, con una vida media aproximada de 141.2 días. Las respuestas de las células B de memoria se mantuvieron a los 2 años y mostraron reactividad cruzada a las variantes delta del SARS-CoV-2 y ómicron BA.1. La magnitud de las respuestas de IFNγ de las células T al SARS-CoV-2 no fue diferente de manera notable 1-2 años después de la infección. El reconocimiento de la variante BA.1 por parte de las células T de memoria de la mayoría de los participantes no se interrumpió. Estos datos, que en la actualidad serían difíciles de recopilar ya que la reinfección por SARS-CoV-2 o la vacunación (o ambas) son omnipresentes en la mayoría de los países, son útiles para comprender la duración de la protección inmunitaria sin refuerzo y podrían tener implicaciones para el diseño de regímenes y programas de vacunación.
Una respuesta inmunitaria eficaz requiere la generación de memoria inmunitaria de larga duración, incluidos los anticuerpos circulantes, las células B de memoria y las células T de memoria. Las células B y las células T de memoria tienen umbrales bajos de activación y pueden responder de manera rápida y eficaz a la reexposición. Se demostró que las respuestas de las células B y las células T de memoria específicas al SARS-CoV-2 se mantienen durante al menos 2 años en individuos recuperados de la infección natural por SARS-CoV-2, lo que podría contribuir a respuestas inmunitarias rápidas de recuerdo que limitan de manera eficaz la replicación viral y reducen la gravedad de la enfermedad después de la reinfección.
La durabilidad de los anticuerpos séricos, un elemento clave de protección contra la infección viral, es un tema importante de interés para la inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 después de la infección natural. El estudio muestra que los títulos de IgG específicos a la espícula, RBD y nucleoproteínas específicas disminuyeron de 1 a 2 años después de la infección inicial. Los anticuerpos neutralizantes son los marcadores de inmunidad de mayor correlación con la protección contra resultados graves. Se encontró que los anticuerpos neutralizantes disminuyeron de manera paulatina de 6 meses a 1 año, y a 2 años después de la infección. Los títulos de neutralización en el seguimiento de 2 años en los participantes infectados no vacunados fueron más bajos de manera significativa que en los participantes infectados vacunados. Después de la aparición de la primera variante ómicron, los sublinajes de ómicron aumentaron de manera veloz con extensas mutaciones de la proteína espícula. Los resultados muestran que los títulos de anticuerpos neutralizantes contra BA.1, BA.1.1, BA.2, BA4/5, BF.7, BQ.1 y XBB se deterioraron de manera notable, lo que podría aumentar el riesgo de reinfección in vivo. Sin embargo, incluso los títulos bajos de anticuerpos neutralizantes podrían ralentizar la replicación viral y reducir la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, se descubrió que las respuestas de las células T de memoria se mantienen 1-2 años después de la infección inicial, de manera independiente del estado de vacunación, lo que tiene implicaciones importantes para el desarrollo de la vacuna.
La memoria inmunológica de las células B se desarrolla después de la infección y tiene dos componentes principales: (1) células plasmáticas de larga vida que producen anticuerpos para proteger contra los desafíos homólogos, y (2) células B de memoria que se activan después de la reexposición y generan respuestas de anticuerpos de manera rápida contra desafíos homólogos o heterólogos. El hecho de que los títulos de anticuerpos neutralizantes específicos al SARS-CoV-2 sean bajos, de manera específica contra los sublinajes de ómicron, en individuos recuperados 2 años después de la infección natural plantea la preocupación de que los títulos de anticuerpos neutralizantes sean insuficientes para proteger contra la reinfección. Sin embargo, se detectaron células B de memoria específicas a la proteína espícula y específicas al RBD en pacientes recuperados 2 años después de la infección. Los estudios que utilizan modelos de ratón de infecciones con cepas de tipo salvaje y variantes del virus del Nilo Occidental o del virus de la gripe muestran que los anticuerpos preexistentes secretados por las células plasmáticas de larga vida protegen contra los desafíos homólogos, mientras que la activación de las células B de memoria se requiere sobre todo para proteger contra los desafíos heterólogos.
La aparición de las VOC del SARS-CoV-2, que albergan mutaciones en la proteína espícula, provocó preocupaciones sobre la posibilidad de que estas variantes escapen a la inmunidad inducida por la vacunación o a la infección natural por la cepa prototipo. Los datos de esta cohorte sugieren que los sublinajes de ómicron escapan a las respuestas de anticuerpos y células B de memoria provocadas por la infección, pero la activación de las células T específicas a la proteína espícula no se afecta por las mutaciones en las variantes de ómicron 2 años después de la infección. En pacientes convalecientes de COVID-19 y personas vacunadas, se demostró que la variante B.1.351 (beta) del SARS-CoV-2 escapa de manera parcial a la capacidad neutralizante y a la funcionalidad mediada por Fc, pero no hubo diferencia en la activación de las células T CD4+ en respuesta a los antígenos de la variante beta. Estos datos sugieren que, al igual que otras variantes, las mutaciones en ómicron no interrumpen las respuestas de las células T provocadas por la infección natural y la vacunación, debido a los epítopos de las células T conservados en gran parte.
El análisis de las respuestas inmunitarias adaptativas diferenciales a las VOC derivadas de la infección y la vacunación puede ayudar a guiar el diseño y la optimización de vacunas futuras. Se observó que la vacuna de ARNm aumenta todos los componentes de la respuesta humoral y conduce a la expansión de las células T específicas a la proteína espícula en pacientes recuperados. Se mostró que la inmunidad humoral se reforzó contra los sublinajes prototipo y ómicron en individuos que se infectaron por el prototipo y que recibieron después la vacuna inactivada. Los títulos más altos de anticuerpos neutralizantes observados en los participantes infectados vacunados también podrían deberse a una exposición más reciente al antígeno viral. Sin embargo, las respuestas de las células T de memoria no aumentaron de manera significativa después de la vacunación inactivada. Un estudio reciente mostró que se indujeron respuestas de células T virales específicas en trabajadores de la salud que recibieron dos dosis de la vacuna inactivada y no tenían antecedentes documentados de infección por SARS-CoV-2. Los repertorios inmunes heterogéneos deben estudiarse más a fondo. Con la rápida evolución del SARS-CoV-2, podrían surgir nuevas variantes que sean capaces de escapar al sistema inmunitario más lejos que BQ.1 y XBB. Para controlar la incidencia alta de posibles reinfecciones con sublinajes de ómicron y la infección con futuras variantes, deben desarrollarse mejores vacunas contra el SARS-CoV-2 y optimizar los epítopos neutralizantes conservados y los epítopos de respuesta de las células T a las cepas prototipo y variantes.
El estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, todos los participantes eran pacientes hospitalizados enfermos de manera moderada a crítica y estuvieron hospitalizados durante todo el tiempo que duró la infección. No se incluyeron los individuos asintomáticos ni los que presentaban una enfermedad leve. Los autores creen que un estudio más detallado del efecto longitudinal de las respuestas inmunitarias estimuladas por la infección con diferentes resultados de la enfermedad merece una mayor investigación. En segundo lugar, en este estudio no se evaluó la eficacia protectora contra la infección. Las respuestas inmunitarias protectoras deben evaluarse en un estudio prospectivo en esta cohorte. Por último, dado que se vacunó la mayoría de las personas que se recuperaron de la COVID-19 y que se consideraron para su inclusión, sólo 195 personas no vacunadas pudieron inscribirse en el seguimiento de 2 años y algunas no tenían muestras suficientes para realizar todos los análisis en los tres puntos temporales.
Se evaluaron las respuestas inmunitarias adaptativas en individuos recuperados de COVID-19 2 años después de la infección. Los hallazgos muestran que la inmunidad contra la cepa prototipo en pacientes recuperados se mantiene a los 2 años. Sin embargo, se afectaron las respuestas de anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada a las cepas virales recién emergidas, mientras que las respuestas de las células T de reacción cruzada se mantuvieron independientes del estado de vacunación. Los datos sugieren que, con la creciente aparición de variantes, existe una necesidad urgente de introducir una vacuna eficaz para impulsar las respuestas de anticuerpos neutralizantes y células T generales a las variantes emergentes del SARS-CoV-2.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario ¨Dr. José Eleuterio González¨ UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Cindy E. de Lira Quezada Profesor
Dra. Hefzi Aranza Jiménez Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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