Bloquear la acción de las señales de calcio en las células inmunitarias suprime la forma más común de asma, pero sin comprometer las defensas del organismo contra los virus de la gripe, según un nuevo estudio publicado en la revista ‘Science Advances’.
Dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos), los experimentos demostraron que la eliminación del gen de un canal de calcio -concretamente el canal de calcio activado por la liberación de calcio (CRAC) formado por las proteínas ORAI1- reducía a fondo la inflamación asmática en los pulmones de los ratones provocada por las heces de los ácaros del polvo doméstico, una causa común de asma alérgica. El bloqueo de las señales enviadas a través de este canal con un nuevo fármaco en investigación denominado inhibidor del canal CRAC tuvo un efecto similar. El estudio giraba en torno al uso de partículas cargadas, principalmente de calcio, por parte de las células humanas para enviar señales y activar interruptores biológicos. Cuando se activan -ya sea por proteínas víricas o por alérgenos-, las células inmunitarias denominadas células T abren canales en sus membranas externas, dejando que el calcio se precipite para activar las vías de señalización que controlan la división celular y la secreción de moléculas de citoquinas que ayudan a las células T a comunicarse con otras células inmunitarias.
Canales CRAC de las células T
Trabajos anteriores habían descubierto que los canales CRAC de las células T regulan su capacidad de multiplicarse en ejércitos de células diseñados para combatir las infecciones causadas por virus y otros patógenos.
El nuevo estudio demostró que el inhibidor de los canales CRAC redujo el asma alérgica y la acumulación de mucosidad en ratones sin sabotear la capacidad de su sistema inmunitario para combatir la gripe, una de las principales preocupaciones de los investigadores que tratan de adaptar los fármacos inmunosupresores para diversas aplicaciones.
"Nuestro estudio demuestra que una nueva clase de fármacos dirigidos a los canales CRAC puede utilizarse de forma segura para contrarrestar el asma alérgica sin crear vulnerabilidad a las infecciones –afirma el autor principal del estudio, el doctor Stefan Feske, catedrático de medicina Jeffrey Bergstein del Departamento de Patología de la NYU Langone Health–. La aplicación sistémica de un bloqueador del canal CRAC suprimió específicamente la inflamación de las vías respiratorias en respuesta a la exposición a alérgenos".
El asma alérgica se caracteriza por un aumento de la inflamación de tipo 2 (T2), en la que interviene un subconjunto de células T llamado células T helper (Th) 2, dicen los autores del estudio. Las células Th2 producen citocinas que desempeñan un papel importante tanto en las defensas inmunitarias normales como en la inflamación causante de enfermedades que se produce en el lugar y la cantidad equivocados. En el asma alérgica, las citocinas promueven la producción de un tipo de anticuerpo llamado IgE y el reclutamiento en los pulmones de células inmunitarias causantes de la inflamación llamadas eosinófilos, las características de la enfermedad.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación descubrió que la supresión genética de ORAI1 en las células T, o el tratamiento de ratones con el inhibidor del canal CRAC CM4620, suprimía por completo la inflamación de las vías respiratorias impulsada por Th2 en respuesta a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. El CM4620 está siendo desarrollado por la empresa CalciMedica, que se asoció con la NYU Langone en el estudio actual, y se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para la inflamación pulmonar asociada al COVID-19 y la pancreatitis aguda.
El tratamiento con CM4620 redujo significativamente la inflamación de las vías respiratorias en comparación con una sustancia de control inactiva, y los ratones tratados también mostraron niveles mucho más bajos de citoquinas Th2 y de expresión genética relacionada. Según los autores, sin la entrada de calcio a través de los canales CRAC, las células T no pueden convertirse en células Th2 y producir las citocinas que causan el asma alérgica.
Por el contrario, la supresión del gen ORAI1, o la interferencia de la función de los canales CRAC en las células T a través del fármaco del estudio, no dificultó la inmunidad antiviral impulsada por las células T, ya que la inflamación pulmonar y las respuestas inmunitarias fueron similares en los ratones con y sin ORAI1.
Trabajos anteriores habían descubierto que los canales CRAC de las células T regulan su capacidad de multiplicarse en ejércitos de células diseñados para combatir las infecciones causadas por virus y otros patógenos.
El nuevo estudio demostró que el inhibidor de los canales CRAC redujo el asma alérgica y la acumulación de mucosidad en ratones sin sabotear la capacidad de su sistema inmunitario para combatir la gripe, una de las principales preocupaciones de los investigadores que tratan de adaptar los fármacos inmunosupresores para diversas aplicaciones.
"Nuestro estudio demuestra que una nueva clase de fármacos dirigidos a los canales CRAC puede utilizarse de forma segura para contrarrestar el asma alérgica sin crear vulnerabilidad a las infecciones –afirma el autor principal del estudio, el doctor Stefan Feske, catedrático de medicina Jeffrey Bergstein del Departamento de Patología de la NYU Langone Health–. La aplicación sistémica de un bloqueador del canal CRAC suprimió específicamente la inflamación de las vías respiratorias en respuesta a la exposición a alérgenos".
El asma alérgica se caracteriza por un aumento de la inflamación de tipo 2 (T2), en la que interviene un subconjunto de células T llamado células T helper (Th) 2, dicen los autores del estudio. Las células Th2 producen citocinas que desempeñan un papel importante tanto en las defensas inmunitarias normales como en la inflamación causante de enfermedades que se produce en el lugar y la cantidad equivocados. En el asma alérgica, las citocinas promueven la producción de un tipo de anticuerpo llamado IgE y el reclutamiento en los pulmones de células inmunitarias causantes de la inflamación llamadas eosinófilos, las características de la enfermedad.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación descubrió que la supresión genética de ORAI1 en las células T, o el tratamiento de ratones con el inhibidor del canal CRAC CM4620, suprimía por completo la inflamación de las vías respiratorias impulsada por Th2 en respuesta a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. El CM4620 está siendo desarrollado por la empresa CalciMedica, que se asoció con la NYU Langone en el estudio actual, y se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para la inflamación pulmonar asociada al COVID-19 y la pancreatitis aguda.
El tratamiento con CM4620 redujo significativamente la inflamación de las vías respiratorias en comparación con una sustancia de control inactiva, y los ratones tratados también mostraron niveles mucho más bajos de citoquinas Th2 y de expresión genética relacionada. Según los autores, sin la entrada de calcio a través de los canales CRAC, las células T no pueden convertirse en células Th2 y producir las citocinas que causan el asma alérgica.
Por el contrario, la supresión del gen ORAI1, o la interferencia de la función de los canales CRAC en las células T a través del fármaco del estudio, no dificultó la inmunidad antiviral impulsada por las células T, ya que la inflamación pulmonar y las respuestas inmunitarias fueron similares en los ratones con y sin ORAI1.
Fuente: https://elmedicointeractivo.com/
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