Factores de riesgo y comorbilidades asociadas con el fenotipo de rinitis alérgica en los niños según la clasificación ARIA

Introducción

La rinitis alérgica (RA) no sólo es una enfermedad crónica común en los niños, sino que también es un problema de salud global importante que afecta la calidad de vida de los niños y sus cuidadores. La clasificación de la rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA, por sus siglas en inglés) se introdujo hace 10 años y se actualiza de manera continua en diferentes áreas, como síntomas clínicos, procedimientos de diagnóstico y tratamiento. Se utiliza para optimizar la atención y aumentar la capacidad de los médicos para controlar la RA en los pacientes pediátricos. La prevalencia mundial de la RA en niños se estima en aproximadamente 2% a 25%. En Corea, la prevalencia de la RA en niños aumentó de forma rápida en un Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños (ISAAC, por sus siglas en inglés) previo, y también en otros estudios de población general. En estos estudios, la prevalencia de síntomas de rinitis en los 12 meses previos en niños de 6 a 7 años fue 31.0% en 1995, 29.7% en 2000 y 43.6% en 2010. Sin embargo, pocos estudios hasta la fecha investigaron la prevalencia de la RA en niños de una cohorte de nacimiento de acuerdo con las clasificaciones de ARIA.

Aunque se sabe que la RA se relaciona con otros trastornos alérgicos, como el asma y la dermatitis atópica, se investigó poco sobre los factores de riesgo o las comorbilidades asociadas con la RA según la clasificación ARIA. Además, los estudios que se realizaron carecen de datos sobre la asociación entre el fenotipo de RA y la sensibilización a alérgenos específicos o la hiperreactividad bronquial (HRB).

El objetivo del estudio es investigar la prevalencia, los factores de riesgo y las comorbilidades, incluida la sensibilización a los alérgenos y la HRB, relacionados con la RA de acuerdo con la clasificación ARIA en niños de 7 años de una cohorte de nacimiento basada en la población general en Corea.

MATERIAL Y MÉTODOS

Participantes del estudio

Los participantes del estudio se incluyeron de la cohorte de nacimiento del estudio del panel de niños coreanos (PSKC) que se estableció para proporcionar datos longitudinales nacionales sobre el desarrollo infantil. Esta cohorte reclutó a 2078 binomios madre-bebé mediante muestreo aleatorizado estratificado de 2 pasos en Corea en 2008 y desde entonces siguió a los sujetos de manera anual. Un total de 1577 niños se siguieron en 2015. De estos sujetos, 633 se sometieron a pruebas de laboratorio para enfermedades alérgicas en los 16 hospitales regionales participantes en el estudio de cohorte (Figura 1). Estas pruebas incluyeron pruebas de punción cutánea, análisis de sangre, espirometría estándar y una prueba de provocación bronquial con metacolina (Provocholine®, Methapharm Inc., Ontario, Canadá).

Los médicos de cada hospital regional, compuestos principalmente por alergólogos pediátricos certificados por el consejo, realizaron pruebas de laboratorio para la cohorte PSKC. Se realizaron historias clínicas y exámenes físicos detallados de los sujetos de la cohorte para verificar los antecedentes de asma, RA, dermatitis atópica u otras enfermedades alérgicas y para registrar el diagnóstico diferencial en cada caso. Se realizaron exámenes físicos para evaluar las enfermedades alérgicas pasadas y presentes y la RA se clasificó de acuerdo con la clasificación ARIA.

Un diagrama de flujo para los sujetos analizados en el estudio actual se muestra en la Figura 1. Seiscientos treinta y tres de estos niños visitaron un hospital regional, y se obtuvo información completa sobre la historia de RA y la clasificación de ARIA en 606 de estos casos. La Tabla 1 presenta las características de los sujetos que visitaron los hospitales de estudio regionales en comparación con los sujetos de PSKC que rechazaron estas visitas. La historia previa de bronquiolitis fue mayor en los sujetos que visitaron el hospital, pero ninguna otra característica inicial fue diferente de froma significativa entre los 2 grupos.

La Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Asan revisó y aprobó el protocolo de estudio (IRB No. 2015-0907). Se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los padres y tutores después de una explicación detallada del estudio.

Prueba de punción cutánea y prueba de provocación bronquial.

La prueba de punción cutánea se realizó de acuerdo con el método estandarizado. Se analizó un total de 18 alérgenos, incluidas histamina y solución salina como control positivo y negativo, de manera respectiva. Los alérgenos inhalados y alimentarios que son comunes en Corea se usaron como alérgenos causales (Allergopharma GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemania), incluidos 2 tipos de ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides pteronyssinus [Der p] y Dermatophagoides farinae [Der f]), epitelios de perros y gatos, cucarachas, 2 cepas de hongos (Alternaria alterna, Aspergillus fumigatus), antígenos de inhalación al aire libre como polen de pasto, ambrosía, artemisa, aliso, roble, lúpulo japonés, abedul y avellana y alérgenos alimentarios (claras de huevo, leche y cacahuate). Cuando la respuesta del control positivo excedió los 3 mm y el tamaño de la roncha para el alérgeno probado fue mayor que el tamaño de la roncha del control positivo, se definió al sujeto como sensibilizado a este alérgeno. Los medicamentos, como los antihistamínicos, que pueden afectar las pruebas de punción cutánea, se retiraron 2 semanas antes de la prueba.

La prueba de provocación bronquial se realizó de acuerdo con las guías de la Sociedad Torácica Americana. Se prepararon soluciones frescas de metacolina en solución salina amortiguadora en concentraciones de 0.0625, 0.25, 1, 4 y 16 mg/mL. Los sujetos inhalaron solución salina normal hasta que el pulmón alcanzó su capacidad máxima de volumen y contuvieron la respiración durante 5 segundos, el procedimiento se repitió 5 veces. Se midió el FEV1 basal a los 90 segundos de la quinta inhalación de solución salina. Despúes se inhaló la metacolina 5 veces en cada concentración y se midió el FEV1 de la misma manera hasta que mostró una disminución de más de 20% en comparación con el valor inicial o hasta que los sujetos alcanzaron la concentración final de metacolina de 16 mg/mL. Se calculó la concentración provocativa de metacolina que causó una disminución de 20% en el FEV1 basal (PC₂₀). Se definió la HRB a metacolina como una PC₂₀ menor a 8 mg/mL.

Definición de la RA de acuerdo con la clasificación ARIA, asma actual, eccema actual y sensibilización alérgica

El fenotipo de RA se clasificó por los médicos del hospital de acuerdo con la clasificación ARIA en niños que alguna vez se diagnosticaron con RA y tenían síntomas nasales en los últimos 12 meses que no se relacionaban con infecciones del tracto respiratorio. La duración de la RA se clasificó como persistente (los síntomas aparecen más de 4 días por semana y por más de 4 semanas) o intermitente (síntomas que aparecen por menos de 4 días a la semana o por menos de 4 semanas). La gravedad de la RA se clasificó como leve o moderada/grave de acuerdo con la presencia (moderada/grave) o ausencia (leve) de cualquiera de los siguientes elementos: 1) alteración del sueño, 2) deterioro de las actividades diarias, ocio y/o deportes, 3) deterioro del rendimiento escolar o 4) síntomas molestos. Para el análisis estadístico, se seleccionó un grupo control compuesto por los sujetos de la cohorte que visitaron un hospital pero que nunca se diagnosticaron con RA.

El asma actual se definió como el diagnóstico de asma por un médico y como un episodio de sibilancias durante los 12 meses previos a la consulta con el alergólogo pediatra. El eccema actual se definió como un episodio de eccema durante los 12 meses pervios a la consulta. Los factores de riesgo para la RA se analizaron con las respuestas a los cuestionarios de 2015 para la cohorte PSKC. La sensibilización alérgica se definió como una prueba de punción cutánea positiva a 1 o más alérgenos.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con SPSS versión 23 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). La prueba de χ² se realizó para comparar los sujetos que visitaron o no un hospital regional. Se realizó análisis de regresión logística para investigar los factores de riesgo que afectan la RA, los valores de razón de momio (OR) y el intervalo de confianza (IC) de 95% se calcularon con el ajuste para los siguientes factores de confusión: sexo, niveles de educación materna, antecedentes de tabaquismo, zona residencial y situación económica. Sin embargo, estos factores no incluyeron historias de los padres de enfermedades alérgicas que se determinaron mediante un cuestionario.

Resultados

Prevalencia del fenotipo de la RA en niños coreanos de 7 años según la clasificación ARIA

La proporción de niños coreanos de 7 años en la cohorte del estudio que alguna vez se diagnosticaron con RA por un médico y que presentaron síntomas nasales en los últimos 12 meses fue 46.0% (Figura 2). La RA intermitente leve mostró la prevalencia más alta en la población de estudio con 29.5%, la RA persistente leve en 7.8%, la RA intermitente moderada/grave en 3.1% y la RA persistente moderada/grave en 5.6%.

Factores de riesgo para RA según la clasificación ARIA

Se encontró que el uso reciente (antes de 12 meses) de analgésicos o antipiréticos (OR ajustado [aOR], 2.32; IC de 95%, 1.03-5.24) y la propiedad actual de un gato (aOR, 10.18; IC de 95%, 1.46-71.23) son factores de riesgo para RA persistente leve. Cada uno de los fenotipos de RA se asoció con antecedentes de diagnóstico de asma y de familiares con enfermedades alérgicas, sin importar la gravedad (Tabla 2).

Sensibilizaciones positivas en las pruebas de punción cutánea que muestran una asociación con el fenotipo de la RA según la clasificación ARIA

Cuando la RA se clasificó en 4 grupos de acuerdo con la clasificación ARIA, se encontró que un fenotipo de RA persistente de moderado a grave se relacionó con la sensibilización alérgica (aOR, 2,40; IC de 95%, 1.01-5.72), mientras que la RA persistente leve mostró una asociación con una sensibilización a Alternaria (aOR, 6.81; IC de 95%, 1.03-45.03). Una sensibilización a Der p (aOR, 2.75; IC de 95%, 1.18-6.38), lúpulo japonés (que es una causa importante de polinosis a malezas en Corea) (aOR, 5.16; IC de 95%, 1.51-17.59) y gato (aOR 5.28; IC de 95%, 1.17-23.63) aumentaron el riesgo de RA persistente moderada a grave (Tabla 3).

Cuando la RA se clasificó en 2 grupos de acuerdo con su gravedad (leve versus moderada a grave), se encontró que el fenotipo de RA moderada a grave se relacionó con la sensibilización al salto japonés (Humulus japonicus) (aOR, 3.18; IC de 95%, 1.10-9.15) y al gato (aOR, 8.87; IC de 95%, 1.72-45.73) en comparación con el fenotipo de RA leve (Tabla complementaria S1). Cuando la RA se estratificó en 2 grupos por su duración (intermitente versus persistente), la RA persistente mostró mayor relación con la sensibilización a Der p (aOR, 3.18; IC de 95%, 1.10-9.15) en comparación con la RA intermitente (Tabla complementaria S2).

Comorbilidades de acuerdo con el fenotipo de la RA

La RA intermitente leve aumentó el riesgo de asma actual (aOR, 18.48; IC de 95%, 2.11-161.88), HRB (PC₂₀ <8 mg/mL) (aOR, 2.29; IC de 95%, 1.27-4.14) y eccema actual (aOR, 3.06; IC de 95%, 1.45-6.45; Tabla 4). La RA persistente leve aumentó el riesgo de asma actual (aOR, 16.63; IC de 95%, 1.34-207.13), pero no de HRB ni de eccema actual. La RA moderada a grave intermitente aumentó el riesgo de asma actual (aOR, 331.66; IC de 95%, 27.26-4,035.98) e HRB (aOR, 4.45; IC de 95%, 1.39-14.27), pero no se correlacionó con el eccema actual. La RA moderada a grave persistente también aumentó el riesgo de asma actual (aOR, 41.01; IC de 95%, 3.62-464.15) e HRB (aOR, 3.91; IC de 95%, 1.50-10.23), pero no el eccema actual. La RA persistente leve (aOR, 2.08; IC de 95%, 1.01-4.27) y la RA persistente moderada a grave (aOR, 2.58; IC de 95%, 1.12-5.94) aumentaron el riesgo para la sensibilización alérgica. Al comparar el riesgo de HRB de acuerdo con el fenotipo de la RA, se encontró que la RA moderada a grave tenía una OR más alta que la RA leve intermitente (Tabla 4 y Figura 3).

Cuando la RA se clasificó según la gravedad de los síntomas, los niños con RA moderada a grave mostraron mayor riesgo de asma actual (aOR, 5.26; IC de 95%, 1.77-15.62) e HRB (aOR, 2.32; IC de 95%, 1.01-5.32) . Sin embargo, los niños con RA persistente no tenían un riesgo mayor de asma actual o HRB que aquellos con RA intermitente. No se encontraron diferencias estadísticas en la prevalencia del eccema actual según el fenotipo RA de acuerdo con la clasificación ARIA (Tabla 5).

Los resultados presentados en la Tabla 6 indican que la HRB se relacionó más con RA con sensibilización alérgica que con la RA leve sin sensibilización alérgica, y que entre cada fenotipo, un fenotipo de RA moderada a grave con sensibilización alérgica evaluada mediante pruebas de punción cutánea se asocia con el riesgo mayor de HRB (aOR, 11.77; IC de 95%, 3.40-40.74) en comparación con un fenotipo de RA leve sin sensibilización alérgica.

Discusión

Se calculó la prevalencia de fenotipos de RA según la clasificación ARIA en niños coreanos de 7 años incluidos en un estudio de cohorte de nacimientos basado en la población a nivel nacional. Además, se indentificó que los factores asociados y los perfiles de sensibilización de alérgenos para la RA actual en niños de 7 años difieren en el fenotipo de RA determinado mediante la clasificación ARIA. Los niños con un fenotipo de RA persistente moderada a grave mostraron un riesgo mayor de asma actual e HRB en comparación con aquellos con un fenotipo de RA leve, y estos hallazgos fueron más prominentes en los casos de RA moderada a grave con sensibilización alérgica.

Se realizaron varios estudios sobre la RA basados ​​en la clasificación ARIA en niños. Sin embargo, existen pocos estudios sobre los factores de riesgo y las comorbilidades de la RA con el asma o la HRB de acuerdo con la gravedad de la enfermedad en una cohorte epidemiológica general basada en la población. Los hallazgos sugieren que la gravedad de los síntomas de la RA de acuerdo con la clasificación ARIA pueden reflejar mejor el fenotipo de la RA y se relacionan de manera más estrecha a las comorbilidades respiratorias que la persistencia de la RA en niños en edad escolar temprana. Por lo tanto, estas observaciones proporcionan nuevas ideas útiles sobre el fenotipo de la RA en un entorno clínico real.

La prevalencia de las enfermedades alérgicas en Corea se investigó por primera vez en 1995 después de los hallazgos en los estudios ISAAC que proponían un enfoque uniforme para las encuestas de prevalencia por medio de cuestionarios estandarizados. Se realizaron encuestas epidemiológicas nacionales subsecuentes en Corea en 2000 y 2010. Los hallazgos de la 2 encuestas indicaron una prevalencia de síntomas de rinitis en estudiantes de primaria en los 12 meses anteriores de 31.0% en 1995 y 29.7% en 2000. Sin embargo, en 2010, la tasa de prevalencia de enfermedades alérgicas en estudiantes de primaria de 6 a 7 años y en estudiantes de secundaria de 12 a 13 años fue 43.6% y 42.6%, de manera respectiva. En este estudio, la incidencia actual de RA en niños de 7 años, definida como RA diagnosticada por un médico más síntomas asociados en los 12 meses anteriores, se reportó en 46.0% y la prevalencia de síntomas de RA en los 12 meses previos en 63.4% (384/606). Este hallazgo de que la prevalencia de RA aumentó de manera gradual en Corea es consistente con la tendencia descrita en estudios nacionales anteriores.

Se supone que el aumento de la incidencia de enfermedades alérgicas en Corea se debe a cambios en el estilo de vida y el medio ambiente. Se sabe que las enfermedades alérgicas, como la RA, son causadas por la predisposición genética y los factores ambientales. En varios estudios previos sobre gemelos, se demostró que un antecedente genético en términos de antecedentes familiares de enfermedad alérgica es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de síntomas alérgicos. Los factores ambientales, la ingesta de nutrientes, los estándares de higiene, el estrés materno y la propiedad de las mascotas también se implicaron en el desarrollo de enfermedades alérgicas. En la cohorte de estudio, se encontró que la RA actual se asocia de manera fuerte con antecedentes de diagnóstico de asma y antecedentes familiares de enfermedades alérgicas como se reportó en otros estudios previos. También se compararon los factores de riesgo para los fenotipos de RA de acuerdo con la clasificación ARIA en un contexto general basado en la población. Los hallazgos indican que el uso reciente de analgésicos o antipiréticos y la posesión actual de gatos se asocian con el riesgo de RA persistente leve.

Los aeroalérgenos que afectan los síntomas de RA pueden variar según las regiones geográficas y las estaciones particulares. Un estudio anterior concluyó que los pólenes estacionales no desempeñan un papel en la prevalencia estacional de la RA en términos de la gravedad de los síntomas. Sin embargo, en el estudio, se descubrió que tanto los ácaros del polvo doméstico como el lúpulo japonés son alérgenos significativos en la RA persistente moderada a grave en los niños coreanos. Además, se encontró que un fenotipo de RA moderada a grave se relaciona con la sensibilización al lúpulo japonés y al gato en comparación con un fenotipo de RA leve. Además, el fenotipo de RA persistente moderada/grave mostró la asociación más fuerte con la sensibilización a alérgenos según lo evaluado por las pruebas de punción cutánea. Se encontró que un fenotipo de RA leve con antecedentes de asma se relacionó más con la sensibilización a Der p en comparación con un fenotipo de RA leve sin antecedentes de asma. Se descubrió que un fenotipo de RA intermitente con antecedentes de asma se relacionó más con sensibilización al gato en comparación con un fenotipo de RA intermitente sin antecedentes de asma.

La rinitis es un trastorno que siempre se consideró junto con otras contrapartes alérgicas como el asma y el eccema. En la serie de estudios, se investigaron las comorbilidades de RA en niños de acuerdo con la clasificación ARIA. Los niños con RA moderada a grave tenían un riesgo mayor de asma actual, pero no eccema actual en comparación con aquellos con RA leve. La RA y el asma se consideran enfermedades de las vías respiratorias únicas y su relación se investigó en varios estudios de acuerdo con el fenotipo de la RA. En un estudio multicéntrico transversal anterior, se reportó que la prevalencia del asma no se correlaciona con la clasificación ARIA de la rinitis en los adultos. Otro estudio transversal reveló que la prevalencia del asma aumenta con la duración y la gravedad de la rinitis en los adultos. Pocos estudios investigaron la relación entre el asma y la RA en niños según la clasificación ARIA. En un estudio portugués basado en la población nacional, las sibilancias mostraron una asociación fuerte con RA persistente moderada a grave en niños en edad preescolar. Otro estudio prospectivo en niños de 6 a 12 años reportó que la gravedad y la duración de la RA se asociaron de manera significativa con el asma, lo cual es similar a los hallazgos de este artículo.

Ahora está claro a partir de los resultados de una gran cantidad de estudios transversales previos que la RA se asocia no sólo con el asma sino también con la HRB. Se reportó que la prevalencia de HRB es mayor en pacientes no asmáticos con RA que en sujetos normales. En un estudio longitudinal basado en la población, 9.7% de los pacientes adultos con RA y sin HRB desarrollaron esta afección después de 9 años. Además, se demostró que los síntomas de HRB mejoran después de dar tratamiento para la RA. Estos hallazgos sugieren que la RA contribuye a la inflamación de las vías respiratorias inferiores por medio del reflejo nasobronquial, la respiración oral y el goteo posnasal. En el estudio, los niños con RA moderada a grave tenían un riesgo mayor de HRB en comparación con los niños con RA leve, lo que es consistente con el hallazgo de un estudio anterior. Es importante destacar que, además, se demostró que la gravedad de los síntomas de la RA es un factor más importante para la aparición de comorbilidades respiratorias que la persistencia de los síntomas en los niños en edad escolar, en especial en los casos con sensibilización alérgica. Estos hallazgos difieren de los de estudios anteriores que reportaron una relación entre la persistencia de los síntomas de la RA y la HRB. Varios estudios previos de casos y controles en niños no asmáticos también indicaron que la persistencia de los síntomas de RA se asocia de manera significativa con la HRB, y otro estudio de cohorte prospectiva de niños con rinitis de 6 a 15 años reportó que la persistencia pero no la gravedad de la rinitis fue un predictor significativo de HRB. En este estudio, la cantidad de sujetos con un fenotipo persistente no fue tanta debido a que es un estudio basado en la población general. En especial, el número de sujetos con fenotipos persistentes (n = 81: sujetos; RA persistente leve, 47; sujetos con RA persistente moderada a grave, 34) fue menor que los de fenotipos intermitentes (n = 198: sujetos; leve-intermitente RA, 179, sujetos con RA intermitente moderada a grave, 19). La significancia estadística puede afectarse por el número bajo de sujetos. Por lo tanto, se necesita un estudio de población general más amplio en el futuro. La persistencia de RA puede malinterpretarse por síntomas de infecciones respiratorias recurrentes y sinusitis. Sin embargo, existen pocos estudios basados ​​en la población general, sobre la relación entre la HRB y el fenotipo de RA en niños de acuerdo con la clasificación ARIA como en este reporte. Los análisis muestran que existe una relación entre la gravedad de la RA y la HRB en niños de 7 años de la población general de Corea, que incluye a la mayoría de los niños con síntomas leves de RA.

La mayor fortaleza de este estudio fue que todos los sujetos se incluyeron de un estudio de cohorte de nacimiento a nivel nacional basado en la población que visitó su hospital regional y recibió un examen físico por un alergólogo, además de un examen de alergia y prueba de provocación bronquial. Los especialistas en Alergia Pediátrica verificaron los fenotipos de RA de acuerdo con la clasificación ARIA y, por lo tanto, aumentaron la precisión diagnóstica de esta afección al tomar un historial detallado y realizar un examen físico para todos los sujetos. Sin embargo, también hubo varias limitantes en este estudio. En primera instancia, fue posible que los sujetos de la cohorte de nacimiento PSKC que asistieron a su hospital regional tuvieran afecciones médicas más pronunciadas que los sujetos que se negaron a hacerlo, y la prevalencia de RA fue mayor de manera significativa en el grupo de visitas al hospital que en el que no visitó el hospital en la evaluación del cuestionario (Tabla 1 y tabla complementaria S3). A pesar de que se utilizó la definicion de RA por alergólogos pediatras durante la consulta para mejorar la precisión del diagnóstico de enfermedad, esto pudo llevar a una sobreestimación de la prevalencia de RA moderada a grave en la población general. Además, los efectos de las infecciónes de vías respiratorias superiores y la sinusitis pueden malinterpretarse como síntomas persistentes de rinitis en este grupo de edad en niños. Los datos que se recolectaron sobre los factores de riesgo dependían en gran medida del recuerdo de los padres y cuidadores, lo que no pudo ser verificado por el médico tratante. Utilizamos el cuestionario ISAAC para evaluar la presencia de enfermedades alérgicas, que se usa ampliamente y que se validado previamente en un gran estudio epidemiológico. También se asumió que las entrevistas con especialistas en alergología pediátrica compensaron algunas de las limitaciones del cuestionario ISAAC .

Los autores concluyeron de los hallazgos que el fenotipo de RA persistente moderada a grave se relaciona de manera más estrecha con las comorbilidades respiratorias y la sensibilización a los alérgenos que el fenotipo de RA leve. Un hallazgo novedoso del análisis es que la gravedad de la RA se relaciona de manera más estrecha con asma e HRB que su persistencia en niños pequeños. Los resultados de este estudio ayudarán a los médicos a identificar los fenotipos de rinitis que requieren tratamientos específicos y prevenir el desarrollo de asma e HRB.

Jung S, Lee SY, Yoon J, Cho HJ, Kim YH, Suh DI, Yang SI, Kwon JW, Jang GC, Sun YH, Woo SI, Youn YS, Park KS, Lee E, Cho HJ, Kook MH, Yi HR, Chung HL, Kim JH, Kim HY, Jung JA, Woo HO, Lee JK, Chang WS, Do NH, Cho H, Hong SJ.   Risk Factors and Comorbidities Associated With the Allergic Rhinitis Phenotype in Children According to the ARIA Classification.   Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Jan;12(1):72-85.   https://doi.org/10.4168/aair.2020.12.1.72

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. Hilda Hernández Sánchez                     Profesor

Dra. Laura Paola Escamilla Luna                  Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor