La vasculitis urticarial (VU) se caracteriza por erupciones urticariales de larga duración y hallazgos histopatológicos de vasculitis leucocitoclástica. Ya pasan más de 100 años desde la primera vez que Wills y Lond describieron a 2 hombres jóvenes con VU (fiebre, artritis, púrpura, angioedema y ronchas). En 1956, McCombs et al reportaron 2 pacientes con VU que tenían ronchas y signos histológicos de vasculitis. Desde entonces, la VU se diagnosticó en 9% a 21% de los pacientes con vasculitis leucocitoclástica. También se reportó en 2% a 27% de pacientes que al inicio presentaron urticaria.
La prevalencia mundial de VU es desconocida. En la población de los EE.UU se encontró que la incidencia de VU era 0.5 por 100,000 persona al año. La edad promedio al inicio fue 45 años, y 70% a 74% de los pacientes eran mujeres. Los casos pediátricos son raros. Sólo 1% de los niños con cualquier tipo de vasculitis tiene VU.
La mayoría de los casos de VU son idiopáticos. En algunos pacientes la VU puede asociarse con factores externos (por ejemplo, medicamentos) o enfermedades subyacentes, como infecciones, neoplasias malignas y autoinmunes o enfermedad autoinflamatoria. Por ejemplo, hasta 20% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), según los reportes, tienen VU. Se reportó que la duración promedio fue 1.5 a 4 años, con tasas de supervivencia global estimadas de 80% a los 5 años después del diagnóstico. Se describieron pocos casos fatales en pacientes con enfermedades subyacentes, como malignidad.
Además de ronchas recurrentes, 9% a 56% de los pacientes con VU pueden presentar angioedema, púrpura, dolor y/o sensibilidad, fiebre, astenia, artralgia, aumento de ganglios linfáticos, dolor abdominal, manifestaciones oculares, disnea, tos y/o problemas renales. El compromiso de oídos y nariz, pericarditis y síntomas neurológicos son raros y aparecen en 7% de los pacientes. A diferencia de los pacientes con urticaria crónica, en quienes las ronchas duran varias horas, las lesiones urticariales en pacientes con VU en general persisten durante más de 24 horas y puede durar varios días.
Según la fisiopatología, la VU es una reacción de hipersensibilidad tipo III que da como resultado el depósito de complejos antígeno-anticuerpo en la luz vascular con posterior activación del complemento. De acuerdo con el consumo del complemento, la VU se puede dividir en vasculitis urticarial normocomplementémica (VUN), vasculitis urticarial hipocomplementémica (VUH), y un síndrome raro de vasculitis urticarial hipocomplementémica (SVUH; también conocido como síndrome de McDuffie, que se describió por primera vez en 1973). Alrededor de 80% de todos los pacientes con VU tienen VUN, y 9% a 21% de los pacientes tienen VUH/SVUH. La VUH y SVUH se consideran las formas más graves de VU. Ambos a menudo se asocian con una infiltración neutrofílica difusa de la piel lesional, síntomas sistémicos, duración larga y trastornos subyacentes. El diagnóstico de SVUH se basa en lesiones urticariales de más de 6 meses de duración; hipocomplementemia con niveles bajos de C1q, C3, y C4 (criterios principales) y la presencia de anti-C1q; vasculitis dérmica determinada mediante biopsia; artralgia o artritis; uveítis o epiescleritis; glomerulonefritis; y/o dolor abdominal recurrente (criterios menores) .
Los resultados de la biopsia de lesiones cutáneas de pacientes con VU incluyen extravasación de eritrocitos, infiltración vascular y perivascular de leucocitos polimorfonucleares con formación de polvo nuclear (leucocitoclasia) y necrosis fibrinoide de las paredes del vaso. La inmunofluorescencia directa (IFD) puede mostrar depósito de los componentes del complemento y las inmunoglobulinas en las paredes de los vasos. Se probaron muchas estrategias diferentes de tratamiento en pacientes con VU, desde antihistamínicos, corticoesteroides y medicamentos inmunosupresores a nuevas terapias biológicas. La VU es difícil de tratar de forma notoria. Muchos medicamentos muestran una eficacia limitada y/o tienen efectos adversos graves de forma potencial. Por otra parte, no hay guías clínicas o algoritmos de tratamiento publicados hasta ahora. Hacen falta ensayos clínicos aleatorizados, así como terapias aprobadas para la VU. Aquí, por primera vez, se realiza una revisión sistemática intensa de la eficacia de las opciones de tratamiento en la VU.
Método
Estrategia de búsqueda
La revisión sistemática de la literatura se realizó de acuerdo con las guías PRISMA. Una búsqueda de la literatura de MEDLINE, Scopus, Web of Science, Biosis Citacion Index, KCI Korean Journal Database, Russian Science Citation Inbases de datos dex y SciELO Citation Index (de enero de 1940 a diciembre 2017) se realizó con los siguientes términos: “vasculitis urticarial” o “vasculitis hipocomplementémica” o “vasculitis normocomplementémica” o “vasculitis hipocomplementémica” o “vasculitis anti-c1q” o “síndrome de McDuffie” y “tratamiento” o “medicamentos inmunosupresores” o “inmunosupresor” o “AINE” o “antihistamínicos” o “inmunoglobulina inmune” o “inmunoglobulina intravenosa” o “corticoesteroides” o “corticoide” o “glucocorticoide” u “hormona esteroidea” o “esteroides” o “prednisolona” o “prednisona” o “metilprednisolona” o “azatioprina” o “micofenolato de mofetilo” o “metotrexato” o “ciclofosfamida” o “dapsona” o “colchicina” o “clorohidroxicloroquina” o “ciclosporina” o “ciclosporin” u “omalizumab” o “rituximab” o “anakinra” o “canakinumab” o “plasmaféresis” o “tocilizumab”. No se aplicó filtro del idioma.
El objetivo de la revisión fue encontrar todos los estudios que aborden alguna o todas los siguientes preguntas: (1) ¿El tratamiento de la enfermedad subyacente conduce a la remisión de la VU? (2) ¿Qué medicamentos se usan para el tratamiento de pacientes con VU? (3) ¿Qué tan efectivos son los medicamentos utilizados para el tratamiento de la VU? (4) ¿Cuáles son los dosis de los medicamentos y la duración del tratamiento reportados en casos tratados con éxito?
Criterios de selección de estudios
Los estudios se incluyeron en la revisión sistemática de acuerdo con los criterios de selección PICOS (Participantes, intervenciones, comparadores, resultados y diseño del estudio). El estudio se consideró elegible para la revisión sistemática si el diagnóstico de VU se confirmó mediante biopsia de piel y se describió en forma clara la eficacia de los medicamentos con respecto a los síntomas cutáneos. En algunos estudios, los resultados de la evaluación de la biopsia de piel no se reportaron en el artículo, pero los síntomas clínicos, hallazgos de laboratorio, o ambos fueron muy sugestivos de VU y los autores de estos estudios clasificaron la enfermedad como VU. La VU se consideró aguda si la duración de la enfermedad fue inferior a 6 semanas y crónica si la duración fue de 6 semanas o más.
Extracción de datos
Tres investigadores (PK, MG y HB) realizaron búsquedas independientes y revisaron los títulos y resúmenes de todas las publicaciones recuperadas por la búsqueda de la literatura. Se obtuvieron textos completos de estudios relevantes, cuando estuvieron disponibles, para una evaluación adicional y se revisaron de forma independiente por 2 autores (PK y MG). Las discrepancias en la extracción de datos se resolvieron mediante discusión entre los 2 autores (PK y MG) y el tercer autor (HB) cuando fue necesario. Se encontraron artículos adicionales mediante la búsqueda en listas de referencias de publicaciones ya identificadas.
Los siguientes datos se extrajeron cuando estuvieron disponibles: autor; año; país; edad de los pacientes; tipo de VU; presencia de síntomas extracutáneos; duración de la VU; presencia de enfermedad sistémica subyacente; datos de la biopsia; eficacia de los antihistamínicos, corticoesteroides, terapia inmunomoduladora o inmunosupresora, biológicos y otras medicamentos para el tratamiento de la piel y los síntomas sistémicos de la VU; la dosis inicial del medicamento; la duración del tratamiento; el tiempo y la duración de la mejoría de la erupción urticarial; y recaída de la erupción urticarial.
También se incluyeron datos de reportes en los que se evitaron factores externos (por ejemplo, medicamentos) o el tratamiento de enfermedades subyacentes que condujo a la remisión o mejora de la VU (ver Tabla E2 en el repositorio en línea del artículo en www.jacionline.org).
Las características de los medicamentos usados de forma exitosa se enlistan en las Tablas E3 y E4 en la reposición en línea de este artículo en www.jacionline.org.
Calificación de la respuesta al tratamiento
El término remisión cutánea completa se usó cuando los síntomas de la VU, sobre todo las lesiones, desaparecieron por completo durante 3 meses o menos después del inicio del tratamiento. El término mejora cutánea parcial se usó cuando las lesiones cutáneas no se resolvieron de forma completa en respuesta a la terapia y se requirió tratamiento adicional para controlar la enfermedad. Los pacientes con VU se consideraron como no respondedores si no mejoró la piel y se observaron síntomas de VU durante o después del tratamiento. Algunos estudios incluidos en la Tabla E4 también reportaron la eficacia de medicamentos con respecto a los síntomas clínicos y los parámetros de laboratorio.
RESULTADOS
La mayoría de los pacientes con VU son mujeres adultas con enfermedad crónica y sistémica
En total, 261 estudios elegibles y 789 pacientes con VU se incluyeron en la revisión sistemática (Fig. 1 y ver el repositorio en línea de este artículo enwww.jacionline.org). La mayoría de los estudios vinieron de los Estados Unidos (n = 81), el Reino Unido (n = 32), Francia (n = 20), Japón (n = 19), Italia (n =16) y Alemania (n =15). Cuarenta y un estudios reportaron VU en más de 1 paciente (7 estudios prospectivos y 34 estudios retrospectivos). La mayoría de los pacientes fueron mujeres adultas con VU crónica y síntomas sistémicos (Tabla I). La enfermedad sistémica subyacente se describió en 174 pacientes con VU, sobre todo LES y otras enfermedades autoinmunes, malignidad y hepatitis C crónica (Tabla II). De 99 pacientes con enfermedades subyacentes y niveles conocidos del complemento, 73% tenía VUH/SVUH (n = 73) y 27% tenía VUN (n = 26). Al menos 37 pacientes con LES tenían VUH /SVUH, y al menos 9 pacientes tenían VUN.
La VU puede ser causada por medicamentos, malignidad e infecciones y puede resolverse con su retirada o cura
Según los reportes, la causa de la VU se estableció en 53 pacientes de 50 estudios diferentes (ver Tabla E2). Noventa y cuatro por ciento (46/49) de los pacientes eran adultos. El retiro de medicamentos relevantes o agentes ocupacionales causó la remisión o la mejoría de la VU en 19 pacientes. En 7 pacientes, el tratamiento antiviral de la hepatitis C crónica es probable que mejoró la VU o inició la remisión de la vasculitis asociada con una cura o mejoría de la hepatitis. En 4 pacientes, la remisión de VU se observó después de que se resolvió la hepatitis aguda A o B. Once pacientes con VU se beneficiaron de la terapia quirúrgica o quimioterapia y/o radioterapia en neoplasias malignas. En 2 de los estudios, el tratamiento antiparasitario condujo a la mejoría de la infección parasitaria interna y la VU. Cuatro estudios reportaron la eficacia de los agentes antimicrobianos para el tratamiento de la VU en pacientes con Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria tuberculosis o Trichomonas vaginalis. Dos pacientes con VU se beneficiaron de la administración de levotiroxina como resultado de tiroiditis autoinmune.
La VU aguda se asoció con mayor frecuencia con reacciones por fármacos (17/19) y la hepatitis B aguda (3/3 pacientes) que la VU crónica, mientras que se observó VU crónica en todos los pacientes reportados con hepatitis C crónica y en todos menos 1 paciente con malignidad e infecciones. Ocho de cada 10 pacientes con reacciones a medicamentos tenían VUN.
Los corticoesteroides son efectivos para el tratamiento de los síntomas cutáneos en más de 80% de los pacientes con VU
La eficacia de la monoterapia con corticoesteroides se evaluó en 144 estudios, que incluyeron 295 pacientes con VU. Los corticoesteroides fueron las medicamentos más efectivos, en más de 80% de los pacientes con VU se observó mejoría o remisión de los síntomas cutáneos de su VU. Los corticoesteroides (monoterapia o combinación con antihistamínicos) fueron ineficaces en 19% (63/335) de pacientes con VU crónica y 5% (1/19) de los pacientes con VU aguda.
Los productos biológicos, incluido el omalizumab, pueden ser efectivos para el tratamiento de los síntomas cutáneos de la VU
Los Anti-TNF (etanercept o infliximab, 5 pacientes en 5 estudios), el receptor anti-IL-1b/IL-1 (anakinra o canakinumab, 14 pacientes en 5 estudios), mAb anti-CD20 (rituximab, 9 pacientes en 9 estudios), mAb anti-receptor de IL-6 (tocilizumab, 2 pacientes en 2 estudios), y mAb anti-IgE (omalizumab, 16 pacientes en 13 estudios) fueron eficaces en 60% a 100% de los pacientes con tratamiento de VU (ver Tabla E3). La remisión completa de los síntomas cutáneos se vio con más frecuencia en pacientes tratados con omalizumab, tocilizumab, y rituximab (>75%).
La adición de inmunomoduladores o agentes inmunosupresores permite disminuir los corticoesteroides y mejora la eficacia de la terapia
En 23 estudios (25 pacientes) en quienes los corticoesteroides fueron ineficaces como monoterapia, la adición de 1 o más agentes inmunomoduladores o inmunosupresores, como la colchicina (CLH; n = 6), ciclofosfamida (CP; n = 3), micofenolato de mofetilo (MMF; n = 3), azatioprina (AZA; n = 3), metotrexato (n = 2), inmunoglobulina intravenosa (IGIV; n = 2), hidroxicloroquina (HCQ; n = 2), omalizumab (n = 2), rituximab (n = 2), dapsona (DP; n = 1), AZA y DP (n = 1), plasmaféresis (n = 1), anakinra (n = 1) o ciclosporina (CYC; n = 1), condujo a la remisión o mejora de la VU. Se observaron efectos moderados de los esteroides con HCQ, CLH, DP, MMF, CYC, AZA, omalizumab, rituximab, anakinra, tocilizumab e infliximab. La combinación de más de 2 agentes inmunomoduladores o inmunosupresores se utilizó en 12 pacientes. Estos fueron efectivos en 10 pacientes e inefectivos en 2 pacientes.
Los corticoesteroides, CP, DP, MMF, plasmaféresis, biológicos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, CLH, HCQ, CYC e IVIG pueden ser efectivos para síntomas cutáneos y extracutáneos en pacientes con VU
Los corticoesteroides, CP, DP, MMF, plasmaféresis, CLH, HCQ, IVIG, productos biológicos, antiinflamatorios no esteroideos y CYC fueron eficaces tanto para la piel como para los síntomas extracutáneos, como manifestaciones articulares, oculares, pulmonares y gastrointestinales o fiebre. Se observó aumento en los niveles de los componentes del complemento durante o después del tratamiento con corticoesteroides, HCQ, CP, DP, MMF, plasmaféresis, omalizumab e infliximab en pacientes con VUH/SVUH. La disminución de los niveles de proteína C reactiva, de la velocidad de sedimentación globular o ambas se vieron durante o después del tratamiento con corticoesteroides, CP, DP, canakinumab, anakinra e infliximab.
Los antihistamínicos H1, montelukast, danazol, antihistamínicos H2, pentoxifilina, doxepina y ácido tranexámico no son efectivos en la mayoría de los pacientes con VU
Los antihistamínicos H1 (AHH1), montelukast, danazol, antihistamínicos H2, pentoxifilina, doxepina y ácido tranexámico fueron los medicamentos más ineficaces, donde menos de 30% de los pacientes mostraron mejoría o remisión de su VU. Los antihistamínicos H1 fueron los medicamentos más utilizados (107 estudios con 294 pacientes). Fueron efectivos en 11 pacientes con VUN, 9 pacientes con VUH y sólo 1 paciente con SVUH. En el último caso, la administración de hidroxicina 3 veces al día produjo sólo una leve mejoría de las lesiones cutáneas. Otras medicamentos se evaluaron en 10 o menos estudios y menos de 50 pacientes. Ninguno de los pacientes se benefició durante o después del tratamiento con danazol, antihistamínico H2 y ácido tranexámico.
DISCUSIÓN
¿El tratamiento de la enfermedad subyacente conduce a la remisión de la VU?
Los hallazgos en este estudio indican que la VU puede ser causada por medicamentos, malignidad e infecciones y que su retiro y curación, de manera respectiva, pueden conducir a la resolución de la VU. Por ejemplo, Kulthanan et al reportaron que los medicamentos, de forma más común los antiinflamatorios no esteroideos, provocaban VU en 7.8% de los pacientes con VU. Las reacciones farmacológicas en general ocurrieron en pacientes adultos con enfermedad aguda VUN dentro de 3 a 10 días después de la administración del medicamento, y la remisión de la VU se observó dentro de un mes después de que el medicamento se suspendió. Sin embargo, en algunos casos, la VU apareció después de un largo periodo de tiempo de consumo de medicamentos. Por ejemplo, la VU inducida por telmisartán se desarrolló en un paciente con hipertensión después de un año de ingestión infrecuente del medicamento cuando probablemente comenzó a tomarla de forma más frecuente. La reexposición a un medicamento sospechoso confirma el diagnóstico. La terapia con corticoesteroides, antihistamínicos o ambos a menudo se requiere para controlar los síntomas de la VU inducida por el medicamento.
Al menos 25% a 50% de los pacientes con VU reportaron tener una enfermedad sistémica subyacente. Los tumores de órganos sólidos, anormalidades hematológicas, o ambos se observaron en 4.4% a 19% de los pacientes con VU en esta revisión y otros estudios, sobre todo en pacientes adultos con VU crónica. La VU inducida por malignidad tuvo una menor duración que la VU idiopática. Los casos de VU cumplen los 2 criterios esenciales para síndromes paraneoplásicos cutáneos: (1) según los reportes, la VU se desarrolló después del inicio de la neoplasia, pero precedió al diagnóstico de malignidad de 3 semanas a varios años y (2) la extirpación del tumor maligno con quimioterapia y terapia quirúrgica y/o radioterapia resultó en resolución y su reaparición si reincidió la malignidad. De manera importante, las neoplasias se encontraron principalmente debido a investigaciones que se hicieron por la VU; por ejemplo, la remisión de la vasculitis se vio después de la nefrectomía causada por el descubrimiento de carcinoma asintomático del riñón.
De forma notable, en algunos casos la quimioterapia puede suprimir de manera no específica los síntomas de la VU, lo que indica que la VU puede ser una enfermedad concomitante en lugar de parte de un síndrome cutáneo paraneoplásico. Bachmeyer et al reportaron VU en 10 (10%) de 95 pacientes adultos con neoplasias hematológicas. Sin embargo, ellos no encontraron una evolución paralela entre ambas enfermedades.
Las enfermedades infecciosas estuvieron implicadas en el desarrollo de VU en 10.2% a 12.5% de casos, como infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, aspergilosis rinosinusal, VIH, enfermedad de Lyme, infecciones parasitarias y hepatitis A, B y C. La infección por el virus de la hepatitis C (VHC), la causa más común de la crioglobulinemia mixta, se diagnosticó en 3% de los pacientes con VU en esta revisión (1.3% a 4.3% en otros estudios), y todos menos 1 paciente tuvieron VU crónica. La crioglobulinemia se define por la presencia de inmunoglobulinas circulantes, crioglobulinas, que precipitan en temperaturas de menos de 37.8°C y forman complejos inmunes que afectan los vasos pequeños en la piel (vasculitis crioglobulinémica), riñones, nervios periféricos y otros órganos. De forma interesante, el VHC se encontró junto con la IgM e IgG en lesiones cutáneas de algunos pacientes con vasculitis urticarial. Dupin et al reportaron erupción urticarial en 9% (3/35) de los pacientes positivos para el VHC y la crioglobulinemia y en 4% (1/27) de los pacientes negativos para el VHC y positiva para la crioglobulina. El tratamiento de la infección crónica por el VHC con interferón, medicamentos antivirales o ambos, incluso en un paciente con hepatitis no activa y un paciente que no respondió a tratamiento inmunosupresor, llevó al control de la VU en10 días a varias semanas y en algunos casos a resultados negativos para el RNA del VHC y la crioglobulina en 1 a 6 meses desde el inicio de la terapia..
De 174 pacientes con VU y con una enfermedad sistémica subyacente, 35% tenía LES (2% a 54% en otros estudios). La mayoría de estos pacientes tenían VUH/SVUH, lo que está en línea con otros estudios. Gilliam y Sontheimer clasificaron la VU como lesiones no específicas de forma histológica del LES. Esto implica que la VU se relaciona con LES subyacente, puede reflejar un curso activo de la enfermedad y la participación sistémica, pero también puede presentarse en otros trastornos autoinmunes. Por ejemplo, la aparición de la VU se asoció con LES clínico activo en todos menos 1 paciente en la serie reportada por Provost et al. Asherson et al describieron 13 pacientes con LES y VU desarrollada en varios momentos durante el curso de LES. Todos estos pacientes requirieron de dosis moderadas a altas de corticoesteroides orales y diferentes agentes inmunosupresores para controlar el LES y la VU. En general, la evidencia existente indica la necesidad de detección de los pacientes con VU crónica con trastornos subyacentes.
¿Qué medicamentos se usan para el tratamiento de pacientes con VU y qué tan efectivos son?
Los corticoesteroides son los medicamentos administrados con mayor frecuencia en pacientes con VU. Su uso tiene varias ventajas y desventajas. Primero, los corticoesteroides solos o la combinación con otros medicamentos fueron el tratamiento más efectivo en todos los tipos de VU. Indujeron a una mejoría o remisión de los síntomas cutáneos de la VU en más de las tres cuartas partes de los pacientes con VU. En segundo lugar, se demostró que los corticoesteroides disminuyen los síntomas articulares, oculares, pulmonares y gastrointestinales, así como los niveles de los marcadores inflamatorios y aumentaron los niveles de los componentes del complemento. En tercer lugar, la velocidad de acción de los corticoesteroides fue rápida, en general de 1 a varios días. Por último, los corticoesteroides están bastante disponibles y son baratos.
Por otro lado, la administración a largo plazo de corticoesteroides conduce a efectos adversos dependientes de la dosis, que incluyen, entre otros, acné, aumento de peso, glaucoma, hipertensión, hiperglucemia, mayor riesgo de infección, atrofia y hematomas en la piel y osteoporosis. En algunos casos, las dosis bajas de prednisolona fueron inefectivas. Además, la disminución gradual de la prednisolona a menudo conduce a una recaída de la enfermedad. Por lo tanto, se deben considerar los beneficios y riesgos de los corticoesteroides al elegir este medicamento para el tratamiento de la VU, y existe la necesidad de modalidades más seguras de tratamiento.
Los productos biológicos pueden usarse para tratar la VU, a pesar de que aún no se aprueban para esto. Esta revisión sistemática muestra que casi todos los productos biológicos utilizados son efectivos en 75% o más pacientes con VU, pero el pequeño número de pacientes tratados hasta ahora habla a favor de futuras investigaciones. El omalizumab, un mAb anti-IgE humanizado, es una terapia muy efectiva y segura para la urticaria crónica. El omalizumab puede ser eficaz en pacientes con VU mediante la reducción de los niveles de IgE y la acción sobre los mecanismos de activación celular. Los pacientes con VU pueden tener autoanticuerpos IgG que se describieron en pacientes con LES y urticaria crónica. En varios reportes de casos, los pacientes experimentaron una mejoría o remisión de la VU después del tratamiento con omalizumab sin efectos adversos graves (ver Tablas E5 y E6). Por ejemplo, el omalizumab fue efectivo en pacientes con SVUH, en un paciente con síndrome de VU y Churg Strauss, y en pacientes cuyos síntomas no mejoraron con el tratamiento previo con antihistamínicos, corticoesteroides y/u otros medicamentos inmunosupresores y a quienes se les permitió reducir la dosis de corticoesteroides.
El anakinra, un antagonista del receptor de la IL-1, y el canakinumab, un anticuerpo anti-IL-1b que es humanizado de forma completa de acción prolongada, son muy efectivos para el tratamiento de los síndromes autoinflamatorios asociados a IL-1, como el síndrome periódico asociado a la criopirina y el síndrome de Schnitzler. También se sugirió que la IL-1 desempeñaba un papel en la vasculitis leucocitoclástica. En un estudio prospectivo, el canakinumab mejoró los síntomas cutáneos, el dolor articular y los síntomas generales, así como la calidad de vida, los marcadores de inflamación y los niveles de citocinas del antagonista del receptor de la IL-1 y la IL-6 en 10 pacientes con VU. Sin embargo, el canakinumab no anuló de forma completa los signos y los síntomas de la VU, lo que sugiere que la IL-1 no es el único mediador impulsor de la VU. No se reportaron eventos adversos graves durante el tratamiento con canakinumab. El anakinra fue eficaz para la VU en 2 de los 3 reportes de casos.
Se reportó que los niveles de las citocinas proinflamatorias, el TNF-α, el inductor débil de apoptosis similar al TNF, y la IL-6 aumentaron en pacientes con vasculitis leucocitoclástica, incluida la VU. Los agentes anti-TNF etanercept e infliximab fueron efectivos en 3 pacientes (ver Tablas E5 y E6). Por ejemplo, la adición de etanercept a los corticoesteroides en una niña de 2.5 años con VUH resultó en la desaparición de la debilidad, la rigidez matutina y las lesiones cutáneas y la conjuntivitis mejoraron de forma dramática. Cabe destacar que el etanercept se describió como una causa de vasculitis leucocitoclástica per se. El tocilizumab, un mAb humanizado antirreceptor de la IL6 fue eficaz para los síntomas cutáneos y sistémicos en pacientes con VU y trastorno autoinflamatorio indiferenciado o LES. Por último, el rituximab, un mAb anti-CD20, fue eficaz en pacientes con VUN (n = 2) y VUH/SVUH (n = 3). El tratamiento resultó en una remisión rápida (en general después de la primera infusión) y una remisión completa de las manifestaciones cutáneas de los algunos de los síntomas graves de la VU, y permitió disminuir la dosis de prednisolona. Se observó sepsis de la vía central, trombosis de la arteria retiniana y paniculitis durante el tratamiento con rituximab. En muchos casos, los fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores permitieron la disminución gradual de los corticoesteroides y mejoraron la piel y los síntomas sistémicos, los parámetros de laboratorio y la eficacia general de la terapia. Por ejemplo, 6 cursos de PC intravenosa en combinación con prednisolona en un paciente con VUH y compromiso de la válvula cardíaca mejoraron de forma notable el estado general y los síntomas de la piel, las articulaciones y los ojos, con la normalización de los niveles inflamatorios y del complemento. Sin embargo, ninguno de estos agentes está aprobado para el tratamiento de la VU. Además, varios de ellos, como CLH y omalizumab, no están disponibles en algunos países, los costos son altos o ambos. Los efectos adversos de algunos medicamentos limitan su utilidad para el tratamiento de la VU. Por ejemplo, se describieron varios eventos adversos para los siguientes medicamentos durante el tratamiento de VU: DP (síndrome de hipersensibilidad y anemia), metotrexato (adelgazamiento del cabello y fatiga), CLH (disfagia, diarrea y adormecimiento transitorio de manos) y CP (Hipertensión y estomatitis por Cándida). En contraste con la urticaria crónica, los AH H1 orales fueron efectivos sólo en 24% de los pacientes con VU. Debido a su perfil de seguridad, el uso de AHH1 puede considerarse para el alivio sintomático del prurito y en pacientes sin complicaciones sistémicas, sobre todo en la población pediátrica. La combinación de AHH1 de segunda generación con corticoesteroides puede aumentar la eficacia de la terapia.
Limitaciones
Hay una heterogeneidad considerable en la demografía de los pacientes entre los estudios. La edad y el sexo de los pacientes, la duración de la VU, las enfermedades concomitantes y los síntomas extracutáneos pueden ser importantes al examinar la eficacia del tratamiento. La mayoría de los artículos incluidos son reportes de casos, series de casos o estudios descriptivos pequeños y retrospectivos no controlados por sesgo de derivación, incluidos resúmenes de conferencias y congresos. En algunos reportes, no se describieron las características de los pacientes (por ejemplo, edad y sexo) y la enfermedad (por ejemplo, la duración y el tipo de VU). Algunos pacientes con VUH podrían haber sido subdiagnosticados con SVUH, lo cual no fue obvio en el momento del estudio. Muchos estudios indicaron la respuesta al tratamiento sin aclarar las dosis del fármaco, la duración del tratamiento, la medición de la eficacia del tratamiento, la velocidad del efecto y/o el período de seguimiento. En muchos casos se usaron combinaciones de medicamentos.
El diagnóstico de la VU puede ser un desafío desde el punto de vista histológico, y algunos autores difieren en la definición de VU. Por ejemplo, Lee et al reportaron 22 pacientes con características clínicas de VU, y la mayoría de los pacientes tenían vasculitis de predominio linfocítico con eosinófilos. Por otro lado, Guitart propuso que sólo la enfermedad con los criterios histológicos de vasculitis leucocitoclástica puede denominarse VU.
Varios artículos reportaron una erupción urticarial con infiltrado de neutrófilos que dura 48 a 72 horas en pacientes con trastornos autoinmunes del tejido conectivo y enfermedades autoinflamatorias. Este erupción se definió como “urticaria neutrofílica”, “dermatosis urticarial neutrofílica” y “dermatitis neutrofílica relacionada con la autoinmunidad”. La urticaria neutrofílica se caracterizó por la presencia de ronchas con un filtrado mixto de neutrófilos y, en menor grado, eosinófilos pero sin leucocitoclasia, necrosis fibrinoide y hemorragia. Saeb-Lima et al sugirieron que la dermatitis neutrofílica relacionada con la autoinmunidad difiere de la VU. Describieron los hallazgos histológicos como “un infiltrado dérmico neutrofílico con leucocitoclasia, alteración vascular a lo largo de la unión dermoepidérmica y sin vasculitis”. Sin embargo, otros reportes no incluyeron la necrosis fibrinoide como criterio principal para el diagnóstico de vasculitis. Esto indica una superposición entre la urticaria/dermatosis neutrofílica y la VU neutrofílica. Varios estudios consideraron estos trastornos como enfermedades polares dentro del mismo espectro y sugirieron que existe continuidad en los cambios histopatológicos.
De manera importante, la dermatosis urticarial neutrofílica apunta de manera fuete a posibles enfermedades sistémicas subyacentes, como la enfermedad reumatológica o el síndrome de Schnitzler. A pesar del hecho de que la erupción urticarial en algunos pacientes con síndrome de Schnitzler se reportó como vasculitis leucocitoclástica, no se incluyó a estos pacientes debido a que el síndrome de Schnitzler es una entidad separada bien caracterizada. La IFD se realizó sólo en algunos pacientes. Además, los resultados de la IFD fueron negativos en algunos pacientes con biopsias de VU. Y viceversa, los resultados de la IFD fueron positivos (IgM en la luz del vaso y depósito focal de C3 granular en las paredes de los vasos) en pacientes con VU con infiltrado perivascular mixto y extravasación de eritrocitos, pero sin necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos.
Necesidades no satisfechas y conclusiones
En resumen, ninguno de los medicamentos reportados como efectivos en el tratamiento de los pacientes con VU se aprobaron ya para la VU, y las recomendaciones de tratamiento se basan en su mayoría en reportes de casos y estudios retrospectivos. Los autores identificaron varias necesidades para investigación adicional:
- El acuerdo sobre la nosología y la clasificación apropiadas de VU de acuerdo con el cuadro clínico y los hallazgos histológicos es crucial. Hay una necesidad elevada para el desarrollo de criterios clínicos e histológicos de VU.
- ¿Cuáles son los factores pronósticos de la duración y la gravedad de la VU? ¿Algunas subpoblaciones de sujetos sanos y pacientes con otras enfermedades tienen una probabilidad más grande de ser afectados por la VU?
- Son necesarios instrumentos específicos para la enfermedad para medir la actividad de la enfermedad y sus cambios en pacientes con VU.
- Son necesarios estudios adicionales para evaluar medicamentos seguros y efectivos de forma potencial para el tratamiento de la VU, como el omalizumab. Esto puede incluir estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego, placebo controlados con un grupo paralelo o diseño de cruzamiento de acuerdo con el tratamiento investigado con resultados clínicos validados, así como un registro de datos de vía real sobre las características de los pacientes con VU, el curso de la enfermedad, causas subyacentes, comorbilidades, y respuestas al tratamiento. Tanto los ensayos prospectivos y un registro de VU se beneficiarían de criterios histológicos validados de VU, así como los resultados reportados por los pacientes para medir la actividad de la enfermedad y los cambios de la actividad de la enfermedad en respuesta al tratamiento.
-¿Pueden las características clínicas de la VU o los marcadores serológicos ser predictores de la respuesta al tratamiento?
- Debe desarrollarse un algoritmo escalonado de tratamiento de la VU para el uso en la práctica clínica diaria.
Pavel Kolkhir, MD, Maria Grakhova, Hanna Bonnekoh, Karoline Krause, Marcus Maurer.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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