lunes, 22 de julio de 2019

Proteínas inmunorreactivas del cereal en la alergia al trigo, la sensibilidad no celiaca al gluten/trigo y la enfermedad celíaca


Introducción
La seguridad alimentaria en todo el mundo depende en gran medida de la producción de cereales que se cultivan en cerca de 60% de las tierras agrícolas. En el año 2016, se cosecharon más de 2800 x 106 toneladas de cereales en todo el mundo, donde el maíz (1060 x 106 toneladas), el trigo (749 x 106 toneladas) y el arroz con cáscara (741 x 106 toneladas) fueron los cultivos principales. El trigo es una fuente importante de nutrientes en la dieta, y su consumo satisface la necesidad de cerca de 30% de carbohidratos y proteínas, 25% de fibra dietética y 10-30% de vitaminas (por ejemplo, tiamina, niacina) y minerales (por ejemplo, potasio, magnesio, hierro y zinc).

Sin embargo, se atribuye al consumo de trigo una amplia gama de enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la depresión, el autismo, alergias y otros riesgos para la salud por parte de libros seudo-científicos y redes sociales. La respuesta resultante de los medios de comunicación causa una gran confusión e incertidumbre entre los consumidores, ya que la eliminación del trigo (gluten) se promueve como una cura milagrosa. Muchos consumidores comienzan una dieta libre de gluten (DLG, eliminación de trigo común, espelta, trigo duro, trigo kamut o jorasan, emmer o farro, einkorn o trigo escaña, triticale (cruce de trigo y centeno), centeno, cebada, en muchos casos avena) por sí solos sin evidencia médica clara en la creencia de que una DLG es más saludable, positivo para su bienestar general y beneficioso para la reducción de peso. Al hacerlo, se arriesgan a ignorar que pueden tener una verdadera hipersensibilidad al trigo y, en este caso, también corren el riesgo de complicaciones a largo plazo que podrían evitarse con un tratamiento adecuado. Además, no existe evidencia científica sólida que justifique los beneficios de una DLG; más bien al contrario, ya que muchos productos sin gluten son pobres en vitaminas, minerales, fitoquímicos, proteínas y fibra dietética, todos los cuales son importantes para una dieta bien balanceada y saludable.
Proteínas de los cereales
De acuerdo con T.B. Osborne, las proteínas de los cereales se dividen de forma clásica en fracciones extraíbles de manera secuencial de acuerdo con sus propiedades de solubilidad en agua (albúminas), soluciones salinas diluidas (globulinas), etanol acuoso 40-70% (v/v) (prolaminas) y ácido acético o álcali diluido (glutelinas). Las albúminas y las globulinas (20 a 30% de las proteínas de Triticeae) se componen de proteínas metabólicas y protectoras con funciones en el desarrollo de granos y resistencia a patógenos y plagas. Las prolaminas y las glutelinas (70-80% de las proteínas Triticeae) son proteínas de almacenamiento (proteínas del gluten) que sirven como reservorio de aminoácidos y nitrógeno durante la germinación. Las prolaminas son proteínas de predominio monoméricas, mientras que las glutelinas son principalmente proteínas poliméricas unidas por enlaces disulfuro intermoleculares. A medida que se dispone de más y más conocimiento sobre las proteínas de los cereales, se redefinen las fracciones tradicionales de Osborne. Las proteínas de almacenamiento Triticeae ahora se dividen según las homologías de secuencia y los pesos moleculares relativos similares (Mr) en tres grupos con peso molecular alto (PMA, Mr = 67-90 x 103), de peso molecular medio (PMM, Mr = 34-51 x 103) y de bajo peso molecular (PMB, Mr = 21-42 x 103). Una excepción son las γ-75k-secalinas que pueden alcanzar un valor de 52 × 103. De forma más reciente, se pusieron a disposición nuevos conocimientos con el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma del Trigo (CISGT) RefSeq v1.0 como la primera secuencia de referencia anotada para el genoma hexaploide común del trigo. Una variedad amplia de proteínas de trigo (y proteínas de centeno y cebada relacionadas de forma estrecha) que incluyen proteínas con gluten y sin gluten se identificaron como alérgenos o desencadenantes de la enfermedad celíaca (EC) y sensibilidad no celíaca al gluten/trigo (SNCG) y una selección de las proteínas causales más importantes se muestra en la Tabla 1.
Gluten−proteína única con dos caras
El término “gluten” (derivado del latín para “pegamento”) tiene diferentes significados, de acuerdo con el contexto en el que se usa. El primer significado se remonta a 1745 cuando JB Beccari descubrió el gluten en la harina de trigo y lo definió como la “masa proteica similar a la goma que permanece, cuando la masa de trigo se lava con agua”. Cuando la harina de trigo se mezcla con agua, las gliadinas confieren viscosidad y extensibilidad a la masa, mientras que las gluteninas son responsables de la cohesión y la elasticidad. Cuando está presente en la proporción óptima de gliadina/glutenina de 2:1, la masa tiene excelentes propiedades de retención de gases, lo que da como resultado la formación de un pan leudado con levadura con miga elástica y de poros uniformes después del horneado.
El segundo significado del gluten es en la industria del almidón. El gluten es un complemento de la producción del almidón de trigo y se utiliza en polvo seco como “gluten vital” en piensos y alimentos, por ejemplo, como ingrediente de panadería para fortificar las harinas con contenido bajo de proteínas, como agente aglutinante o como sustituto de la carne.
En tercer lugar, en el contexto de las hipersensibilidades, el gluten se define como “una fracción proteica del trigo, centeno, cebada, avena o sus variedades y derivados de las mismas, a la que algunas personas son intolerantes y que es insoluble en agua y NaCl 0.5 M”. Las prolaminas se definen además como “la fracción del gluten que se puede extraer en 40 a 70% de etanol” y el “contenido de prolaminas en el gluten en general se toma como 50%”.
Las proteínas del gluten son hidrófobas y se caracterizan por secuencias repetitivas ricas en glutamina (26-53%) y prolina (10-29%). Las unidades repetitivas típicas son QQPQQPFP en ω1,2-gliadina y γ-gliadina, QQQFP en ω5-gliadina, QPQPFP y PQQPYP en α-gliadina, QQQPPFS en PMB-GS y QQPGQG y YYPTS en PMA-GS. La mayoría de casi los 1000 péptidos activos conocidos en la EC-gluten se derivan de estas secuencias repetitivas, debido a que las enzimas gastrointestinales humanas como la pepsina, la tripsina y la quimotripsina son incapaces de adherirse antes o después de la prolina y la glutamina, y dejan a los péptidos grandes con más de nueve restos de aminoácidos intactos. Estos péptidos de gluten digeridos de forma incompleta llegan al borde en cepillo del intestino delgado, atraviesan la barrera epitelial ya sea por vía transcelular o paracelular e inician las enfermedades inmunogénicas específicas de la enfermedad en la lámina propia.
Hipersensibilidades hacia las proteínas de los cereales
Las hipersensibilidades hacia las proteínas de los cereales pueden subdividirse de acuerdo con el mecanismo patogénico en respuestas inmune autoinmune o innata, así como alergias mediadas por inmunoglobulina E (IgE), no mediadas por IgE o mixtas (mediadas por IgE y no mediadas por IgE).
Enfermedad celíaca
La EC se define como una enteropatía crónica mediada por el sistema inmunitario del intestino delgado causada por la ingesta de gluten de trigo, centeno y cebada en individuos predispuestos de forma genética. La prevalencia estimada media de EC en todo el mundo es 1.4% y 0.7% según la serología y la biopsia, de forma respectiva, pero existen diferencias regionales considerables. Las causas de la EC son una combinación de factores ambientales (consumo de gluten de trigo, centeno o cebada) y genéticos (antígenos de leucocitos humanos [HLA]-DQ2 y [HLA]-DQ8). Sin embargo, esta predisposición genética también está presente en casi 30% de la población sana, lo que indica que su presencia no es suficiente para causar la EC. Otros factores asociados con la pérdida de tolerancia al gluten son las infecciones (rotavirus, adenovirus 12), cambios en la microbiota intestinal, aumento de la permeabilidad del intestino delgado y la llamada hipótesis de higiene que propuso una menor incidencia de infecciones en las primeras etapas de la infancia como explicación del aumento de la hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario.
Como enfermedad multifacética, la EC se presenta en forma sintomática, asintomática, potencial o refractaria. Todas las manifestaciones comparten la predisposición genética y la aparición de anticuerpos IgA e IgG específicos de la EC en la sangre. La EC sintomática se presenta con síntomas intestinales y/o extraintestinales que incluyen diarrea, esteatorrea, vómitos y dolor abdominal, así como anemia, disfunción tiroidea y disminución de la densidad mineral ósea. El rasgo característico de la EC es el daño en el intestino delgado superior con un aumento de la infiltración de linfocitos intraepiteliales (LIE), hiperplasia de las criptas y atrofia parcial o total de las vellosidades. La EC asintomática se caracteriza por la presencia de una lesión de la mucosa específica de la EC, pero sin síntomas típicos de la EC. Estos pacientes a menudo se diagnostican mediante estrategias de detección de casos al evaluar las poblaciones en riesgo, como los familiares de primer grado de los pacientes con EC o los pacientes afectados por enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo I) o trastornos genéticos (por ejemplo, síndrome de Down) conocidos por asociarse con la EC. Mientras que la EC potencial también se caracteriza por la ausencia de síntomas, la mucosa del intestino delgado es normal. Debido a la presencia de anticuerpos específicos de EC en la sangre, estos individuos tienen un riesgo mayor de desarrollar EC más adelante en la vida, como las poblaciones de riesgo antes descritas.
El diagnóstico de EC se basa en una combinación de síntomas y la historia del paciente, la detección de anticuerpos específicos de EC en la sangre, evaluación histológica de biopsias del intestino delgado, posiblemente el genotipificado de HLA-DQ y el seguimiento después de comenzar una DLG. La ingesta diaria de gluten no debe superar los niveles traza (20 mg) para evitar la recurrencia de los síntomas y asegurar la curación de la mucosa. Un estudio reciente estimó que los pacientes con EC con una DLG pueden exponerse de forma inadvertida a 100-400 mg de gluten por día; cantidades que son suficientes para causar daño persistente en la mucosa.
Sensibilidad no celíaca al gluten/trigo
Entre las hipersensibilidades al trigo, la SNCG está menos definida, ya que los factores causales no se identifican de manera clara y faltan biomarcadores específicos. La prevalencia estimada oscila entre 0.6 y 6% de la población, pero es difícil obtener cifras precisas debido a los problemas antes mencionados y a la significativa superposición de SNCG y el síndrome de intestino irritable. Los síntomas aparecen varias horas hasta unos pocos días después del consumo de productos de trigo (o que contienen gluten) e incluyen molestias tanto intestinales como extraintestinales. Tras el tratamiento con una DLG, los síntomas desaparecen y los hallazgos recientes sugieren que una reducción de 5 a 10% de la cantidad de trigo que se consume de forma típica puede ser suficiente. A diferencia de la EC, los pacientes con SNCG tienen una mucosa normal del intestino delgado. El algoritmo de diagnóstico para la SNCG implica la exclusión de la EC, la alergia al trigo y otras intolerancias alimentarias, así como la evaluación de la historia del paciente que suele reportar empeoramiento de los síntomas después de la ingestión de productos que contienen gluten.
Luego, la SNCG debe confirmarse mediante un reto doble ciego con placebo controlado con cruce, pero este procedimiento es difícil de realizar de rutina en la práctica clínica y muchos pacientes se niegan a reintroducir el gluten en su dieta.
El mecanismo patogénico de la SNCG permanece poco conocido. Los componentes del trigo dañinos en potencia incluyen proteínas de gluten, inhibidores de α-amilasa/tripsina (IAT), aglutininas de germen de trigo y oligo, di, y monosacáridos y polioles fermentables (FODMAP). Se descubrió que los IAT del trigo inducen la respuesta inmune innata y actúan como adyuvantes de la respuesta inmune adaptativa inflamatoria preexistente. Hasta que el mecanismo patogénico de la SNCG se aclare con más detalle, se recomienda a los pacientes con SNCG que sigan una DLG o una dieta reducida en gluten. Otro aspecto que se suma a la confusión que rodea a la SNCG surge de las personas que ya eliminaron el gluten de su dieta luego de un autodiagnóstico sin confirmación clínica. Estos “estilos de vida”, “libres de” o “comedores limpios” pueden representar entre 6% y 13% de la población en los países industrializados.
Alergia al trigo
La alergia al trigo se define como respuestas inmunitarias adversas a las proteínas del trigo que ocurren de manera reproducible en los individuos afectados en cuestión de minutos a horas después de la exposición. La alergia alimentaria no mediada por IgE es bien conocida en niños menores de tres años y menos reconocida en adultos, pero existe una evidencia cada vez mayor de que pueden estar poco reconocidas y que, de hecho, la SNCG podría ser una alergia alimentaria no mediada por IgE. Las alergias alimentarias mixtas implican respuestas inmunitarias mediadas por IgE y no mediadas por IgE. El trigo es un alérgeno común en la esofagitis eosinofílica (EE) y la gastroenteritis eosinofílica.
La alergia al trigo mediada por IgE se desencadenan por medio de la inhalación de harina y polvo de harina (alergia respiratoria), contacto con la piel (alergia cutánea) o ingestión oral de productos de trigo (alergia alimentaria al trigo y anafilaxia inducida por ejercicio dependiente del trigo [AIEDT]). Las estimaciones de prevalencia para las alergias al trigo dependen del método de evaluación utilizado, pero oscilan entre 0.1% (reto alimentario positivo) y 3.6% (prevalencia autorreportada de por vida). Los procedimientos diagnósticos comunes incluyen la historia del paciente que reporta síntomas reproducibles después de la exposición al alérgeno, pruebas cutáneas por punción, análisis de anticuerpos IgE específicos o pruebas funcionales, como pruebas de activación de basófilos in vitro y reto con alimentos por vía oral. El tratamiento para la alergia al trigo consiste sobre todo en evitar la exposición a los alérgenos, ya sea en forma de harina y polvo de harina o la eliminación de los productos de trigo de la dieta. Se pueden usar antihistamínicos o corticoesteroides para tratar los casos agudos.
¿Por qué aumenta la prevalencia de hipersensibilidades al trigo?
Si bien existe bastante evidencia para respaldar una prevalencia creciente de hipersensibilidades al trigo (y alergias y enfermedades autoinmunes en general) en la población, los factores causales subyacentes no se identifican hasta el momento. Los factores más probables en el lado del sistema inmunitario humano son la frecuencia baja de infecciones debidas a la mejora de la higiene, los antibióticos y las vacunas, la permeabilidad intestinal modificada, la menor exposición a las bacterias en el aire y los hábitos alimentarios modificados, como la ingestión de más ácidos grasos ω-6 y menos ω-3 y menos antioxidantes que a su vez afectan la microbiota intestinal. Del lado de los cereales, los cambios en la composición de proteínas puede haber resultado en un contenido mayor de componentes inmunorreactivos debido a diferentes patrones de expresión de proteínas en especies diploide, tetraploide y hexaploide de trigo, crianza, estrés por calor y frío y prácticas agrícolas como la fertilización. Por ejemplo, el péptido inmunodominante 33-mer sólo estaba presente en el trigo común hexaploide y espelta, pero no se detectó en el emmer tetraploide y el trigo duro o einkorn diploide.  El procesamiento que incluye el uso de gluten de trigo en una serie de productos alimenticios, de granos no fermentados, de harina blanca refinada y de fermentación rápida de levadura en lugar de una fermentación larga y diversa de masa fermentada, puede haber aumentado la cantidad total de gluten en la dieta, y superar así un cierto nivel de umbral necesario para desencadenar hipersensibilidades. Sin embargo, como diferentes estudios llegan a resultados contrastantes, se necesita más evidencia para establecer relaciones convincentes entre causa y efecto.
Conclusiones
Se necesita más investigaciones fundamentales para comprender las interacciones entre los componentes inmunorreactivos en los cereales y los sistemas gastrointestinal e inmunitario humanos, incluida la contribución de la microbiota intestinal. Sólo los esfuerzos multidisciplinarios de investigación con expertos en investigación de plantas, tecnología de alimentos, proteómica de cereales, bioinformática, nutrición, dermatología, inmunología, gastroenterología y otras disciplinas relacionadas proporcionarán respuestas a la pregunta de por qué la prevalencia de hipersensibilidades del trigo está en aumento en la población. Este conocimiento contribuirá a mejorar los productos sin gluten para los pacientes con EC, a desarrollar métodos más confiables para el análisis de trazas de gluten y a dilucidar las relaciones de estructura, función y bioactividad para diseñar mejores estrategias de prevención y tratamiento para hipersensibilidades (trigo).


Current Opinion in Food Science

Immunoreactive cereal proteins in wheat allergy, non-celiac gluten/wheat sensitivity (NCGS) and celiac disease




Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal                   Profesor
Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz                   Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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