domingo, 24 de marzo de 2019

Medicina de precisión en la enfermedad de las vías aéreas unidas: un enfoque de “características tratables”

1 | INTRODUCCIÓN
El tracto respiratorio se divide en las vías respiratorias superior e inferior a nivel de las cuerdas vocales. A pesar de esta distinción artificial, se relacionan de forma anatómica e inmunológica. La enfermedad de las vías respiratorias unidas (UAD) es el concepto de que las vías respiratorias superior e inferior forman un solo órgano. Las enfermedades de las vías respiratorias superior e inferior coexisten con frecuencia ya que reflejan diferentes manifestaciones de un solo proceso de enfermedad subyacente. Los posibles mecanismos que conectan la vía aérea superior e inferior incluyen la aspiración de células y mediadores inflamatorios nasales en el árbol traqueobronquial, la propagación hematógena de mediadores inflamatorios de una parte de la vía aérea a otra, la estimulación de las células progenitoras de la médula ósea, o el reflejo nasobronquial.

La UAD típica es asma-rinitis alérgica, pero los datos emergentes indican que la UAD es compleja y heterogénea, y puede presentarse con otros fenotipos clínicos de enfermedad sinusal (por ejemplo, rinosinusitis crónica con o sin pólipos nasales) y enfermedad de la vía respiratoria inferior (por ejemplo, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Incluso dentro de un fenotipo clínico dado, existe una variabilidad adicional basada en los mecanismos patológicos subyacentes, conocidos como endotipos. Los enfoques de tratamiento basados en las guías actuales (resumidas en la Tabla 1) estratifican a los pacientes según los síntomas, el control de la enfermedad, el riesgo futuro y, en ocasiones, los fenotipos clínicos amplios, pero no consideran de manera suficiente la complejidad y la variabilidad en otras dimensiones importantes, como la inflamación de las vías respiratorias, la defensa de la mucosa de las vías respiratorias, y los cofactores exógenos. El hecho de no reconocer esta complejidad o tratar tanto los compartimentos superior e inferior de las vías respiratorias conduce de forma inevitable a resultados subóptimos para los pacientes.
El enfoque de rasgos tratables se describió para las enfermedades de la vía respiratoria inferior, y en esta revisión, los autores extendieron su aplicación a las enfermedades combinadas de la vía respiratoria superior e inferior. Se resumió la evidencia actual de subtipos clínicopatobiológicos conocidos (“fenoendotipos”) de UAD. Se agruparon las manifestaciones clínicas de la UAD según los “rasgos tratables” de la inflamación de la vía respiratoria, la disfunción de la defensa de la mucosa de la vía respiratoria y los cofactores exógenos. Estos rasgos no se excluyen de forma mutua, y múltiples rasgos pueden contribuir a la enfermedad en un individuo en un momento dado. Los rasgos tratables también pueden variar con el tiempo. Con la intención de llamar la atención de los lectores hacia los rasgos que son comunes a ambos compartimentos de la vía aérea, se clasificaron de manera artificial las condiciones de la vía aérea superior e inferior como se presentó en esta revisión. Los autores creyeron que, al enfocarse en los procesos comunes de la enfermedad, cuando se usa en combinación con los enfoques actuales de estratificación del paciente, puede conducir a mejoras clínicas en ambos sitios del tracto respiratorio.
2 | INFLAMACIÓN DE LA VÍA AÉREA
La inflamación de la vía respiratoria es importante en la patogénesis de muchas enfermedades de la vía respiratoria superior e inferior. Es un rasgo dinámico que varía con el tiempo y se modula por factores como el tratamiento, la infección, las exposiciones ambientales y la historia natural de la enfermedad. Los médicos por lo general asumen que el asma y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) son de naturaleza estereotípica eosinofílica y que la rinosinusitis crónica sin pólipos nasales (RSCsPN) o la EPOC es de manera estereotípica mediada por neutrófilos. Como se explica a continuación, si bien estas generalizaciones pueden ser ciertas en muchos casos, existe una variabilidad sustancial en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes para cada fenotipo clínico o enfermedad. La identificación y la cuantificación de la inflamación de las vías respiratorias puede ayudar a dirigir el tratamiento adecuado.
2. 1 | Asma-rinitis alérgica
El vínculo entre el asma alérgica y la rinitis alérgica (RA) está bien establecido. Hasta 40% de los pacientes con RA tienen asma y casi todos los pacientes con asma tienen RA. Muchos pacientes con RA también presentan una hiperreactividad bronquial inespecífica.
La hipersensibilidad mediada por IgE a los aeroalérgenos produce una inflamación eosinofílica tipo 2 en el tracto respiratorio, que se manifiesta como una rinitis en las vías respiratorias superiores y asma en las vías respiratorias inferiores. Tras la exposición al alérgeno, se produce una sensibilización por medio de la cual se genera IgE (sIgE) específica, que circula en la sangre y se adhiere a la superficie de los mastocitos y basófilos, incluidos los que residen en la mucosa de las vías respiratorias. La exposición posterior al alérgeno desencadena la degranulación de los mastocitos, la liberación de mediadores químicos y la síntesis de leucotrienos y citocinas, lo que produce una reacción alérgica inmediata en las vías respiratorias. La respuesta de la fase tardía implica el reclutamiento de linfocitos Th2 con la producción de citocinas inflamatorias como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, así como la activación de los eosinófilos.
El papel central de la sIgE en la rinitis y el asma alérgicas se destaca en un estudio de cohorte de nacimientos basado en población que muestra que la presencia de la sIgE en sangre periférica dirigida contra los alérgenos comunes se asocia con mayores probabilidades de asma y rinitis en la infancia. En adultos con RA, la provocación nasal experimental con alérgenos de ácaros del polvo doméstico induce no sólo la eosinofilia nasal sino también la inflamación eosinofílica bronquial, la broncoconstricción y la hiperreactividad bronquial, lo que sugiere interferencias inflamatorias entre la vía aérea superior e inferior.
El fenoendotipo de la rinitis y el asma alérgicas de forma usual comienza en la infancia y puede identificarse con la medición la IgE total en sangre periférica, más la demostración de atopia por la presencia de niveles elevados de la sIgE en la prueba de sangre o prueba cutánea por punción. El omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE, es eficaz tanto para el asma alérgica grave como para la RA no controlada. La respuesta terapéutica al omalizumab se predice por los niveles iniciales más altos de periostina y los niveles reducidos de la IgE libre en el suero durante el período de tratamiento.
En algunos casos, los alérgenos causales específicos pueden identificarse y dirigirse con inmunoterapia dirigida. Tanto en la RA como en el asma alérgica, la inmunoterapia mejora los síntomas y reduce la necesidad de farmacoterapia a corto plazo, aunque con pruebas limitadas de eficacia a largo plazo. El tratamiento en los pacientes con RA con pastillas de polen de gramíneas como inmunoterapia sublingual se asoció con una progresión más lenta de la RA, un inicio menos frecuente de asma y una progresión más lenta del asma. Los biomarcadores candidatos que pueden identificar y/o predecir la respuesta a la inmunoterapia con alérgenos incluyen la relación sIgE:IgE total, la IgG4 específica y la prueba de unión al alérgeno facilitada por la IgE (IgE-FAB).
2. 2 | Rinitis alérgica local-asma no alérgica: producción local de IgE en la mucosa
Un subgrupo de pacientes con asma y rinitis muestran respuesta alérgica tipo 2/eosinofílica de la vía aérea mediada por la sIgE, que se produce y secuestra en la mucosa de las vías respiratorias, con prueba cutánea por punción sin reactividad y niveles no detectables de la sIgE circulante en la sangre periférica. En la vía aérea superior, este fenoendotipo se conoce como rinitis alérgica local (RAL), una entidad distinta caracterizada por la producción local de sIgE en la mucosa nasal sin evidencia de atopia sistémica. La RAL no parece representar una presentación establecida de RA y se asocia con mayor riesgo de asma en comparación con individuos sanos sin RAL.
El análogo en la vía aérea inferior de la RAL puede corresponder al subtipo de asma no alérgica que a la fecha no está bien definido, pero cuya existencia se respalda por estudios. En la entidad mencionada de forma previa, la síntesis de la IgE intramucosa se observa en la vía respiratoria inferior, y la sIgE funcional se puede encontrar en el esputo a pesar de las pruebas de cutáneas negativas por punción y los niveles de sIgE en la sangre. La inhalación bronquial con alérgeno induce una respuesta alérgica clínica de la vía respiratoria baja caracterizada por eosinofilia en el esputo e hiperreactividad bronquial.
No se sabe por qué los individuos con rinitis y asma alérgicas muestran pruebas cutáneas positivas y niveles elevados de sIgE en la sangre, mientras que los asmáticos no alérgicos y los pacientes con RAL no lo hacen, aunque se produce la síntesis de IgE en la mucosa local en todas esas condiciones. Una posibilidad es que la síntesis local de IgE en la mucosa puede no alcanzar cantidades suficientes para encontrarse en la sangre periférica. De manera alternativa, la IgE puede secuestrarse dentro de la mucosa bronquial.. En cualquier caso, la eficacia de omalizumab se demostró en el asma no atópica con evidencia de producción local de IgE en la mucosa. Pillai y colaboradores aleatorizaron a 18 de estos sujetos y obtuvieron biopsias de tejido bronquial antes y después del tratamiento con 12-14 semanas de omalizumab. Después, los pacientes se sometieron a una reducción supervisada de la dosis de su terapia regular para el asma. En comparación con el placebo, el tratamiento con omalizumab redujo de forma significativa la IgE total en la mucosa bronquial. La función pulmonar disminuyó en el grupo tratado con placebo, pero mejoró en el grupo tratado con omalizumab. Este estudio pequeño pero importante sirve como prueba de concepto de que el anti-IgE puede atacar enfermedades asociadas con la producción local de IgE en la mucosa.
2.3 | Rinitis no alérgica con eosinofilia-síndrome de asma eosinofílica no alérgica
La inflamación tipo 2 (eosinofílica) puede ocurrir en la UAD sin evidencia de hipersensibilidad mediada por la IgE. En la vía respiratoria superior, este endotipo se denomina rinitis no alérgica con el síndrome de eosinofilia (NARES) y se caracteriza por una rinitis persistente y una eosinofilia marcada en la mucosa nasal en ausencia de producción local o sistémica de IgE, lo que sugiere una inducción eosinofílica independiente de alérgenos en la inflamación de las vías respiratorias. Casi la mitad de los pacientes con NARES no reportan síntomas asmáticos, sin embargo, muestran hiperreactividad bronquial y eosinofilia en el esputo, lo que respalda un vínculo entre el NARES y el asma.
El fenoendotipo correspondiente de asma es asma eosinofílica no alérgica, en el que la inflamación eosinofílica y la producción de citocinas tipo 2 no son impulsadas por los linfocitos Th2 activados por los alérgenos, sino que, en cambio, se postula que se inicia por las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), una población descubierta de forma reciente de linfocitos que son capaces de producir grandes cantidades de citocinas tipo 2 (IL-5 e IL-13) y orquestar la inflamación eosinofílica en ausencia de inmunidad adaptativa, incluidas las células Th2, las células B y el anticuerpo IgE. Las ILC2 se activan por las citocinas derivadas del epitelio IL-25, IL-33 y la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), que se liberan por las células epiteliales en respuesta al daño epitelial causado por una gama amplia de estímulos que incluyen la microbiota y los contaminantes. Las ILC2 se incrementan en la sangre periférica en los asmáticos eosinofílicos en comparación con los asmáticos no eosinófilos y su número en el esputo se correlaciona con los recuentos de eosinófilos. También se observa un aumento de las ILC2 en los pólipos nasales de eosinófilos, pero la evidencia de la participación de las células ILC2 en el NARES y el asma eosinofílica no alérgica carece de información y debe ser el foco de estudios futuros.
Los posibles tratamientos dirigidos para esta vía incluyen los anticuerpos monoclonales dirigidos a cualquiera de las citocinas tipo 2, que se analizan en la sección a continuación. Se demostró que la TSLP, hacia quien se dirige el anticuerpo monoclonal tezepelumab, en un estudio reciente de prueba de concepto de rango de dosis reduce las exacerbaciones en pacientes con asma no controlada, incluso en aquellos con niveles bajos de la IgE (<100 UI/ml). Los antagonistas de CRTH2, el receptor de la prostaglandina D2 en las células ILC2, se encuentran de manera actual en fase de evaluación para evaluar la eficacia clínica.
2.4 | Asma-rinosinusitis crónica
La rinosinusitis crónica (RSC) se define en términos generales como un trastorno inflamatorio de los senos paranasales y la mucosa de las fosas nasales que dura 12 semanas o más. La condición es heterogénea, con 2 fenotipos clínicos amplios, con pólipos nasales (RSCcPN) y sin pólipos nasales (RSCsPN), así como diversos endotipos.
Los estudios epidemiológicos demostraron una mayor prevalencia de RSC en los asmáticos en comparación con los no asmáticos en diferentes poblaciones. Sin embargo, el endotipo inflamatorio de la RSC varía según la población de estudio. En sujetos caucásicos, la RSCcPN es de forma predominante eosinofílica y la RSCsPN es neutrofílica, mientras que en los sujetos chinos la RSCcPN es principalmente neutrofílica, con menos sujetos chinos que muestran pólipos nasales eosinófilos.
Varios estudios dilucidaron los fenoendotipos detallados por separado de la RSC o el asma, pero hay una escasez de datos sobre los fenoendotipos combinados de asma-RSC. A pesar de esto, los fenoendotipos de asma y RSC son de forma notable análogos entre sí. En función de las células inflamatorias del esputo, el asma puede ser eosinofílica, neutrofílica, eosinofílica y neutrofílica mixta o paucigranulocítica. En función de los perfiles de expresión de los genes de las células broncoepiteliales, las firmas inflamatorias del asma se pueden dividir en “Th2 alta” (asociada con niveles elevados en esputo de IL-4, IL -5, IL-13 y eosinofilia en sangre) o “Th2 baja”. Los endotipos de RSC se pueden clasificar de manera similar en grupos de “IL-5 alta” e “IL-5 baja”. Los sujetos con RSC e IL5 alta tienen una proteína catiónica eosinofílica alta e IgE en muestras nasales, y se presentan en la clínica con RSCcPN y asma. Los grupos con IL-5 baja exhiben de forma clínica el fenotipo RSCsPN.
La “IL-5 elevada” en la RSC parece ser el análogo en la vía aérea superior del asma “Th2-alta”. El patrón inflamatorio de las vías aéreas superior e inferior en pacientes con pólipos nasales y asma asociada se evaluó en un estudio reciente con biopsias de pólipos nasales y óxido nítrico exhalado. Aproximadamente, dos tercios de los pacientes eran eosinofílicos y un tercio no eran eosinofílicos, con una concordancia demostrada entre las vías aéreas superior e inferior en sujetos individuales. Se necesitan más estudios para aclarar la concordancia entre los fenoendotipos de las vías respiratorias superior e inferior en todo el espectro de los endotipos inflamatorios en el asma y la RSC.
Los corticoesteroides sistémicos, inhalados o intranasales son tratamientos costo-efectivos para la inflamación eosinofílica de las vías aéreas superior e inferior. En los casos que son refractarios a los corticoesteroides o en pacientes que no pueden tolerar dosis altas de corticoesteroides, se pueden considerar varios agentes biológicos dirigidos a la inflamación eosinofílica, como anti-IL13 (tralokinumab), anti-IL-5 (mepolizumab y reslizumab), anticuerpos contra la cadena alfa del receptor de la IL-5 (benralizumab), y la subunidad alfa del receptor de la IL-4 (dupilumab). El mepolizumab es eficaz tanto en la poliposis nasal eosinofílica como en el asma eosinofílica grave, reduce la carga de pólipos y la necesidad de cirugía en la primera y reduce las exacerbaciones en la segunda. De manera similar, se demostró que el dupilumab en ensayos pequeños de fase 2 reduce la carga de pólipos en pacientes con sinusitis crónica y poliposis nasal, y se observó que disminuye las exacerbaciones y mejora el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en pacientes con asma eosinofílica grave. Los pacientes con asma y pólipos nasales muestran una mayor mejoría en la puntuación del cuestionario de control del asma con reslizumab en comparación con los asmáticos sin pólipos nasales.
2.5 | Enfermedad pulmonar obstructiva crónica-rinosinusitis crónica
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una enfermedad caracterizada por síntomas respiratorios crónicos y una limitación persistente del flujo aéreo causada por una exposición significativa a partículas o gases nocivos, la mayoría de los cuales es el humo del tabaco. Aunque de manera tradicional se pensó que la EPOC es una enfermedad única de la vía respiratoria inferior, hay cada vez más pruebas que sugieren una participación concomitante frecuente de la vía respiratoria superior.
Múltiples estudios epidemiológicos demostraron una prevalencia alta de síntomas nasales en los pacientes con EPOC. Un estudio epidemiológico poblacional realizado en la población general sueca en 1992 encontró que 40.1% de los individuos con bronquitis crónica o enfisema autorreportaron presentar síntomas de rinosinusitis, en comparación con 32.7% en la muestra total del estudio. En un seguimiento, en 2000, aquellos que reportaron secreción nasal espesa, amarilla y bloqueo nasal tuvieron una mayor incidencia de diagnóstico de EPOC durante un período de seguimiento a los 8 años. Otro estudio canadiense transversal basado en la población también encontró una asociación entre la RSC y la EPOC, ambos autorreportados. El autorreporte puede dar lugar a errores de clasificación errónea de la EPOC y la enfermedad sinusal, pero es una limitación inherente de los estudios epidemiológicos a gran escala. Los diagnósticos de registros médicos, que se consideran más confiables que los antecedentes médicos autorreportados, se utilizaron en un estudio de Taiwán que extrajo los códigos de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades de una base nacional de datos de seguros y encontró un riesgo mayor de padecer RSCsPN entre los pacientes con EPOC.
Estudios recientes utilizaron criterios más estrictos y objetivos para clasificar la EPOC y la rinosinusitis. Bergqvist y colaboradores utilizaron espirometría para identificar la EPOC, definida como la relación de FEV1/capacidad vital forzada (FVC) <0.7, y encontraron que la incidencia de síntomas nasales durante 5 años sin resfriado fue mayor en los sujetos que demostraron obstrucción en la espirometría en comparación a sujetos sin evidencia espirométrica basal de limitación del flujo de aire. Hansen y colaboradores evaluaron la prevalencia de opacificación del seno paranasal en la resonancia magnética en pacientes con EPOC y asma en comparación con un grupo de control. La EPOC se definió con criterios espirométricos similares a los del estudio de Bergqvist y colaboradores, mientras que el asma fue autorreportada. Los pacientes con EPOC y asma fueron, de forma respectiva, 6 y 2 veces más propensos que los controles sanos a demostrar la opacificación del seno paranasal. Estos hallazgos apoyan el vínculo entre las enfermedades de las vías respiratorias superior e inferior tanto en el asma como en la EPOC, pero no se puede concluir de este estudio que la asociación con la enfermedad sinusal sea más fuerte para la EPOC que para el asma debido a que puede haber sesgo de clasificación errónea entre los pacientes con asma diagnosticados de acuerdo con autorreportes en lugar de evidencia objetiva de la limitación variable del flujo de aire. De manera similar, los estudios no controlados de cohortes de la EPOC también encontraron una prevalencia alta de hasta 75% de la enfermedad sinusal, cuando se usa la espirometría para el diagnóstico de la EPOC y la TC sinusal paranasal para el diagnóstico de la RSC. Una limitación importante de todos los estudios antes mencionados es el uso previo del broncodilatador, en lugar de broncodilatador posterior, con el cociente FEV1/ FVC para identificar casos de la EPOC. Dicha definición podría dar lugar a que otras enfermedades pulmonares obstructivas (como el asma o la bronquiectasia) se clasifiquen de manera errónea como EPOC. Hasta ahora, sólo un estudio pequeño evaluó la EPOC mediante espirometría posbroncodilatador y encontró que los síntomas nasales clasificados más altos en una escala analógica visual en comparación con los controles sanos de la misma edad.
Aunque la prevalencia de la enfermedad sinusal no aumenta con la disminución del FEV1, la presencia de la enfermedad sinusal tiene efectos profundos en otros resultados importantes relacionados con la EPOC, como la morbilidad de los síntomas y las exacerbaciones, que se sabe que son independientes de forma relativa del FEV1. Los síntomas de la vía respiratoria superior empeoran con la historia natural de la EPOC, y se asocian con síntomas de la vía respiratoria inferior y calidad deteriorada de vida. Los síntomas sinusales también se destacan en las exacerbaciones de la EPOC, y se asocian con exacerbaciones frecuentes, así como el fracaso del tratamiento de la exacerbación aguda de EPOC.
El humo del tabaco forma el vínculo común entre la EPOC y la RSC, de manera probable al inducir una inflamación neutrofílica en la mucosa nasal y bronquial. En comparación con los controles sanos que no fuman, los fumadores sin EPOC presentan una inflamación nasal caracterizada por un aumento de neutrófilos y linfocitos T CD8, aunque esto no se demostró de manera sistemática. Los niveles nasal y bronquial de la IL-8, los recuentos de neutrófilos y las células Th1 CD8 son aún más altos en los pacientes con EPOC que fuman que en los controles “sanos” que fuman, emparejados para el historial de tabaquismo paquete-año, lo que indica la concordancia de la inflamación neutrofílica entre la vía respiratoria superior e inferior de acuerdo con la hipótesis de la UAD. La liberación de proteasas derivadas de los neutrófilos, como la elastasa y la metaloproteinasa de la matriz-9, causa destrucción de la pared alveolar y la hipersecreción mucosa características de la EPOC, y puede contribuir a la destrucción de tejidos y la remodelación de la mucosa sinusal observadas en la RSC. La inflamación neutrofílica produce una limitación del flujo aéreo en la vía respiratoria inferior en la EPOC, que se refleja en la vía respiratoria superior por permeabilidad nasal menor y resistencia nasal mayor. La gravedad de la obstrucción de la vía respiratoria inferior, medida por el FEV1, se correlaciona con la gravedad de los síntomas de la RSC.
3 | DEFENSA DAÑADA DE LA MUCOSA DE LA VÍA AÉREA
Los componentes principales del mecanismo de defensa de la mucosa de la vía aérea incluyen el movimiento mucociliar, las inmunoglobulinas, los péptidos antimicrobianos, la barrera epitelial y las células del sistema inmunitario innato y adaptativo. La defensa dañada de la vía aérea de la mucosa tiene un papel causal en varios fenoendotipos de la UAD. El fenotipo de la vía aérea inferior predominante en la UAD debido a la defensa deteriorada de la mucosa es la bronquiectasia, que se caracteriza por una dilatación anormal e irreversible de la vía aérea inferior. La coexistencia frecuente de bronquiectasias y enfermedades sinusales se reconoció desde hace mucho tiempo. Los pacientes con bronquiectasias tienen una prevalencia alta de RSC cuando se evalúan con los criterios del Documento Europeo de Posición sobre Rinosinusitis y Pólipos Nasales, es decir, la presencia de síntomas y hallazgos positivos en la nasoendoscopia o la TC de senos paranasales. A la inversa, los pacientes con RSC muestran con mayor frecuencia en la TC dilatación en las vías respiratorias en comparación con los individuos sin RSC.
3.1 | Fibrosis quística: bronquiectasia-rinosinusitis crónica debido a la viscosidad del moco en la superficie de las vías respiratorias
La viscosidad del moco en la superficie líquida de la vía aérea (SLVA) se regula en parte por la proteína reguladora transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que media el transporte de iones en la superficie epitelial de la vía aérea. Los procesos patológicos que deterioran la actividad de la CFTR pueden resultar en flujo anormal de iones en la superficie epitelial, aumento de la reabsorción de sodio, disminución del líquido periciliar y aumento de la viscosidad mucosa, lo que a su vez perjudica la depuración mucociliar. La pérdida de la secreción de bicarbonato mediada por la CFTR en el epitelio de las vías respiratorias también resulta en la acidificación de la SLVA, que afecta la acción de los péptidos antimicrobianos en la SLVA, hace que las vías respiratorias sean más susceptibles a la colonización y la infección por microbios.
La fibrosis quística (FQ) se debe a mutaciones autosómicas recesivas heterogéneas en el gen que codifica la proteína CFTR y afecta el aclaramiento mucociliar en el revestimiento sinuepitelial, la vía respiratoria inferior, el tracto gastrointestinal y los órganos exocrinos. La enfermedad sinusal es ubicua en la FQ y se caracteriza por pólipos neutrofílicos con glándulas mucinas ácidas, mucoceles o seudomucoceles. La enfermedad de la vía respiratoria baja se caracteriza por una inflamación neutrofílica intensa que produce bronquiectasia, que ocurre en 70%-75% de los niños de 5 años y representa la principal causa de morbilidad y muerte en esta condición..
El tratamiento de la FQ se transformó por el descubrimiento de nuevos moduladores de la CFTR destinados a modificar los defectos específicos que causan una reducción de la actividad de CFTR. La mutación genética más común en la FQ es F508del, que causa un defecto en el procesamiento que reduce de manera grave los niveles de CFTR en la superficie epitelial y también interrumpe la apertura del canal. El último defecto de activación también se observa en otras mutaciones, como la mutación G551D. Lumacaftor y tezacaftor son reparadores de CFTR, que mejoran el tráfico de CFTR a la superficie de la célula epitelial. Ivacaftor es un potenciador CFTR y actúa al incrementar la probabilidad de que el canal permanezca abierto. Los ensayos controlados aleatorizados demostraron que el tratamiento con estos compuestos se asocia con una mejoría de la función pulmonar en la FQ, y se reportó de forma anecdótica la mejoría de la RSC asociada a la FQ después del tratamiento con moduladores de CFTR.
Hay evidencia reciente de que la disfunción de la CFTR es un rasgo en otras UAD y puede ser un blanco para el tratamiento. Las mutaciones del portador de la FQ están implicadas en los pacientes con RSC que no tienen FQ. Los componentes del humo del tabaco, como el cadmio, el arsénico y la acroleína, pueden causar disfunción de la CFTR, ya sea al reducir la expresión de la CFTR o al inducir defectos de bloqueo. La disminución de la CFTR también se observa en la EPOC, incluida la diferencia entre la menor potencia nasal y de las vías aéreas y el cloruro elevado en el sudor, y el grado de deterioro de CFTR se correlaciona con la gravedad de los síntomas y la limitación del flujo aéreo. Ivacaftor revierte la reducción aguda de la actividad de la CFTR después de la exposición al humo del cigarro en las células broncoepiteliales humanas, y se demostró que mejora los síntomas de bronquitis crónica y mejora la actividad de la CFTR en un estudio preliminar. Roflumilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa-4, puede estimular la CFTR al aumentar el monofosfato de adenosina cíclico e invierte la inhibición inducida por el humo de la actividad de CFTR. El roflumilast se aprobó para reducir las exacerbaciones en la EPOC grave asociada con la bronquitis crónica.
3. 2 | Discinesia ciliar primaria (DCP): bronquiectasias-rinosinusitis crónica debidas a disfunción ciliar
La rinosinusitis crónica y las bronquiectasias son universales en los adultos con DCP. La fisiopatología demuestra la ausencia o alteración en la motilidad ciliar debido a mutaciones recesivas heterogéneas que afectan la biogénesis de los cilios que recubren las vías aéreas superior e inferior. A su vez, esto conduce a un deterioro del aclaramiento mucociliar que se manifiesta en el período neonatal como dificultad para alimentarse debido a obstrucción nasal/rinitis, síndrome de dificultad respiratoria neonatal y más tarde en la vida como infecciones sinopulmonares recurrentes, y bronquiectasias. El óxido nítrico nasal es una excelente prueba de detección para pacientes con antecedentes de DCP. Otras pruebas para evaluar la discinesia ciliar incluyen el análisis de la estructura ciliar mediante microscopía electrónica, la evaluación de la frecuencia y el patrón del latido ciliar mediante resolución alta, la microscopía de video de velocidad alta y la tinción inmunofluorescente de proteínas ciliares.
La disfunción ciliar ocurre en otras enfermedades de las vías respiratorias, pero en general se adquiere, por ejemplo, debido al tabaquismo o infección. En la RSC, se demostró una respuesta ciliar embotada a los estímulos ambientales, y esto se revierte una vez que el tejido se extrae del ambiente infectado/inflamado. En la EPOC, el humo del cigarro se asocia con anomalías ciliares tanto en bronquios como en mucosas nasales. En el esputo de pacientes asmáticos atópicos y no atópicos se observa un efecto inhibitorio ciliar en los cultivos de células broncoepiteliales humanas, que fue reversible tras la extracción del esputo. Las biopsias de tejido bronquial de pacientes con asma muestran un número ciliar reducido que se recupera después del tratamiento con corticoesteroides inhalados.
A la fecha, no hay terapias efectivas validadas para la discinesia ciliar primaria, esto puede ser un foco para investigaciones futuras. En los casos adquiridos, la eliminación del factor causal puede revertir el deterioro ciliar.
3.3 | Deficiencias primarias de anticuerpos
Las inmunodeficiencias más comunes asociadas con la RSC y bronquiectasias son las deficiencias primarias de anticuerpos, de las cuales la inmunodeficiencia variable común (IDCV), caracterizada por la reducción de las concentraciones séricas de la IgG, es la más común en los adultos. Un tercio y dos tercios de los pacientes con IDCV tienen bronquiectasia y sinusitis recurrente, de forma respectiva. La deficiencia específica de anticuerpos, que se asocia con niveles normales de inmunoglobulina y subclases de IgG, pero una respuesta deteriorada de anticuerpos a patógenos respiratorios encapsulados como Streptococcus pneumoniae y Hemophilus influenza, también se asocia con una prevalencia alta de RSC y bronquiectasias, representa hasta 50% de las bronquiectasias idiopáticas. Los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos de forma muy probable requieren reemplazo de inmunoglobulina de por vida, vacunación y antibióticos profilácticos.
También hay algunas pruebas de que la deficiencia de anticuerpos puede atribuirse a otras enfermedades de las vías respiratorias. Por ejemplo, los niveles bajos de IgG en la circulación se asocian con una tasa mayor de exacerbaciones y un tiempo más corto entre exacerbaciones en dos cohortes de EPOC. El tratamiento con reemplazo de inmunoglobulina se asocia con una reducción significativa de las exacerbaciones y el uso de antibióticos de rescate en una serie pequeña de casos de 14 pacientes que justifica ensayos clínicos aleatorizados prospectivos futuros para evaluar la eficacia de la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en la prevención de exacerbaciones en pacientes seleccionados con EPOC y deficiencia de anticuerpos. Un estudio pequeño de casos y controles también sugirió un papel potencial contribuyente de la deficiencia de anticuerpos en el asma, encontró que los pacientes con asma tienen más probabilidades de tener un diagnóstico de IDCV o deficiencia selectiva de la IgA que los individuos no asmáticos, lo que posiblemente explica el aumento del riesgo de infecciones bacterianas en algunos individuos con asma. Un estudio preliminar de prueba de concepto encontró que la IGIV reduce de manera significativa la frecuencia de las exacerbaciones del asma y mejora el control del asma en adultos con deficiencia de subclases de IgG.
4 | COFACTORES EXÓGENOS
El tracto respiratorio está de manera continua en contacto con el aire del ambiente que contiene partículas como microbios, contaminantes y otros agentes nocivos que pueden causar o agravar la UAD. Los aeroalérgenos, como los ácaros del polvo, el polen y la caspa de los animales, son los ejemplos típicos de cómo las exposiciones específicas pueden causar y empeorar la rinitis alérgica. Hay varios otros fenoendotipos bien definidos en la UAD en los que están implicados cofactores de incitación o agravantes específicos.
4.1 | Asma-rinitis ocupacional
Más de 90% de las personas con asma ocupacional (AO) también tienen rinitis ocupacional (RO). Las diferentes exposiciones ocupacionales pueden causar AO-RO por diferentes mecanismos. Los sensibilizadores de peso molecular alto, como las proteínas y los glicopéptidos, a menudo causan síntomas después de un período de latencia por medio de la hipersensibilidad mediada por IgE. En contraste, el mecanismo por el cual los agentes de peso molecular bajo inducen la OA-OR es poco conocido. Las exposiciones únicas o múltiples a altas concentraciones de sustancias irritantes pueden conducir a una inflamación no específica en las vías respiratorias superior e inferior, reconocidas en la clínica como síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria superior y síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria baja, de manera respectiva. Además de la atención habitual para el asma y la rinitis, el tratamiento de la AO-RO se centra en evitar la exposición y el uso de equipos de protección respiratoria adecuados. La eficacia del omalizumab para los agentes sensibilizantes con reacciones dependientes de la IgE requiere estudios futuros.
4.2 | Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
El fenotipo clínico de la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) consiste en una tríada de asma, RSCcPN y exacerbación de los síntomas del tracto respiratorio superior e inferior dentro de los 30 minutos a 3 horas posteriores a la exposición a la aspirina y otros fármacos inhibidores de la ciclooxigenasa-1. Los pólipos nasales en EREA se pueden distinguir de RSCcPN en individuos sin EREA por la presencia de eosinofilia, incremento del GM-CSF y disminución del activador tisular del plasminógeno.
El endotipo de EREA no se comprende por completo, pero los datos actuales disponibles sugieren una desregulación subyacente del metabolismo del ácido araquidónico, con una sobreproducción constitutiva de cisteinil leucotrienos proinflamatorios y niveles reducidos de mediadores antiinflamatorios como la prostaglandina E2. Esta desregulación se agrava por la inhibición de ciclooxigenasa después de la exposición a la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos en individuos susceptibles.
El estándar de oro para diagnosticar EREA es el desafío de la aspirina, pero las pruebas de desafío conllevan el riesgo de un broncoespasmo grave. El leucotrieno urinario E4, el producto final del metabolismo del ácido araquidónico se eleva en la EREA y puede tener un papel en el diagnóstico de EREA. Las opciones de tratamiento incluyen evitar la aspirina y los AINE, la desensibilización y los antagonistas de los receptores de leucotrienos. El omalizumab y el mepolizumab pueden ser útiles en pacientes con EREA como lo sugieren los ensayos pequeños. No está claro si la eficacia clínica observada de estos productos biológicos puede atribuirse a dirigirse a un endotipo específico de EREA más allá de su efecto sobre la inflamación eosinofílica tipo 2.
4.3 | Asma-RSC: hipersensibilidad a las enterotoxinas del Staphylococcus aureus
El Staphylococcus aureus se encuentra de manera constante en los tejidos nasales de los pacientes con RSC y la evidencia apoya el papel del S. aureus en la patogénesis de la RSC-asma. El S. aureus coloniza los pólipos nasales y secreta proteínas, incluidas las enterotoxinas y las proteínas de tipo serina proteasa en la mucosa nasal, que tienen la capacidad de provocar una respuesta policlonal de IgE que produce una inflamación eosinofílica intensa tipo 2, IL-5 alta, que es la responsable probable de la inflamación crónica y grave en las vías respiratorias. La presencia de la sIgE y las enterotoxinas del S. aureus en el tejido del pólipo nasal se relaciona de manera fuerte con el asma en pacientes con RSCcPN, lo que proporciona un vínculo etiológico entre el asma-RSC. En un estudio pequeño controlado con placebo, se descubrió que el omalizumab mejoraba los pólipos nasales y los síntomas de las vías respiratorias en una cohorte pequeña de pacientes con asma-RSCcPN que demostraron presencia de sIgE hacia las enterotoxinas de S. aureus.
4.4 | Aspergilosis broncopulmonar alérgica-rinosinusitis alérgica por aspergillus: hipersensibilidad fúngica
La hipersensibilidad mediada por IgE a las hifas de Aspergillus es el endotipo subyacente para la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) y la rinosinusitis alérgica por aspergillus (RSAA). La enfermedad de la vía respiratoria superior se caracteriza por pansinusitis, paso de tapones nasales y poliposis nasal recurrente. La enfermedad de la vía respiratoria inferior se caracteriza por la presencia de moco en los bronquios y asma grave, bronquiectasias centrales, taponamiento de mucosas e infiltrados pulmonares fugaces. En una serie de casos, 22/95 pacientes de ABPA también tenían RSAA concomitante. Todos estos pacientes tuvieron pruebas cutáneas positivas, precipitinas positivas y aumento de IgE total e sIgE. Esta combinación de ABPA y RSAA se denomina “micosis alérgica sinobronquial” para reconocer su etiología y enfermedades asociadas. El tratamiento óptimo de ABPA y RSAA no se conoce, pero incluye el uso de esteroides, antifúngicos, u omalizumab.
5 | CONCLUSIONES
La evidencia de UAD es más fuerte para el asma y RA/RSC.. Sin embargo, también se pueden apreciar asociaciones cercanas entre las enfermedades de las vías respiratorias superior y otros trastornos del tracto respiratorio inferior. La UAD es compleja y heterogénea, pero un paradigma de “rasgos tratables”, basado en la evaluación de la inflamación de las vías respiratorias, la disfunción de la defensa de la mucosa y los cofactores exógenos puede ayudar a identificar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de la enfermedad y los posibles objetivos para la intervención en individuos que presentan una combinación de enfermedad de la vía aérea superior e inferior. Un individuo determinado con la enfermedad puede demostrar múltiples rasgos que pueden variar con el tiempo. La apreciación de estos rasgos tratables es necesaria para avanzar en el enfoque de la medicina de precisión en la UAD.

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REVIEW ARTICLE  Free Access
A. C. A. Yii  T.‐R. Tay  X. N. Choo  M. S. Y. Koh  A. K. H. Tee  D.‐Y. Wang. Precision medicine in united airways disease: A “treatable traits” approach. Allergy 3:10, 1964-1978, 2018.


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Univesitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez                       Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega                          Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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