lunes, 2 de julio de 2018

Gravedad y control del asma materna durante el embarazo y el riesgo de asma de la descendencia

El asma es la enfermedad crónica más común que complica el embarazo, afecta 3% a 9% de todos los embarazos. Las guías internacionales recomiendan que el asma durante el embarazo debe tratarse de la misma manera que las mujeres no embarazadas para mantener el control del asma. Sin embargo, una encuesta reveló que aproximadamente 29% de las mujeres asmáticas dejaría la medicación para el asma durante el embarazo, sobre todo por temor a los efectos adversos en el feto, a pesar de la evidencia acumulada sobre la seguridad de los corticosteroides inhalados y los β2 agonistas durante el embarazo. De manera correspondiente, alrededor de un tercio de las mujeres experimentaron asma no controlada durante el embarazo.

El asma mal controlada durante el embarazo puede privar de oxígeno al feto, y por ende afectar el desarrollo fetal de manera negativa. Estudios relacionaron el asma no controlada al parto pretérmino, peso bajo al nacer, y retraso de crecimiento intrauterino, los cuales se conocen como factores de riesgo para el asma. Por lo tanto, es probable que el asma no controlada durante el embarazo pueda conllevar riesgos adicionales para el asma de la descendencia junto con conferir un riesgo genético.
Al momento, sólo un estudio se enfocó en la gravedad y el control del asma durante el embarazo y el riesgo de asma en la descendencia, y mostró un riesgo mayor de asma en hijos de madre con asma parcialmente controlada y no controlada durante el embarazo en comparación con aquellas que tuvieron asma controlada. Sin embargo, este estudio tuvo poco poder estadístico para proporcionar estimaciones precisas de la influencia del asma materna moderada a grave. Por otra parte, es cada vez más evidente que el asma no es un desorden individual, sino un síndrome que abarca varios fenotipos, que puede tener patogénesis distintas, y asociarse a diferentes factores de riesgo. Por ejemplo, el asma persistente de inicio temprano se afecta de manera más fuerte por la exposición ambiental temprana que otros fenotipos de asma.
El presente estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre la gravedad y el control del asma durante el embarazo y el riesgo de 3 fenotipos de asma en la descendencia. Se realizó la hipótesis de que los niños de madres con asma no controlada tuvieron mayor riesgo de asma, en particular en el asma persistente de inicio temprano comparado con aquellos de madres con asma leve controlada.
METODOLOGÍA
Población de estudio
El estudio fue un estudio de cohorte basada en población construido en los registros nacionales daneses. A todos los nacidos vivos y nuevos residentes de Dinamarca se les asigna una identificación única de 10 dígitos, grabada en el Sistema del Registro Civil Danés. La identificación permite vincular los datos a nivel individual entre y dentro de todos los registros nacionales. Primero se identificaron 694,770 nacidos vivos durante 1996 a 2006 del Registro Medico Danés de Nacimientos. Se excluyeron 4372 niños con datos faltantes o errados sobre la edad gestacional (<154 o >315 días). Debido a que los resultados de interés se midieron de acuerdo con el tratamiento del asma en las edades de 0 a 3 y 4 a 6 años, para asegurar que todos los niños se siguieron hasta la edad de 6 años, se excluyeron otros 11,643 niños que emigraron y 3376 niños que murieron antes de su sexto cumpleaños (Fig. 1). En total, se incluyeron 675,379 individuos en los análisis.
Historia de asma materna antes del parto. Se definió asma materna como al menos un ingreso hospitalario, consulta como paciente ambulatorio o visita al área de urgencias por asma antes del nacimiento en el Registro Nacional Danés de Pacientes. El registro contiene datos sobre los contactos de hospitalización desde 1977 y, desde 1995, también tratamientos el servicio de urgencias y ambulatorios. Los códigos de 1977-1993 se usaron de la 8ª Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-8), los códigos desde 1994 en adelante se usaron de la 10ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10). La información sobre el asma materna se identificó de acuerdo con el código 493 de la ICD-8 y los códigos J45 o J446 de la ICD-10. El asma paterna se definió de manera similar.
Asma activa durante el embarazo. Las madres asmáticas se categorizaron como asma activa si requirieron en al menos una ocasión 1 medicación antiasma o si tuvieron o más ingreso intrahospitalario o visita ambulatoria o visita al servicio de urgencias por asma durante el embarazo. El embarazo se contó desde el primer día del último periodo menstrual hasta el nacimiento. La información sobre los medicamentes antiasma se obtuvo del Registro Nacional Danés de Prescripciones, que abarca todas las recetas dispensadas en Dinamarca desde 1995. Contiene los códigos de clasificación Químico Anatómica Terapéutico (ACT), el número de dosis diarias definidas por paquete, el número de paquetes dispensados y la fecha de dispensación. Los códigos ACT para los medicamentos antiasma fueron para los β2 agonistas inhalados (R03AC02-04, R03AC12, y R03AC13), los corticoesteroides inhalados (R03BA01, R03BA02, y R03BA05), los inhalados combinados (R03AK06 y R03AK07), los antagonistas del receptor de leucotrienos (R03DC03), y el tratamiento anti-IgE (R03DX05).
Gravedad y control del asma durante el embarazo. La información sobre la gravedad y el control del asma durante el embarazo se obtuvo del Registro Nacional Danés de Prescripción y del Registro Nacional Danés de Pacientes. Se definieron asma y control del asma según la dosis de corticoesteroides inhalados (en equivalentes de beclometasona-clorofluorocarbono), la terapia adicional (teofilina, β2 agonistas de acción prolongada, y antagonistas del receptor de leucotrienos), las dosis por semana de β2 agonista de acción corta, y las exacerbaciones moderadas a graves (definidas como tratamiento hospitalario, visita al servicio de urgencias por asma, o prescripción de esteroide oral). Se usaron los siguientes códigos ACT: teofilina (R03DA04), β2 agonistas de acción prolongada (R03AC12 y R03AC13), β2 agonistas de acción corta (R03AC02-04), y corticoesteroides orales (H02AB). El número de días expuestos por prescripción de un medicamento específico se calculó al multiplicar el número de dosis diaria definida por paquete por el número envases consumidos. El número de días expuestos a un fármaco específico se calculó mediante al agregar las duraciones de todas las recetas. La equivalencia de la dosis diaria promedio de los corticoesteroides inhalados en equivalentes de beclometasona-clorofluorocarbono se calculó de acuerdo con la tabla de equivalencia generada por las Guías Canadienses de Consenso de Asma. Se crearon 4 grupos mutuamente excluyentes de acuerdo con las diversas combinaciones de la gravedad y el control del asma materna, como se describe a continuación: (1) leve controlada, (2) leve no controlada, (3) asma moderada a grave controlada, y (4) asma moderada a grave no controlada.
Gravedad del asma. El asma leve se definió como el tratamiento con glucocorticoides inhalados a dosis de 251 a 500 μg/d sin terapia de adición o glucocorticoides inhalados a dosis de 0 a 250 μg/d independientemente del tratamiento adicional. Las siguientes situaciones no se incluyeron como asma leve: (1) exacerbaciones moderadas-graves y de 4-10 dosis de β2 agonista de acción corta por semana, o (2) más de 10 dosis de β2 agonista de acción corta por semana. Se definió asma moderada-grave como el tratamiento con dosis de glucocorticoides inhalados de 251 a 500 μg/d con terapia de adición o dosis de glucocorticoides inhalados superiores de 500 μg/d.
Control del asma. Las madres asmáticas se consideraron con asma controlada si no tuvieron exacerbaciones moderadas-graves y usaron de 0 a 3 dosis por semana de β2 agonista de acción corta para asma leve y 10 o menos dosis por semana de β2 agonista de acción corta para asma moderada-grave. Además, una mujer se consideró como asma moderada-grave no controlada si tenía una de las siguientes situaciones: (1) exacerbaciones moderadas a graves y 4 a 10 dosis de β2 de acción corta por semana o (2) o más de 10 dosis de β2 agonista de acción corta por semana.
Asma infantil en los descendientes: resultados de interés
Los resultados de interés fueron 3 fenotipos mutuamente excluyentes de asma en la descendencia de acuerdo con el tratamiento de asma (es decir, tratamiento hospitalario o antiasma) durante los 0 a 3 años y los 4 a 6 años basados en el esquema de Martínez et al:
1. Asma transitoria de inicio temprano: tratamiento para asma durante los 0 a 3 años, pero sin tratamiento durante los 4 a 6 años.
2. Asma persistente de inicio temprano: tratamiento de asma durante los 0 a 3 años y de los 4 a 6 años.
3. Asma de inicio tardío: sin tratamiento de asma durante los 0 a 3 años, pero con tratamiento durante los 4 a 6 años.
El tratamiento hospitalario de asma se definió como tener un ingreso hospitalario, como paciente ambulatorio o visita al departamento de urgencia por asma (códigos ICD-10 J45 y J46) obtenido del Registro Nacional de Pacientes Daneses. El tratamiento antiasma se definió como 2 o más recetas de un medicamento antiasma mencionado en un año usando el Registro Nacional de Prescripción Danesa. Se definió tratamiento de asma durante la edad de 0 a 3 años con al menos 2 prescripciones de un medicamento antiasma dentro de un año, o al menos 1 tratamiento hospitalario para el asma durante los 0 a 3 años. Se definió de manera similar el tratamiento de asma durante los 4 a 6 años.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Se calculó la prevalencia de cada fenotipo de asma: asma transitoria de inicio temprano, asma persistente de inicio temprano, asma de inicio tardío. Dado que el asma no es un resultado poco frecuente, se estimó la prevalencia de cada fenotipo de asma y su IC de 95% mediante el uso de un modelo de logaritmo binomial. El modelo de logaritmo binomial se realizó con PROC GENMOD mediante el uso de la distribución binomial y el enlace de registro. Se especificó un valor inicial de -4 para la intersección. Una mujer puede contribuir más de 1 embarazo para el análisis. Se utilizó un estimador robusto de varianza para la corrección de SEs para dar cuenta de la dependencia entre hermanos. Un valor de P de menos de .05 (prueba de 2 lados) se consideró estadísticamente significativa. Se incluyeron los valores perdidos como grupos separados en los modelos. Se ajustó para las siguientes covariables: edad materna (<25, 25-34, >35 años), año de nacimiento (19996-1999, 2000-2003, o 2004-2006), paridad (primero/segundo o mayor), tabaquismo materno durante el embarazo (si/no), lugar de residencia (capital o suburbio de la capital, ciudad de provincia o pueblo, o aéreas rurales), nivel de ingresos  (percentil más bajo, arriba del percentil más bajo), escolaridad (primaria, arriba de primaria), asma paterna (si/no) al tiempo del nacimiento. Los datos de estas covariables se obtuvieron de los registros mencionados con anterioridad, así como de los registros estadísticos de Dinamarca sobre el estado socioeconómico. La muerte de algún familiar cercano (un niño, pareja/esposo, un padre, o un hermano) se considera uno de los momentos más estresantes de la vida. El estrés materno durante el embarazo contribuye tanto al asma activa materna y altera la respuesta inmunitaria fetal innata y adaptativa, lo que predispone al niño al asma. Por lo tanto, se ajustó el periodo de duelo materno de un año antes o durante el embarazo (si/no) obtenido del Registro Danés de Causas de Defunción.
Para probar si el asma materna se asocia con un incremento prevalencia de asma en los descendientes, se compararon las tasas de prevalencia (PR) de los 3 fenotipos de asma en niños de madres asmáticas con aquellos en niños de madres no asmáticas. Para examinar si la asociación entre el asma materna y el asma en los descendientes se confundió por factores ambientales o variables genéticas, se incluyeron comparaciones con asociaciones entre asma paterna y asma en los descendientes. El asma paterna y materna se ajustaron de forma mutua en los modelos.
Para determinar si en la prevalencia de los 3 fenotipos de asma influyeron la gravedad y el control del asma materna, se restringió el análisis a niños de madres con asma activa durante el embarazo. Se compararon las tasas de prevalencia de los fenotipos de asma en niños con madres que tenían asma leve mal controlada, moderada a grave, o moderada a grave no controlada con aquellos que tenían madres con asma leve controlada.
Análisis de sensibilidad
Se implementaron 4 análisis de sensibilidad para probar la solidez de los resultados. Primero, madres sin diagnóstico de asma, pero que recibían tratamiento antiasma podrían tener asma. Por lo que se repitió el análisis con la exclusión de madres que adquirieron cualquier medicamento antiasma antes del nacimiento desde el grupo de no asmáticos.
Segundo, la evidencia indica que puede haber una interacción específica al sexo entre la madre, la placenta y el feto. Para dar cuenta de las diferencias específicas al sexo, se recalculó la tasa de prevalencia mediante la estratificación del sexo del niño.
Tercero, 5.2% de los valores se perdieron para cualquiera de los posibles factores de confusión. Se atribuyeron los valores faltantes con los valores más comunes y se corrieron de nuevo todos los análisis.
Cuarto, para estudiar si las asociaciones se modificaron por la definición de control de asma, se redefinió el control de asma al considerar sólo las exacerbaciones moderadas a graves.
Ética
El presente estudio se aprobó por la Agencia Danesa de Protección de Información (2015-57-0002). De acuerdo con la ley danesa, no se requirió de consentimiento informado para un estudio basado en registros sobre datos anónimos.
RESULTADOS
De 675,379 niños, 15,014 (2.2%) nacieron de madres asmáticas, entre los cuales 7,188 (1.1%) nacieron de madres con asma activa durante el embarazo. Las madres asmáticas eran más jóvenes, fumaron más a menudo durante el embarazo, y tenían la educación más corta que las madres no asmáticas. Las madres con asma activa durante el embarazo eran más propensas a ser mayores y multíparas, fumaban con menos frecuencia y tenían una mayor educación que las madres con asma no activa (Tabla I).
Asma paterna y asma en los descendientes
Un total de 56,438 (8.4%) niños se clasificaron como tener asma transitoria de inicio temprano, 45,900 (6.8%) como asma persistente de inicio temprano, y 21,858 (3.2%) como asma de inicio tardío. Tanto el asma materna y paterna se asociaron con una mayor prevalencia de los 3 fenotipos de asma, mientras que se observaron asociaciones más pronunciadas entre el asma materna y el asma en los descendientes (los valores de P para las diferencias de las PR fueron de menos de .05). El asma materna se asoció de manera más fuerte con asma persistente de inicio temprano en los descendientes (PR 2.11; IC 95%, 2.03-2.20) en comparación con el asma transitoria de inicio temprano (PR 1.42; IC95%, 136-1.48) y el asma de inicio tardío (PR 1.89; IC 95%, 1.77-2.02) comparado con madres no asmáticas (los valores de P al comparar las diferencias de las PR entre el asma persistente de inicio temprano, el asma intermitente de inicio temprano, y el asma de inicio tardío fueron menos de .01). Los niños de madres asmáticas con asma no activa durante el embarazo también tuvieron un incremento en la prevalencia de los 3 fenotipos de asma, aunque se observó un mayor incremento en la prevalencia entre los niños de madres con asma activa durante el embarazo (los valores de P para las diferencias de las PR fue menos de .05, Tabla II).
Gravedad y control de asma materna y asma en los descendientes
Una mayor prevalencia de asma persistente de inicio temprano se observó entre los niños de madres con asma leve no controlada (PR, 1,19; IC de 95%, 1,05-1,35), asma controlada moderada a grave (PR, 1,33; IC de 95%, 1.09- 1,63), y asma no controlada moderada a grave (PR, 1,37; IC de 95%, 1,17 a 1,61) en comparación con los de las madres con asma leve controlada. Se observó un aumento limítrofe en la prevalencia de asma transitoria de inicio temprano entre los niños de madres con asma no controlada. La gravedad y el control del asma materna no se asociaron con el asma de inicio tardío en los descendientes (Fig. 2).
Análisis de sensibilidad
Se excluyeron 76,542 embarazos por madres que canjearon una medicación antiasmática, pero sin diagnóstico de asma para asegurarse de no clasificar de forma errónea madres asmáticas sin tratamiento hospitalario como madres no asmáticas. Después de la exclusión, los niños de madres con asma tuvieron prevalencia incrementada de asma transitoria de inicio temprano (PR, 1,50; IC de 95%, 1.44-1.56), asma persistente de inicio temprano (PR, 2.34; IC de 95%, 2.24-2.43), y asma de inicio tardío (PR, 2.00; IC de 95%, 1.88 a 2.13) en comparación con los niños de madres no asmáticas. Las asociaciones entre la gravedad y el control del asma materna y los 3 fenotipos de asma en los descendientes no se modificaron por el sexo de los hijos (los valores de P fueron mayores a .15, ver Tabla E2 en la reposición en línea de este artículo en www.jacionline.org). Se obtuvieron resultados similares cuando se atribuyeron los valores faltantes con los valores más comunes (resultados no mostrados). Los resultados se mantuvieron idénticos al redefinir el control de asma de acuerdo con las exacerbaciones moderadas a graves, aunque la asociación entre asma leve no controlada y asma persistente de inicio temprano en los descendientes ya no fue significante (ver Fig. 1 en la reposición en línea de este artículo en www.jacionline.org).
DISCUSIÓN
En este estudio de cohorte basada en población se encontró que los niños de madres asmáticas tenían una mayor prevalencia de los 3 fenotipos de asma en comparación con los de madres no asmáticas. Una asociación más fuerte se observó con asma persistente de inicio temprano en comparación con el asma transitoria o de inicio tardío. El asma materna moderada a grave o el asma no controlada durante el embarazo se asociaron con un aumento de la prevalencia de asma persistente en los descendientes y un aumento de la prevalencia de asma transitoria de inicio temprano en comparación con los niños de madres con asma leve controlada.
Se encontró aumento en la prevalencia de los 3 fenotipos de asma entre los niños de madres asmáticas, este aumento de prevalencia se observó entre los niños de madres asmáticas con asma no activa durante el embarazo, lo que prueba la evidencia para una predisposición genética para el asma. Esta susceptibilidad genética se notó de manera frecuente. Además de la predisposición genética, 2 líneas de evidencia sugieren que el asma materna también puede afectar el asma en los descendientes mediante la exposición ambiental. Primero, se encontró que el asma materna confería un mayor riesgo que el asma paterna, lo cual es consistente con la mayoría de las observaciones previas. Segundo, además de esta suposición, se observó una mayor prevalencia de los 3 fenotipos de asma entre los hijos de madres con asma activa durante el embarazo que en aquellos hijos de madres con asma no activa.
Se encontró una fuerte asociación entre el asma materna y el asma persistente de inicio temprano, en comparación con el asma transitoria de inicio temprano, o el asma de inicio tardío, lo que está en línea con estudios existentes. El hallazgo apoya la hipótesis de que el asma no es un desorden individual, sino que consiste en varios fenotipos que tienen diferentes asociaciones con factores de riesgo.
Una mayor prevalencia de asma persistente de inicio temprano y un leve incremento en la prevalencia de asma transitoria de inicio temprano se observó en niños de madre con asma no controlada. El hallazgo está de acuerdo con 1 estudio previo. Los mecanismos subyacentes que vinculan el asma no controlada y el asma transitoria o persistente de inicio temprano en los descendientes no se definieron. La susceptibilidad de un niño para desarrollar asma se determina tanto por un riesgo genético/heredabilidad como por exposiciones ambientales. El asma materna no controlada podría ser un fenotipo distinto del asma controlada y conferir una susceptibilidad diferente para el asma en los descendientes. Aún más, se conoce que el asma de los abuelos y de los padres podría inducir cambios epigenéticos que podrían heredarse por la siguiente generación, como se observó en estudios experimentales. Las características epigenéticas y la inflamación de la vía aérea se relacionan entre sí. Es por esto por lo que el asma materna no controlada podría influir en el riesgo de asma en los descendientes de manera independiente de la herencia genética. En adición a la susceptibilidad genética y la regulación epigenética, el asma materna no controlada podría también influir en el asma en los descendientes mediante la exposición ambiental materna tanto en el útero como en la crianza.
Martínez et al reportaron que los niños con asma transitoria de inicio temprano y asma persistente de inicio temprano tenían una función pulmonar reducida. Es posible que el asma no controlada podría amplificar los efectos del asma materna en la hipoxia fetal, con consecuencias de un crecimiento fetal reducido y un desarrollo pulmonar disminuido por alteraciones en la función placentaria. Otra posible explicación sobre lo observado es un ambiente físico y social compartido entre la madre y el niño. Estos mecanismos subyacentes comentados antes podrían no excluirse de forma mutua, pero podrían coexistir. Se encontró que asma materna moderada a grave, sin importar que estuviera controlada, era predictiva para asma de inicio temprano en los descendientes. En adición a los mecanismo propuestos antes, otra posible interpretación es que el asma moderada a grave es un fenotipo de asma diferente y contribuye a un mayor riesgo de asma en los descendientes. Hay muy poco conocimiento disponible acerca de los mecanismos potenciales que vinculan la gravedad, el control, y el fenotipo del asma con el asma en los descendientes. Son necesarios estudios futuros, en especial estudios sobre investigación mecanística, para confirmar los hallazgos.
El mal control del asma constituye un factor de riesgo que podría elegirse blanco de manera potencial en la práctica clínica y puede ser sujeto de intervención, donde la mala adherencia y un mal uso del inhalador son las 2 causas más comunes que impiden el mejor control del asma. Se reportó que 24% de las mujeres no tomaron su medicación antiasma durante el estudio, y la frecuencia de una mala técnica del inhalador fue de 41 a 54%. La mala adherencia y la mala técnica de uso del inhalador pueden ser difíciles de detectar ya que no se evalúan de manera rutinaria. Por lo que es esencial para los profesionales de la salud estar alertas ante la posibilidad de una mala adherencia al medicamento o una mala técnica de uso cuando las mujeres experimentan mal control del asma.
Fortalezas y limitaciones
Las fortalezas importantes del presente estudio incluyen ser una muestra representativa, de gran tamaño, y el poder suficiente para investigar el efecto de varios niveles de gravedad y el control del asma materna sobre los fenotipos de asma en los descendientes. Se usaron índices validados para la clasificación de la gravedad y el control del asma. Los datos sobre la gravedad y el control del asma se recogieron de forma prospectiva y con independencia del resultado y así evitar el sesgo. Se investigaron 3 fenotipos de asma, que pueden ser más informativos para la exploración de los mecanismos.
Se deben tener en cuenta varias características metodológicas. En primer lugar, se determinó la gravedad y el control del asma materna según las recetas dispensadas y el registro de paciente sin mediciones clínicas. No se tenía información sobre el estado alérgico del asma. Por lo tanto, no se pudo determinar entre la influencia del asma alérgica y no alérgica sobre el asma en los descendientes. Aunque la definición utilizada en el estudio se validó contra pruebas de función pulmonar en un estudio previo, es posible que aun así se clasificara mal el nivel de gravedad y control del asma. Es probable que las mujeres con asma leve no controlada formaran un grupo heterogéneo, y que alguno de ellas fueran casos moderados a graves. Por el contrario, debido al sobretratamiento, las mujeres clasificadas con asma controlada moderada a grave podrían verse como asma leve. Tales clasificaciones erróneas sesgarían el efecto estimado de asma leve no controlada, y asma moderada a grave una hacia la otra y sobreestimar la influencia del asma leve no controlada.
Segundo, el asma en los descendientes se identificó por registros de pacientes y recetas. Es posible que los niños con asma leve no requirieron visita a los departamentos de salud no se incluyeran. Por el contrario, no todos los niños con medicamento para el asma tuvieron un diagnóstico de asma. Sin embargo, parece ser que el resultado de estas malas clasificaciones no haría diferencia y no sesgaría los resultados. Además, se determinaron los fenotipos de asma de acuerdo con el tratamiento durante los 0 a 3 y 4 a 6 años. Algunos niños asmáticos pudieron buscar asistencia médica a una edad mayor. Así se habría clasificado de manera incorrecta el momento del tratamiento, lo que conduce a una clasificación incorrecta de los fenotipos de asma. Estas clasificaciones erróneas serian no diferenciales y el sesgo de las PR de los 3 fenotipos uno hacia otro.
Tercero, a pesar de los numerosos factores ajustados en los modelos, algunos factores residuales de confusión de factores no medidos, como el tabaquismo del padre, aún pueden prevalecer.
Por último, aunque el estudio indica una asociación entre el asma materna no controlada y el asma de inicio temprano en los descendientes, el estudio se limita por su naturaleza observacional. Los autores no fueron capaces de evaluar la extensión de que una mejor optimización del control del asma durante el embarazo reduce el riesgo de asma de inicio temprano en los descendientes.
Conclusión
El asma materna no controlada y moderada a grave durante el embarazo aumenta el riesgo de asma en los descendientes de asma transitoria de inicio temprano y asma persistente de inicio temprano, esto podría sugerir que mantener un buen control del asma durante el embarazo es un área para una posible prevención de fenotipos específicos de asma en los descendientes. Por otra parte, se necesitan más estudios que examinen de forma más directa los mecanismos potenciales que subyacen a la asociación entre el asma no controlada durante el embarazo y el asma en los descendientes.

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