viernes, 13 de abril de 2018

Rinosinusitis crónica: endotipos, biomarcadores, y la respuesta al tratamiento


De manera histórica, la rinosinusitis crónica (RSC) se definió como cualquier condición inflamatoria de los senos paranasales y la mucosa nasal asociada que persistió durante más de 12 semanas. Sin embargo, se reconoce cada vez más que la RSC comprende un espectro de condiciones con presentaciones clínicas y mecanismos patógenos distintos.  Definir estos distintos endotipos es más que un ejercicio académico, ya que distinguir de manera adecuada las diferentes presentaciones de la RSC afecta el pronóstico y constituye la base para la toma de decisiones terapéuticas. Esta última consideración se vuelve cada vez más imperativa ya que agentes bioterapéuticos dirigidos, como anticuerpos anti-IgE y anticitocinas, se vuelven disponibles. Estos agentes tienen más probabilidades de beneficiar a los pacientes en el que el mediador objetivo no sólo se expresa, sino también se demuestra la conducción de un mecanismo central en ese paciente.

Aunque este concepto puede parecer evidente con la biología, la necesidad de definir de manera individualizada los mecanismos patogénicos antes de iniciar la terapia de manera probable se extiende a prácticamente todas las consideraciones terapéuticas. Por ejemplo, esto también es crucial con antibióticos, en los que, salvo una influencia de los efectos farmacológicos fuera de su objetivo, la comprensión de la función del bioma individual es seguro para predecir la probabilidad de beneficio terapéutico. Sin embargo, esta necesidad de la identificación de fenotipos y endotipos individuales también se extiende al agente que en la actualidad se considera el pilar del tratamiento de la RSC, los corticosteroides de manera específica. Ésta es la más importante de las muchas preguntas aún sin respuesta en lo que respecta a la comprensión de los enfoques para la comprensión y el tratamiento de la RSC.
FENOTIPOS DE LA RSC
Fenotipos epiteliales de la RSC
La pérdida de la función de barrera del epitelio desempeña un papel esencial en la patogénesis de la CRS, con la pérdida de las uniones estrechas que permiten el acceso al tejido estromal sinusal por alérgenos, bacterias, y antígenos derivados de bacterias. Los patrones moleculares asociados a patógenos y los compuestos inflamatorios que contribuyen a la presencia y la gravedad de la inflamación también pueden tener acceso al tejido submucoso. La pérdida de la función de la barrera epitelial refleja numerosos procesos inflamatorios, que incluyen, de manera más importante, la transformación metaplásica de las células epiteliales en células de goblet, un proceso mediado en especial por la IL-13, como ocurre quizás de manera más importante en la transformación metaplásica de las células epiteliales en células goblet, así como también el proceso reconocido de manera más reciente de transición mesenquimal epitelial. Estos procesos mediados en especial por la IL-13 y accionados por numerosos mediadores, pero de manera especial atribuidos a la anfirregulina y la oncostatina M.
Poliposis nasal
Aunque la necesidad de definir de manera individualizada los mecanismos patogénicos de la enfermedad (es decir, endotipos) parece evidente, lo que es menos evidente es el reconocimiento de los biomarcadores no ambiguos, validados y accesibles de forma razonable para definir este tipo de enfermedades. Las recomendaciones actuales basan el fenotipo de la RSC en la presencia (rinosinusitis crónica con pólipos nasales [RSCcPN]) o ausencia (rinosinusitis crónica sin pólipos nasales [RSCsPN]) de pólipos nasales (PN). Esto se basa en la observación de que es más probable que los pólipos nasales se asocien con un perfil de citocinas mediado por eosinófilos TH2-alto (IL-4, IL-5, y IL-13-alta). Por el contrario, se pensó presentar a la RSCsPN como una enfermedad no eosinofílica. Este enfoque de fenotipificación permanece válido, y se basa principalmente en la facilidad relativa de definir la condición de pólipos de forma endoscópica.
De manera más reciente, sin embargo, se reconoció que el estatus de PN por sí solo, aunque útil, a menudo puede ser inadecuado para definir un estado TH2-alto/IL-5 alta. Hay numerosas excepciones a este concepto, y estas pueden llegar a ser bastante profundas, se basa en especial en las diferencias regionales. En el estudio de Wang et al, se reconoció que los PN en pacientes con RSC pueden ser TH2bajo entre 15% y 80% (Fig. 1) de los pacientes, y de manera similar, de 20% a 75% de estos sujetos no expresó un perfil eosinofílico robusto. En contraste, un subconjunto significativo (5% a 40%) de los pacientes con RSCsPN exhiben un perfil TH-alto/eosinófilos-alto. Este reconocimiento creciente de que los PN por sí solos no pueden usarse para distinguir una presentación de RSC eosinofílica de una no eosinofílica se confirmó de manera reciente. Tan et al confirmaron concentraciones más altas de IL-5 dentro de la mucosa sinusal de pacientes con RSCcPN en comparación con aquellos con RSCsPN; sin embargo, existe un notable grado de superposición en la expresión de estas moléculas entre las 2 cohortes.
Este problema del uso de los PN solos para definir el estado inmunológico se hace evidente cuando se considera el endotipo de la fibrosis quística (FQ). El término endotipo puede usarse de manera apropiada para esta enfermedad, ya que se define por la presencia de mutaciones en un gen específico, CFTR. Sin embargo, cuando se considera el fenotipo de la enfermedad sinusal de la FQ, se reconoce que estos pacientes tienen pólipos que se mueven en el espectro de ser paucigranulocíticos, neutrofílicos, eosinofílicos, o granulocíticos o granulocíticos mixtos.  Esto plantea una pregunta intrigante de cómo cualquier insulto inflamatorio en los senos, como el generado por la FQ, puede potenciar el “encendido” de un proceso TH2/eosinofílico. Resultados patológicos similares variables se observan también con otros endotipos de RSC, como los que se presentan en la inmunodeficiencia común variable y la discinesia ciliar primaria.
El concepto de que un solo endotipo genético puede provocar numerosos fenotipos podría extenderse a todas las presentaciones de RSC, y esto identifica todavía otro obstáculo para definir los endotipos. Para hacer esto aún más desalentador, estas observaciones plantean la pregunta intrigante de si cualquier fenotipo dado está “fijo” o, como parece igualmente plausible, que cualquier fenotipo determinado (por ejemplo, eosinofílico) puede evolucionar y desaparecer con el tiempo. Un ejemplo alternativo es si un pólipo podría empezar con inflamación TH1 y luego evolucionar en el transcurso a los procesos TH2 a TH17 (con mezcla en el medio).
Perfil de células inflamatorias (RSC neutrofílica y eosinofílica)
Debido a que los PN sólo pueden, en el mejor de los casos, aproximarse a actuar como un sustituto para el estado de los eosinófilos, un enfoque alternativo es evaluar de manera específica el tejido sinusal y cuantificar la expresión de los eosinófilos. En el estudio de Tan et al, sin embargo, no sólo fue inadecuada la presencia de los PN para distinguir un estado TH2-alto, también lo fue la presencia de eosinofilia. Por lo tanto, usar las concentraciones tisulares de la proteína catiónica eosinofílica (PCE) como un marcador sustituto para la eosinofilia tisular, como con la IL-5, aunque los valores fueron significativamente mayores en los pacientes con RSCcPN, hubo una superposición amplia de las concentraciones de PCE entre pacientes con y sin PN. Debe tenerse en cuenta que la capacidad pobre de la PCE para distinguir los fenotipos de RSC podría reflejar su falta de especificidad completa para los eosinófilos, como su secreción por los PMN y los basófilos, al menos en parte.
FENOTIPOS DE MICROBIOMA DE RSC
La evaluación del microbioma es de particular interés en pacientes con RSC en esa caracterización del entorno microbiano que da lugar al proceso de la enfermedad que en apariencia permitiría medidas dirigidas de tratamiento antimicrobiano. Múltiples estudios demostraron ahora que la RSC implica disbiosis del microbioma, lo que sugiere una diversidad asimétrica en lugar de la sobreexpresión de una especie predominante como el culpable. Avances en la detección de bacterias con la secuenciación de próxima generación permiten métodos de diagnóstico que hacen avanzar más allá de las técnicas actuales de frotis y cultivos, aunque el método ideal para examinar la microbiota de un paciente dado no está claro. Otros trabajos evaluaron los posibles cambios perjudiciales que se producen con antibióticos y tratamientos antiinflamatorios, que en general se consideran, de manera paradójica, componentes primarios en el tratamiento médico de la RSC. En conjunto, estos estudios sobre el microbioma permiten la consideración de un nuevo esquema por el cual acercarse a los pacientes con RSC similar a las reevaluaciones basadas en endotipos y perfiles inmunológicos.
De manera reciente, Hoggard et al demostraron que la disbiosis de la microbiota fue más probable que se observara entre los grupos cuando los pacientes se separaron en variantes clínicas (es decir, con o sin asma) en lugar de una asociación predominante entre un patógeno específico y un fenotipo asociado o endotipo. De manera específica, los pacientes con asma y FQ demostraron más fuerza diversidad bacteriana disminuida y un aumento de la carga bacteriana en general que los pacientes sin estas comorbilidades.
Cope y colaboradores sugirieron distintas clasificaciones de la microbiota que demuestran o se correlacionan con respuestas inmunológicas únicas, atributos funcionales, y el riesgo relacionado de fenotipos, tales como la presencia o ausencia de pólipos. Mientras más se aprende sobre los perfiles inmunológicos e inflamatorios de la RSC, parece cierto que el efecto entrelazado del microbioma se dilucidará aún más.
ENDOTIPIFICACIÓN DE LA RSC
En teoría, en el futuro, podría ser posible hacer disponibles de forma clínica los medios para definir los endotipos inflamatorios de acuerdo con los estudios basados en técnicas de análisis en micromatrices con análisis detallados de transcriptómica individual, proteómica, o una de la gran cantidad de otras firmas “ómicas”. En la actualidad, los pasos iniciales hacia estos enfoques se tomaron con análisis detallados de firmas de citocinas asociadas con TH1, TH2, y TH17. Como se comentó, la RSCcPN se propuso de manera original como un fenotipo distinto basado en la probabilidad que definiría un endotipo TH2-alto diferente y, de manera más específica, IL-5-alto. A pesar de las diferencias regionales, hasta 85% de los PN puede definirse al demostrar concentraciones altas de IL-5 (en muchas, pero no todas las regiones del mundo). Esto se hace aún más complicada con la consideración de otras citocinas ya que los PN también pueden mostrar patrones mixtos de expresión de IL-5 con la expresión concomitante de citocinas asociadas a TH17 (IL-17) y TH1 (IFN-γ). Para agregar más confusión a estos conceptos, las concentraciones de IL-5 se extienden de manera continua en todos estos estudios, con gran superposición en el tejido del seno de aquellos con y sin PN. Esta expresión promiscua de la IL-5 en pacientes con RSC se demostró de manera adicional cuando se estudiaron endotipos inflamatorios de RSC mediante el uso análisis en grupos imparciales, en donde la expresión moderada o alta de IL-5 se puede observar en grupos que incluyeron o excluyeron PN.  Por último, hay que destacar que, si bien los primeros estudios sugirieron que la RSCsPN era probablemente una enfermedad con una firma TH1, trabajos posteriores demostraron que este tejido es totalmente capaz de expresar perfiles asociados con TH1, TH2, y TH17 solos o en combinación (aunque con niveles comparativamente bajos de citocinas TH2).  Sin embargo, el perfil más común es probablemente ese de un proceso inflamatorio innato.
Todas estas observaciones fuerzan a considerar que el concepto mismo de ser “distintos” endotipos en pacientes con RSC es un error; es decir, en lugar de ser distintos fenotipos o endotipos definidos por la presencia absoluta o la ausencia de eosinófilos, una citocina dada, o de cualquier otro marcador específico, la RSC necesita abordarse de manera adecuada como un continuo de procesos inflamatorios con expresión alta y variable de marcadores inmunes e inflamatorios. Por lo tanto, en el caso de la eosinofilia, en los estudios de los autores publicados de manera reciente, aunque fue posible definir una cohorte de PN no eosinofílicos (<3 eosinófilos en 10 campos distintos de alto poder 400X) y se podría definir de manera similar PN hipereosinofílicos (>25 eosinófilos), la mayoría de los pacientes cayó dentro de un continuo de expresión intermedia (Fig. 2), sin ningún corte distintivo que separara de forma inequívoca un proceso “eosinofílico” de uno “no eosinofílico”. Estos datos sostienen que cualquier intento de definir un corte distinto para distinguir pólipos eosinofílicos de no eosinofílicos sería en el mejor caso de manera arbitraria.
Este concepto se demuestra además por el estudio de Wang et al, en el que los investigadores distinguen la RSC con niveles “altos” de IL-5 de la RSC con niveles “bajos” con una concentración tisular de 1189.10 µg/L. Esto sugiere que una concentración tisular de 1189.09 µg/L no sería una enfermedad conducida por IL-5, mientras que una concentración tisular de 1.189.11 µg/L sería, y por lo tanto sólo en ese umbral sería adecuado considerar el uso de antagonistas IL-5. Aunque aceptar la arbitrariedad de cualquier punto de corte específico utilizado para definir un endotipo, permanece razonable especular que la expresión más robusta de cualquiera de estos marcadores puede servir como una ayuda para guiar las decisiones terapéuticas. Por último, es tal vez también es importante reconocer que, en ausencia de evidencia global inequívoca de diagnóstico sobre un endotipo específico (por ejemplo, el pólipo raro de la FQ con eosinófilos incontables), ninguno de estos marcadores demostró ser superior (y ciertamente no es fácil de identificar) que distinguir la presencia y ausencia de PN.
Un endotipo completamente distinto y fascinante de RSC se describió de manera reciente sobre la base de la expresión de receptores de sabor amargo. Los estudios describieron la presencia de receptores del gusto en la vía aérea y de manera más específica también en la mucosa nasosinusal. Un receptor de sabor amargo específico, el T2R38, que se localiza en los cilios móviles, se encontró que era capaz de responder a moléculas específicas de “detección de quórum” producidas por bacterias gram-negativas, tales como especies de Pseudomonas. Estudios in vivo muestran células nasosinusales diferenciadas con niveles T2R38 normales que responden a la estimulación con un aumento de la producción de óxido nitroso y aumento de la frecuencia del batido ciliar. Varios estudios reportan un aumento de la tasa de “no catadores” en la población con RSC, mientras que otros observaron que estos pacientes tienen un riesgo incrementado de no responder al tratamiento médico de la RSC y tienen una necesidad predicha mayor de intervención quirúrgica.
De manera interesante, Carey et al mostraron que el Staphylococcus aureus condujo a un aumento en la producción de óxido nitroso en células nasosinusales humanas por medio de un mecanismo independiente del receptor de sabor amargo. La determinación de este mecanismo específico de acción y el agonista específico del Staphylococcus aureus mantienen la promesa para áreas adicionales de estudio en el desarrollo de la RSC. En conjunto con un papel potencial de los receptores del gusto en pacientes con RSC, las dos áreas de estudio ofrecen el rendimiento potencial de nuevas dianas terapéuticas independientes de los antibióticos o los corticosteroides.
TRATAMIENTO MÉDICO ACTUAL DE LA RSC
Más información sobre los tratamientos médicos actuales se pueden encontrar en la Tabla II.
Irrigación salina nasal
Aunque las irrigaciones de solución salina no se utilizan de forma típica como un tratamiento aislado para la RSC, su utilidad y beneficios tanto antes y después de la operación son bien reportados en la práctica y en la literatura médica.  Además de la limpieza mecánica de los desechos y el empaquetamiento postoperatorio, entre los beneficios adicionales destaca mejor suministro del medicamento, mejores resultados en la curación, y la limpieza mucociliar. Las áreas de investigación en curso incluyen intentos de cuantificar el efecto de la irrigación con agua salina en las secreciones nasales y la determinación de la composición óptima y el pH de la irrigación. En términos generales, los beneficios, el costo y la facilidad de irrigación del seno permite este método de tratamiento que se recomienda en toda la población que tiene RSC, tanto como un complemento inicial y como una medida de tratamiento postoperatorio.
Corticosteroides
Los glucocorticoides orales y tópicos se reconocen como terapias eficaces para la RSC y se utilizan de forma amplia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la tasa reportada de respuesta de la RSC a los glucocorticoides varía de 50% a 80%, con pocos análisis detallados para identificar los rasgos distintivos de respondedores y no respondedores. Que una gran cohorte de pacientes con RSC es probable que sean pacientes que no responden a los glucocorticoides se evidencia mejor de la literatura de asma, donde se reconoce que hasta un tercio de los pacientes asmáticos no responden a estos agentes. En los pacientes asmáticos esto ya se reconoció en la década de los 50 con una publicación que muestra que la presencia de eosinófilos en el esputo inducido fue esencial para definir una cohorte en quienes los esteroides sistémicos serían eficaces. Estas observaciones de manera presumible reflejan los beneficios terapéuticos derivados de la capacidad de los corticosteroides para inducir la apoptosis eosinofílica. De manera más reciente, esta observación se confirmó de forma consistente con el entendimiento de que un eosinófilo TH2 alto (IL-5-alta/IL-13-alta) es un requisito previo para que los esteroides puedan proporcionar beneficio clínico. Parece probable que esta observación se extienda a la RSC y, al igual que con esta experiencia del asma, la definición un endotipo individual se requerirá para determinar la oportunidad de recomendar los glucocorticoides.
Antibióticos sistémicos
La resistencia microbiana a los antibióticos continúa en incremento a tasas alarmantes. A pesar de la administración rutinaria por proveedores de salud, la evidencia actual para los antibióticos orales en el tratamiento de la RSC permanece escasa. Estudios prospectivos doble ciego de calidad son limitados, y aquellos que se realizaron a menudo involucran heterogeneidad significativa de los grupos de pacientes y medidas inconsistentes de resultados. Soler et al examinaron la literatura que involucra evidencia para el tratamiento antibiótico para la RSC, que incluye separación de tratamiento no macrólido de macrólido. Los autores sugieren que los cursos cortos, pero no cursos de más de 3 semanas, de tratamiento con no macrólidos persisten como una opción, con la advertencia señalada que la evidencia fue escasa y que estudios controlados aleatorizados deben ser una prioridad en la investigación. Ellos observaron varios estudios en los que el tratamiento con macrólidos resultó en una reducción en los niveles de la IL-8, donde un estudió demostró un efecto significativo en los pacientes con niveles bajos de la IgE. Aunque se recomienda investigación adicional en los mecanismos del efecto de los macrólidos, los autores concluyen que la terapia prolongada con macrólidos podría considerarse un tratamiento opcional en pacientes con RSC, de manera específica en aquellos con niveles bajos de IgE.
Una revisión Cochrane reciente por Head et al señaló la escasez de evidencia en la literatura sobre el beneficio de tratamiento antibiótico oral en pacientes con RSC. Los autores concluyeron que había pruebas de calidad escasa en apoyo de los antibióticos orales en el tratamiento de la RSC, aunque reconocieron de manera similar el potencial limitado de la terapia extendida con macrólidos en los resultados de calidad de vida.
Van Zele et al, en un estudio incorporado por las revisiones mencionadas de forma previa, compararon la eficacia de la metilprednisolona o la doxiciclina con la del placebo en pacientes con poliposis nasal significante o recurrente, y demostraron un efecto similar de ambos grupos de tratamiento en la disminución del tamaño de los pólipos. De manera más reciente, los autores principales de ese grupo compararon 2 grupos de pacientes postoperatorios con RSCcPN recurrente. El tratamiento con doxiciclina durante 12 semanas en combinación con esteroides nasales y con solución salina mostró una mejoría de los síntomas y puntuaciones de TAC en comparación con el tratamiento con esteroides nasales y solución salina sola.
En un papel interesante en el rol del tratamiento antibiótico en pacientes con RSC, Gunel et al examinaron el efecto de amoxicilina/ácido clavulánico como un antibiótico no antiinflamatorio en el tratamiento de la RSC eosinofílica. En los pacientes con RSC no eosinofílica, los autores observaron mejoría tanto en los síntomas y las puntuaciones de TAC, aunque no hubo ningún cambio en el aspecto endoscópico. De manera interesante, el grupo de RSC eosinofílica demostró una mejoría en las puntuaciones de TAC, pero ninguna mejora significativa tanto en la puntuación de los síntomas o la endoscopia. Los autores sugirieron que los hallazgos justifican la alteración del paradigma de tratamiento y la reconsideración del papel de los antibióticos en poblaciones de RSC fenotipificadas de manera apropiada.
A medida que se aclara el papel de la infección microbiana en pacientes con RSC, tendrá que reexaminarse por completo el papel apropiado de los antibióticos en el tratamiento de la enfermedad. También son necesarios estudios bien ejecutados que examinen el efecto antimicrobiano y antiinflamatorio de los antibióticos en los subgrupos apropiados de RSC para determinar qué pacientes son adecuados para el tratamiento con un régimen antibiótico.
Antibióticos tópicos
El papel de los antibióticos tópicos en la población recalcitrante también continúa como un área de controversia. De manera conceptual, en el periodo postoperatorio las cavidades de los senos son idealmente patentes, con la eliminación de tejido enfermo que permite una mayor distribución del medicamento a la mucosa nasosinusal. A pesar de los mejores esfuerzos de tratamiento médico y quirúrgico, algunos pacientes pueden experimentar retorno de la mucosa inflamada y drenaje purulento. Varios estudios examinaron la utilidad de enjuagues de mupirocina en el tratamiento de RSC, y mostraron resultados variables. En general, los cultivos y las mejoras en las puntuaciones de endoscopia o calidad de vida, asociados al tratamiento parecen ser de corta duración. La falta de estudios robustos con un seguimiento adecuado y la variabilidad de los grupos de tratamiento llevan a no recomendar esta intervención ya sea de primera línea o un tratamiento prolongado. Debido a que tanto las vías inflamatorias y los datos del microbioma se delinean más, sin embargo, la capacidad de individualizar un antibiótico tópico y/o anti terapias inflamatorias podría justificar la reevaluación de su utilidad.
Surfactantes
Dada la naturaleza refractaria de la RSC, se examinaron otros tratamientos más allá de la solución salina normal. Los surfactantes son compuestos anfifílicos orgánicos que pueden reducir la tensión superficial, que en el caso de la RSC se cree que permite el tratamiento y la posible prevención de la formación de biopelículas. Chiu et al encontraron que el uso postoperatorio de champú para bebés al 1% en una población postoperatoria llevó a mejora general en las puntuaciones de síntomas sinusales, con mejoras específicas señaladas con disminución de la acumulación de moco y la disminución de goteo posnasal. Además, el grupo experimental mostró una mejoría en las puntuaciones olfativas y exámenes endoscópicos en comparación con los sujetos control con solución salina normal.
Desrosiers et al demostraron in vitro disminuir de manera potencial las biopelículas con un surfactante de ácido cítrico/zwitterion combinado con un hidrodebridador, Sin embargo, Valentine et al demostraron de manera posterior un empeoramiento en la morfología ciliar en los modelos de ovejas con el uso zwitterion en comparación con cuando se usó sólo solución salina. Farag et al compararon el efecto postoperatorio de irrigaciones con solución salina hipertónica, y demostraron no tener diferencia significativa en la sintomatología de la RSC. De manera interesante, ambos grupos de pacientes reportaron un aumento en la calidad de vida y la función olfativa durante el período postoperatorio, pero 20% de los pacientes reportaron pobre tolerancia y el cese de irrigaciones de agentes surfactantes en este estudio. Aunque en la actualidad no se recomienda como tratamiento de primera línea, ya que las poblaciones de RSC están mejor descritas y perfiladas y se desarrollaron productos más nuevos y tolerables, podría encontrarse una población de pacientes que se beneficie con el uso de surfactantes.
Miel de manuka y otros enfoques no antibióticos para la disbiosis en pacientes con RSC
Dados los efectos secundarios potenciales del uso de antibióticos y el potencial para la resistencia bacteriana, los tratamientos no antibióticos que abordan la disbiosis permanecen tentadores. Las investigaciones con varios probióticos son aún tempranas, pero sí muestran promesa. Aunque las aplicaciones terapéuticas y medicinales de la miel eran conocidas en la antigüedad, se consideró de manera más reciente para uso en el tratamiento de heridas de la piel y úlceras. Las propiedades terapéuticas bien conocidas de la miel que podrían mediar efectos antimicrobianos incluyen un pH bajo y una presión osmótica alta. Además, la oxidasa glucosa en la miel produce peróxido de hidrógeno a niveles que no son perjudiciales para los tejidos, pero que pueden afectar a las cargas bacterianas. La miel de manuka de manera específica se encontró que contiene niveles aumentados de metilglioxal, un compuesto bioactivo que se correlaciona con sus propiedades bactericidas. Kwakman et al demostraron en un experimento de neutralización por etapas que las propiedades antimicrobianas de la miel se relacionaban con la producción de peróxido de hidrógeno y metilglioxal, así como defensina 1 de la abeja. Aunque varios estudios intentaron evaluar el papel potencial de la miel en el tratamiento de la RSC con resultados variables, destacaron el potencial que existe para examinar terapias alternativas y naturales que en última instancia podrían proporcionar beneficios significativos.
TRATAMIENTOS FUTUROS DE LA RSC
Los avances más intrigantes en el enfoque para los pacientes con RSC se derivan del desarrollo de bioterapéuticos dirigidos. Estudios recientes sugieren el beneficio potencial de biológicos en pacientes con RSC identificados de forma apropiada. De particular interés es el uso potencial de los productos biológicos dirigidos contra mediadores inflamatorios TH2, como aquellos que se dirigen a la IgE, IL-4/IL-13, e IL-5.
Anti-IgE
El omalizumab en la actualidad está aprobado por la FDA para el tratamiento del asma exacerbada por alérgenos resistente al tratamiento y para la urticaria crónica. El papel de la sensibilización a aeroalérgenos (rinitis alérgica de manera específica) en la patogénesis de la RSC es algo controversial y más allá del alcance de este artículo. Esta controversia se impulsa en parte por el reconocimiento de que es poco probable por parte de los aeroalérgenos acceder a las cavidades nasales. Por otra parte, se cuestiona cada vez más el concepto de que la obstrucción anatómica del orificio sinusal secundaria a la rinitis alérgica o por cualquier otra razón tiene un papel etiológico en la patogénesis de la RSC. Sin embargo, el reconocimiento de que existe una prevalencia alta de pacientes con RSC con niveles séricos aumentados de IgE y sensibilización alérgica llevó a la especulación de que las terapias dirigidas contra la IgE podrían resultar eficaces. Si no está dirigida por la sensibilización a aeroalérgenos, esto podría reflejar la sensibilización de IgE a otros antígenos, como las exotoxinas derivadas de estafilococo o el concepto de que esta terapia tiene eficacia en otras condiciones no asociadas con la sensibilización a aeroalérgenos, tales como el asma intrínseca y la urticaria crónica. En un estudio este agente demostró reducir el tamaño de los PN y mejorar los resultados de TAC sinusal, así como también restaurar el sentido del olfato, aunque esto no se confirmó en otro estudio.
Receptor Anti-IL-5/IL-5
De manera reciente, los anticuerpos que se dirigen a la IL-5 se aprobaron en los Estados Unidos para el tratamiento del asma refractaria, y en un futuro próximo, se espera que estará disponible un anticuerpo anti-receptor de IL-5. Los estudios iniciales con antagonistas de la IL-5 en pacientes asmáticos produjeron resultados sorprendentemente decepcionantes hasta que se demostró que era necesario primero identificar sólo aquellos pacientes asmáticos con fenotipo TH2-alto/eosinófilos-alto. Una observación interesante es que uno de los mejores biomarcadores predictivos de una respuesta al antagonista de la IL-5 en pacientes asmáticos fue la presencia concomitante de PN, lo que apunta a la capacidad relativa de los PN para identificar un estado inflamatorio TH2 alto/eosinófilos-alto.  De manera posterior, los antagonistas de la IL-5 demostraron reducir la frecuencia de las exacerbaciones del asma, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida, y reducir la necesidad de corticosteroides sistémicos. Aunque no tan bien estudiado como el asma, los ensayos de antagonistas de la IL-5 en pacientes con RSC demostraron reducciones en el tamaño de los PN y necesidad reducida de cirugía de revisión. Es importante tener en cuenta que en al menos 1 prueba de un antagonista de la IL-5 en pacientes con RSC, los investigadores confirmaron la necesidad de demostrar la presencia de un endotipo IL-5-alta para predecir efectividad.
Anti-IL-4/IL-13
Debido a su uso compartido de la cadena alfa del receptor de la IL-4 (IL-4R), los anticuerpos para IL-4R antagonizan la unión y la actividad biológica de la IL-4 y la IL-13. El anticuerpo anti-IL-4Rα dupilumab recibió de manera reciente la aprobación de la FDA para su uso en pacientes con dermatitis atópica refractaria. Este agente también está en estudio en pacientes asmáticos y, como los antagonistas de la IL-5, demostró reducir la frecuencia de exacerbación y mejorar la función pulmonar en pacientes asmáticos con un fenotipo TH2-alto. No es sorprendente que los antagonistas de la IL-13 podrían ser particularmente útiles en pacientes asmáticos con una firma inflamatoria IL-13-alta, lo que de nuevo apunta a la necesidad de identificar a los pacientes apropiados para estas terapias dirigidas. Al igual que con los antagonistas de la IL-5, la terapia anti-IL-4Rα se muestra prometedora en pacientes con RSC con fenotipo TH2-alto/eosinófilos-alto, y demostró reducir el tamaño de los PN y las puntuaciones de TAC sinusal mientras que también mejora los síntomas sinusales y la restauración del sentido del olfato.
Otros productos bioterapéuticos en pacientes con RSC
Dada la similitud de la RSC, en especial la RSC eosinofílica, al asma (eosinofílica), es razonable especular que, como con los glucocorticoides tópicos y los productos biológicos disponibles en la actualidad, están en desarrollo nuevos agentes para el asma que puedan tener eficacia en pacientes con RSC eosinofílica. Los estudios actuales enfatizan la importancia de las células epiteliales de las vías respiratorias en tener un papel patogénico principal en la conducción de la desviación inmune TH2. En particular, las citocinas linfopoyetina estromal tímica, IL-25 e IL-33 se reconocen por su capacidad de interactuar con linfocitos TH (IL-25 e IL-33) o células dendríticas (linfopoyetina estromal tímica) para crear un medio en el que los linfocitos TH se diferenciarán en células TH2 efectoras. Se reconoce cada vez dicho papel para la IL-33 derivada del epitelio en la conducción de citocinas tipo 2 en pacientes con RSC. Tal vez aún más importante que su papel en la desviación inmune TH2 es la capacidad de estas citocinas para conducir la producción de citocinas tipo 2 de otros tipos de células, como mastocitos, células linfoides, células innatas memoria T, eosinófilos, y otros. Los biológicos dirigidos a estas citocinas están actualmente bajo investigación en pacientes con asma eosinofílica y dermatitis atópica y, como tal, muestran promesa potencial en pacientes con RSC eosinofílica. El factor de transcripción GATA-3 inductor previo de citocinas TH2 se mostró prometedor en la disminución la fase temprana y tardía de la respuesta asmática en los pacientes, lo que podría ser de uso potencial en la población TH2alto.
CONCLUSIÓN
El tratamiento de la RSC se encuentra en la actualidad en una encrucijada potencialmente emocionante. En el lado positivo, numerosas terapias están en desarrollo lo que parece probable que afecte de forma positiva los pacientes con esta condición. El desafío es que estas terapias requerirán tratamientos individualizados basados en la identificación de endotipos relevantes. Sin embargo, dado su costo y la expectativa razonable de que una serie “prueba y error” con estos reactivos costosos es plausible, esto requerirá el desarrollo de medios prácticos, eficientes y rentables para identificar y conectar el paciente correcto al agente correcto. A pesar de los retos inherentes al desarrollo de fármacos, esto podría ser aún más desalentador que el desarrollo de los medicamentos. En última instancia, la capacidad para definir el tratamiento adecuado implica análisis apropiado, clasificación de la enfermedad, y resultados consistentes de validación.



Jose Gurrola II,  Larry Borish, MD. Chronic rhinosinusitis: Endotypes, biomarkers, and treatment response. December 2017 Volume 140, Issue 6, Pages 1499–1508

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal              Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya                        Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

No hay comentarios:

Publicar un comentario