De manera histórica, la rinosinusitis crónica
(RSC) se definió como cualquier condición inflamatoria de los senos paranasales
y la mucosa nasal asociada que persistió durante más de 12 semanas. Sin
embargo, se reconoce cada vez más que la RSC comprende un espectro de
condiciones con presentaciones clínicas y mecanismos patógenos distintos. Definir estos distintos endotipos es más que
un ejercicio académico, ya que distinguir de manera adecuada las diferentes
presentaciones de la RSC afecta el pronóstico y constituye la base para la toma
de decisiones terapéuticas. Esta última consideración se vuelve cada vez más
imperativa ya que agentes bioterapéuticos dirigidos, como anticuerpos anti-IgE
y anticitocinas, se vuelven disponibles. Estos agentes tienen más
probabilidades de beneficiar a los pacientes en el que el mediador objetivo no
sólo se expresa, sino también se demuestra la conducción de un mecanismo
central en ese paciente.
Aunque este concepto puede parecer evidente con
la biología, la necesidad de definir de manera individualizada los mecanismos
patogénicos antes de iniciar la terapia de manera probable se extiende a
prácticamente todas las consideraciones terapéuticas. Por ejemplo, esto también
es crucial con antibióticos, en los que, salvo una influencia de los efectos
farmacológicos fuera de su objetivo, la comprensión de la función del bioma
individual es seguro para predecir la probabilidad de beneficio terapéutico.
Sin embargo, esta necesidad de la identificación de fenotipos y endotipos
individuales también se extiende al agente que en la actualidad se considera el
pilar del tratamiento de la RSC, los corticosteroides de manera específica. Ésta
es la más importante de las muchas preguntas aún sin respuesta en lo que
respecta a la comprensión de los enfoques para la comprensión y el tratamiento
de la RSC.
FENOTIPOS
DE LA RSC
Fenotipos
epiteliales de la RSC
La pérdida de la función de barrera del epitelio
desempeña un papel esencial en la patogénesis de la CRS, con la pérdida de las
uniones estrechas que permiten el acceso al tejido estromal sinusal por alérgenos,
bacterias, y antígenos derivados de bacterias. Los patrones moleculares
asociados a patógenos y los compuestos inflamatorios que contribuyen a la
presencia y la gravedad de la inflamación también pueden tener acceso al tejido
submucoso. La pérdida de la función de la barrera epitelial refleja numerosos procesos
inflamatorios, que incluyen, de manera más importante, la transformación metaplásica
de las células epiteliales en células de goblet, un proceso mediado en especial
por la IL-13, como ocurre quizás de manera más importante en la transformación
metaplásica de las células epiteliales en células goblet, así como también el proceso reconocido de
manera más reciente de transición mesenquimal epitelial. Estos procesos
mediados en especial por la IL-13 y accionados por numerosos mediadores, pero de
manera especial atribuidos a la anfirregulina y la oncostatina M.
Poliposis
nasal
Aunque la necesidad de definir de manera
individualizada los mecanismos patogénicos de la enfermedad (es decir,
endotipos) parece evidente, lo que es menos evidente es el reconocimiento de
los biomarcadores no ambiguos, validados y accesibles de forma razonable para
definir este tipo de enfermedades. Las recomendaciones actuales basan el
fenotipo de la RSC en la presencia (rinosinusitis crónica con pólipos nasales
[RSCcPN]) o ausencia (rinosinusitis crónica sin pólipos nasales [RSCsPN]) de
pólipos nasales (PN). Esto se basa en la observación de que es más probable que
los pólipos nasales se asocien con un perfil de citocinas mediado por eosinófilos
TH2-alto (IL-4, IL-5, y IL-13-alta). Por el contrario, se pensó presentar
a la RSCsPN como una enfermedad no eosinofílica. Este enfoque de fenotipificación
permanece válido, y se basa principalmente en la facilidad relativa de definir
la condición de pólipos de forma endoscópica.
De manera más reciente, sin embargo, se reconoció
que el estatus de PN por sí solo, aunque útil, a menudo puede ser inadecuado
para definir un estado TH2-alto/IL-5 alta. Hay numerosas excepciones
a este concepto, y estas pueden llegar a ser bastante profundas, se basa en
especial en las diferencias regionales. En el estudio de Wang et al, se
reconoció que los PN en pacientes con RSC pueden ser TH2bajo
entre 15% y 80% (Fig. 1) de los pacientes, y de manera similar, de 20% a 75% de
estos sujetos no expresó un perfil eosinofílico robusto. En contraste, un
subconjunto significativo (5% a 40%) de los pacientes con RSCsPN exhiben un perfil
TH-alto/eosinófilos-alto. Este reconocimiento creciente de que los
PN por sí solos no pueden usarse para distinguir una presentación de RSC eosinofílica
de una no eosinofílica se confirmó de manera reciente. Tan et al confirmaron
concentraciones más altas de IL-5 dentro de la mucosa sinusal de pacientes con
RSCcPN en comparación con aquellos con RSCsPN; sin embargo, existe un notable
grado de superposición en la expresión de estas moléculas entre las 2 cohortes.
Este problema del uso de los PN solos para
definir el estado inmunológico se hace evidente cuando se considera el endotipo
de la fibrosis quística (FQ). El término endotipo puede usarse de manera apropiada
para esta enfermedad, ya que se define por la presencia de mutaciones en un gen
específico, CFTR. Sin embargo, cuando
se considera el fenotipo de la enfermedad sinusal de la FQ, se reconoce que
estos pacientes tienen pólipos que se mueven en el espectro de ser paucigranulocíticos,
neutrofílicos, eosinofílicos, o granulocíticos o granulocíticos mixtos. Esto plantea una pregunta intrigante de cómo
cualquier insulto inflamatorio en los senos, como el generado por la FQ, puede potenciar
el “encendido” de un proceso TH2/eosinofílico. Resultados
patológicos similares variables se observan también con otros endotipos de RSC,
como los que se presentan en la inmunodeficiencia común variable y la
discinesia ciliar primaria.
El concepto de que un solo endotipo genético
puede provocar numerosos fenotipos podría extenderse a todas las presentaciones
de RSC, y esto identifica todavía otro obstáculo para definir los endotipos. Para
hacer esto aún más desalentador, estas observaciones plantean la pregunta
intrigante de si cualquier fenotipo dado está “fijo” o, como parece igualmente
plausible, que cualquier fenotipo determinado (por ejemplo, eosinofílico) puede
evolucionar y desaparecer con el tiempo. Un ejemplo alternativo es si un pólipo
podría empezar con inflamación TH1 y luego evolucionar en el
transcurso a los procesos TH2 a TH17 (con mezcla en el
medio).
Perfil
de células inflamatorias (RSC neutrofílica y eosinofílica)
Debido a que los PN sólo pueden, en el mejor de
los casos, aproximarse a actuar como un sustituto para el estado de los eosinófilos,
un enfoque alternativo es evaluar de manera específica el tejido sinusal y
cuantificar la expresión de los eosinófilos. En el estudio de Tan et al, sin
embargo, no sólo fue inadecuada la presencia de los PN para distinguir un
estado TH2-alto, también lo fue la presencia de eosinofilia. Por lo
tanto, usar las concentraciones tisulares de la proteína catiónica eosinofílica
(PCE) como un marcador sustituto para la eosinofilia tisular, como con la IL-5,
aunque los valores fueron significativamente mayores en los pacientes con
RSCcPN, hubo una superposición amplia de las concentraciones de PCE entre
pacientes con y sin PN. Debe tenerse en cuenta que la capacidad pobre de la PCE
para distinguir los fenotipos de RSC podría reflejar su falta de especificidad completa
para los eosinófilos, como su secreción por los PMN y los basófilos, al menos
en parte.
FENOTIPOS
DE MICROBIOMA DE RSC
La evaluación del microbioma es de particular
interés en pacientes con RSC en esa caracterización del entorno microbiano que
da lugar al proceso de la enfermedad que en apariencia permitiría medidas dirigidas
de tratamiento antimicrobiano. Múltiples estudios demostraron ahora que la RSC
implica disbiosis del microbioma, lo que sugiere una diversidad asimétrica en
lugar de la sobreexpresión de una especie predominante como el culpable.
Avances en la detección de bacterias con la secuenciación de próxima generación
permiten métodos de diagnóstico que hacen avanzar más allá de las técnicas actuales
de frotis y cultivos, aunque el método ideal para examinar la microbiota de un
paciente dado no está claro. Otros trabajos evaluaron los posibles cambios
perjudiciales que se producen con antibióticos y tratamientos antiinflamatorios,
que en general se consideran, de manera paradójica, componentes primarios en el
tratamiento médico de la RSC. En conjunto, estos estudios sobre el microbioma permiten
la consideración de un nuevo esquema por el cual acercarse a los pacientes con
RSC similar a las reevaluaciones basadas en endotipos y perfiles inmunológicos.
De manera reciente, Hoggard et al demostraron
que la disbiosis de la microbiota fue más probable que se observara entre los
grupos cuando los pacientes se separaron en variantes clínicas (es decir, con o
sin asma) en lugar de una asociación predominante entre un patógeno específico
y un fenotipo asociado o endotipo. De manera específica, los pacientes con asma
y FQ demostraron más fuerza diversidad bacteriana disminuida y un aumento de la
carga bacteriana en general que los pacientes sin estas comorbilidades.
Cope y colaboradores sugirieron distintas
clasificaciones de la microbiota que demuestran o se correlacionan con
respuestas inmunológicas únicas, atributos funcionales, y el riesgo relacionado
de fenotipos, tales como la presencia o ausencia de pólipos. Mientras más se
aprende sobre los perfiles inmunológicos e inflamatorios de la RSC, parece
cierto que el efecto entrelazado del microbioma se dilucidará aún más.
ENDOTIPIFICACIÓN
DE LA RSC
En teoría, en el futuro, podría ser posible
hacer disponibles de forma clínica los medios para definir los endotipos
inflamatorios de acuerdo con los estudios basados en técnicas de análisis en
micromatrices con análisis detallados de transcriptómica individual,
proteómica, o una de la gran cantidad de otras firmas “ómicas”. En la
actualidad, los pasos iniciales hacia estos enfoques se tomaron con análisis
detallados de firmas de citocinas asociadas con TH1, TH2,
y TH17. Como se comentó, la RSCcPN se propuso de manera original
como un fenotipo distinto basado en la probabilidad que definiría un endotipo TH2-alto
diferente y, de manera más específica, IL-5-alto. A pesar de las diferencias
regionales, hasta 85% de los PN puede definirse al demostrar concentraciones altas
de IL-5 (en muchas, pero no todas las regiones del mundo). Esto se hace aún más
complicada con la consideración de otras citocinas ya que los PN también pueden
mostrar patrones mixtos de expresión de IL-5 con la expresión concomitante de citocinas
asociadas a TH17 (IL-17) y TH1 (IFN-γ). Para agregar más
confusión a estos conceptos, las concentraciones de IL-5 se extienden de manera
continua en todos estos estudios, con gran superposición en el tejido del seno
de aquellos con y sin PN. Esta expresión promiscua de la IL-5 en pacientes con
RSC se demostró de manera adicional cuando se estudiaron endotipos
inflamatorios de RSC mediante el uso análisis en grupos imparciales, en donde la
expresión moderada o alta de IL-5 se puede observar en grupos que incluyeron o
excluyeron PN. Por último, hay que
destacar que, si bien los primeros estudios sugirieron que la RSCsPN era
probablemente una enfermedad con una firma TH1, trabajos posteriores
demostraron que este tejido es totalmente capaz de expresar perfiles asociados
con TH1, TH2, y TH17 solos o en combinación
(aunque con niveles comparativamente bajos de citocinas TH2). Sin embargo, el perfil más común es probablemente
ese de un proceso inflamatorio innato.
Todas estas observaciones fuerzan a considerar que
el concepto mismo de ser “distintos” endotipos en pacientes con RSC es un
error; es decir, en lugar de ser distintos fenotipos o endotipos definidos por
la presencia absoluta o la ausencia de eosinófilos, una citocina dada, o de
cualquier otro marcador específico, la RSC necesita abordarse de manera
adecuada como un continuo de procesos inflamatorios con expresión alta y variable
de marcadores inmunes e inflamatorios. Por lo tanto, en el caso de la
eosinofilia, en los estudios de los autores publicados de manera reciente,
aunque fue posible definir una cohorte de PN no eosinofílicos (<3
eosinófilos en 10 campos distintos de alto poder 400X) y se podría definir de
manera similar PN hipereosinofílicos (>25 eosinófilos), la mayoría de
los pacientes cayó dentro de un continuo de expresión intermedia (Fig. 2), sin
ningún corte distintivo que separara de forma inequívoca un proceso “eosinofílico”
de uno “no eosinofílico”. Estos datos sostienen que cualquier intento de
definir un corte distinto para distinguir pólipos eosinofílicos de no
eosinofílicos sería en el mejor caso de manera arbitraria.
Este concepto se demuestra además por el estudio
de Wang et al, en el que los investigadores distinguen la RSC con niveles “altos”
de IL-5 de la RSC con niveles “bajos” con una concentración tisular de 1189.10 µg/L.
Esto sugiere que una concentración tisular de 1189.09 µg/L no sería una
enfermedad conducida por IL-5, mientras que una concentración tisular de 1.189.11
µg/L sería, y por lo tanto sólo en ese umbral sería adecuado considerar el uso
de antagonistas IL-5. Aunque aceptar la arbitrariedad de cualquier punto de
corte específico utilizado para definir un endotipo, permanece razonable especular
que la expresión más robusta de cualquiera de estos marcadores puede servir
como una ayuda para guiar las decisiones terapéuticas. Por último, es tal vez
también es importante reconocer que, en ausencia de evidencia global inequívoca
de diagnóstico sobre un endotipo específico (por ejemplo, el pólipo raro de la FQ
con eosinófilos incontables), ninguno de estos marcadores demostró ser superior
(y ciertamente no es fácil de identificar) que distinguir la presencia y
ausencia de PN.
Un endotipo completamente distinto y fascinante
de RSC se describió de manera reciente sobre la base de la expresión de
receptores de sabor amargo. Los estudios describieron la presencia de
receptores del gusto en la vía aérea y de manera más específica también en la
mucosa nasosinusal. Un receptor de sabor amargo específico, el T2R38, que se
localiza en los cilios móviles, se encontró que era capaz de responder a
moléculas específicas de “detección de quórum” producidas por bacterias
gram-negativas, tales como especies de Pseudomonas.
Estudios in vivo muestran células nasosinusales
diferenciadas con niveles T2R38 normales que responden a la estimulación con un
aumento de la producción de óxido nitroso y aumento de la frecuencia del batido
ciliar. Varios estudios reportan un aumento de la tasa de “no catadores” en la
población con RSC, mientras que otros observaron que estos pacientes tienen un
riesgo incrementado de no responder al tratamiento médico de la RSC y tienen
una necesidad predicha mayor de intervención quirúrgica.
De manera interesante, Carey et al mostraron que
el Staphylococcus aureus condujo a un
aumento en la producción de óxido nitroso en células nasosinusales humanas por
medio de un mecanismo independiente del receptor de sabor amargo. La determinación
de este mecanismo específico de acción y el agonista específico del Staphylococcus aureus mantienen la
promesa para áreas adicionales de estudio en el desarrollo de la RSC. En
conjunto con un papel potencial de los receptores del gusto en pacientes con
RSC, las dos áreas de estudio ofrecen el rendimiento potencial de nuevas dianas
terapéuticas independientes de los antibióticos o los corticosteroides.
TRATAMIENTO
MÉDICO ACTUAL DE LA RSC
Más información sobre los tratamientos médicos
actuales se pueden encontrar en la Tabla II.
Irrigación
salina nasal
Aunque las irrigaciones de solución salina no se
utilizan de forma típica como un tratamiento aislado para la RSC, su utilidad y
beneficios tanto antes y después de la operación son bien reportados en la
práctica y en la literatura médica.
Además de la limpieza mecánica de los desechos y el empaquetamiento
postoperatorio, entre los beneficios adicionales destaca mejor suministro del
medicamento, mejores resultados en la curación, y la limpieza mucociliar. Las áreas
de investigación en curso incluyen intentos de cuantificar el efecto de la
irrigación con agua salina en las secreciones nasales y la determinación de la
composición óptima y el pH de la irrigación. En términos generales, los
beneficios, el costo y la facilidad de irrigación del seno permite este método
de tratamiento que se recomienda en toda la población que tiene RSC, tanto como
un complemento inicial y como una medida de tratamiento postoperatorio.
Corticosteroides
Los glucocorticoides orales y tópicos se reconocen
como terapias eficaces para la RSC y se utilizan de forma amplia en la mayoría
de los pacientes. Sin embargo, la tasa reportada de respuesta de la RSC a los
glucocorticoides varía de 50% a 80%, con pocos análisis detallados para
identificar los rasgos distintivos de respondedores y no respondedores. Que una
gran cohorte de pacientes con RSC es probable que sean pacientes que no
responden a los glucocorticoides se evidencia mejor de la literatura de asma,
donde se reconoce que hasta un tercio de los pacientes asmáticos no responden a
estos agentes. En los pacientes asmáticos esto ya se reconoció en la década de los
50 con una publicación que muestra que la presencia de eosinófilos en el esputo
inducido fue esencial para definir una cohorte en quienes los esteroides
sistémicos serían eficaces. Estas observaciones de manera presumible reflejan
los beneficios terapéuticos derivados de la capacidad de los corticosteroides
para inducir la apoptosis eosinofílica. De manera más reciente, esta
observación se confirmó de forma consistente con el entendimiento de que un
eosinófilo TH2 alto (IL-5-alta/IL-13-alta) es un requisito previo
para que los esteroides puedan proporcionar beneficio clínico. Parece probable
que esta observación se extienda a la RSC y, al igual que con esta experiencia
del asma, la definición un endotipo individual se requerirá para determinar la oportunidad
de recomendar los glucocorticoides.
Antibióticos
sistémicos
La resistencia microbiana a los antibióticos
continúa en incremento a tasas alarmantes. A pesar de la administración
rutinaria por proveedores de salud, la evidencia actual para los antibióticos
orales en el tratamiento de la RSC permanece escasa. Estudios prospectivos
doble ciego de calidad son limitados, y aquellos que se realizaron a menudo
involucran heterogeneidad significativa de los grupos de pacientes y medidas
inconsistentes de resultados. Soler et al examinaron la literatura que
involucra evidencia para el tratamiento antibiótico para la RSC, que incluye
separación de tratamiento no macrólido de macrólido. Los autores sugieren que
los cursos cortos, pero no cursos de más de 3 semanas, de tratamiento con no
macrólidos persisten como una opción, con la advertencia señalada que la
evidencia fue escasa y que estudios controlados aleatorizados deben ser una
prioridad en la investigación. Ellos observaron varios estudios en los que el
tratamiento con macrólidos resultó en una reducción en los niveles de la IL-8,
donde un estudió demostró un efecto significativo en los pacientes con niveles
bajos de la IgE. Aunque se recomienda investigación adicional en los mecanismos
del efecto de los macrólidos, los autores concluyen que la terapia prolongada
con macrólidos podría considerarse un tratamiento opcional en pacientes con
RSC, de manera específica en aquellos con niveles bajos de IgE.
Una revisión Cochrane reciente por Head et al
señaló la escasez de evidencia en la literatura sobre el beneficio de
tratamiento antibiótico oral en pacientes con RSC. Los autores concluyeron que
había pruebas de calidad escasa en apoyo de los antibióticos orales en el
tratamiento de la RSC, aunque reconocieron de manera similar el potencial limitado
de la terapia extendida con macrólidos en los resultados de calidad de vida.
Van Zele et al, en un estudio incorporado por
las revisiones mencionadas de forma previa, compararon la eficacia de la metilprednisolona
o la doxiciclina con la del placebo en pacientes con poliposis nasal significante
o recurrente, y demostraron un efecto similar de ambos grupos de tratamiento en
la disminución del tamaño de los pólipos. De manera más reciente, los autores
principales de ese grupo compararon 2 grupos de pacientes postoperatorios con
RSCcPN recurrente. El tratamiento con doxiciclina durante 12 semanas en
combinación con esteroides nasales y con solución salina mostró una mejoría de
los síntomas y puntuaciones de TAC en comparación con el tratamiento con
esteroides nasales y solución salina sola.
En un papel interesante en el rol del
tratamiento antibiótico en pacientes con RSC, Gunel et al examinaron el efecto
de amoxicilina/ácido clavulánico como un antibiótico no antiinflamatorio en el
tratamiento de la RSC eosinofílica. En los pacientes con RSC no eosinofílica,
los autores observaron mejoría tanto en los síntomas y las puntuaciones de TAC,
aunque no hubo ningún cambio en el aspecto endoscópico. De manera interesante,
el grupo de RSC eosinofílica demostró una mejoría en las puntuaciones de TAC,
pero ninguna mejora significativa tanto en la puntuación de los síntomas o la endoscopia.
Los autores sugirieron que los hallazgos justifican la alteración del paradigma
de tratamiento y la reconsideración del papel de los antibióticos en
poblaciones de RSC fenotipificadas de manera apropiada.
A medida que se aclara el papel de la infección
microbiana en pacientes con RSC, tendrá que reexaminarse por completo el papel
apropiado de los antibióticos en el tratamiento de la enfermedad. También son necesarios
estudios bien ejecutados que examinen el efecto antimicrobiano y antiinflamatorio
de los antibióticos en los subgrupos apropiados de RSC para determinar qué
pacientes son adecuados para el tratamiento con un régimen antibiótico.
Antibióticos
tópicos
El papel de los antibióticos tópicos en la
población recalcitrante también continúa como un área de controversia. De
manera conceptual, en el periodo postoperatorio las cavidades de los senos son
idealmente patentes, con la eliminación de tejido enfermo que permite una mayor
distribución del medicamento a la mucosa nasosinusal. A pesar de los mejores
esfuerzos de tratamiento médico y quirúrgico, algunos pacientes pueden
experimentar retorno de la mucosa inflamada y drenaje purulento. Varios
estudios examinaron la utilidad de enjuagues de mupirocina en el tratamiento de
RSC, y mostraron resultados variables. En general, los cultivos y las mejoras
en las puntuaciones de endoscopia o calidad de vida, asociados al tratamiento
parecen ser de corta duración. La falta de estudios robustos con un seguimiento
adecuado y la variabilidad de los grupos de tratamiento llevan a no recomendar
esta intervención ya sea de primera línea o un tratamiento prolongado. Debido a
que tanto las vías inflamatorias y los datos del microbioma se delinean más,
sin embargo, la capacidad de individualizar un antibiótico tópico y/o anti terapias
inflamatorias podría justificar la reevaluación de su utilidad.
Surfactantes
Dada la naturaleza refractaria de la RSC, se
examinaron otros tratamientos más allá de la solución salina normal. Los
surfactantes son compuestos anfifílicos orgánicos que pueden reducir la tensión
superficial, que en el caso de la RSC se cree que permite el tratamiento y la
posible prevención de la formación de biopelículas. Chiu et al encontraron que
el uso postoperatorio de champú para bebés al 1% en una población
postoperatoria llevó a mejora general en las puntuaciones de síntomas sinusales,
con mejoras específicas señaladas con disminución de la acumulación de moco y
la disminución de goteo posnasal. Además, el grupo experimental mostró una
mejoría en las puntuaciones olfativas y exámenes endoscópicos en comparación
con los sujetos control con solución salina normal.
Desrosiers et al demostraron in vitro disminuir de manera potencial las
biopelículas con un surfactante de ácido cítrico/zwitterion combinado con un hidrodebridador,
Sin embargo, Valentine et al demostraron de manera posterior un empeoramiento
en la morfología ciliar en los modelos de ovejas con el uso zwitterion en
comparación con cuando se usó sólo solución salina. Farag et al compararon el efecto
postoperatorio de irrigaciones con solución salina hipertónica, y demostraron
no tener diferencia significativa en la sintomatología de la RSC. De manera interesante,
ambos grupos de pacientes reportaron un aumento en la calidad de vida y la
función olfativa durante el período postoperatorio, pero 20% de los pacientes reportaron
pobre tolerancia y el cese de irrigaciones de agentes surfactantes en este
estudio. Aunque en la actualidad no se recomienda como tratamiento de primera
línea, ya que las poblaciones de RSC están mejor descritas y perfiladas y se
desarrollaron productos más nuevos y tolerables, podría encontrarse una
población de pacientes que se beneficie con el uso de surfactantes.
Miel de manuka
y otros enfoques no antibióticos para la disbiosis en pacientes con RSC
Dados los efectos secundarios potenciales del
uso de antibióticos y el potencial para la resistencia bacteriana, los
tratamientos no antibióticos que abordan la disbiosis permanecen tentadores.
Las investigaciones con varios probióticos son aún tempranas, pero sí muestran
promesa. Aunque las aplicaciones terapéuticas y medicinales de la miel eran
conocidas en la antigüedad, se consideró de manera más reciente para uso en el
tratamiento de heridas de la piel y úlceras. Las propiedades terapéuticas bien
conocidas de la miel que podrían mediar efectos antimicrobianos incluyen un pH
bajo y una presión osmótica alta. Además, la oxidasa glucosa en la miel produce
peróxido de hidrógeno a niveles que no son perjudiciales para los tejidos, pero
que pueden afectar a las cargas bacterianas. La miel de manuka de manera específica
se encontró que contiene niveles aumentados de metilglioxal, un compuesto
bioactivo que se correlaciona con sus propiedades bactericidas. Kwakman et al
demostraron en un experimento de neutralización por etapas que las propiedades
antimicrobianas de la miel se relacionaban con la producción de peróxido de
hidrógeno y metilglioxal, así como defensina 1 de la abeja. Aunque varios
estudios intentaron evaluar el papel potencial de la miel en el tratamiento de la
RSC con resultados variables, destacaron el potencial que existe para examinar
terapias alternativas y naturales que en última instancia podrían proporcionar beneficios
significativos.
TRATAMIENTOS
FUTUROS DE LA RSC
Los avances más intrigantes en el enfoque para
los pacientes con RSC se derivan del desarrollo de bioterapéuticos dirigidos.
Estudios recientes sugieren el beneficio potencial de biológicos en pacientes
con RSC identificados de forma apropiada. De particular interés es el uso
potencial de los productos biológicos dirigidos contra mediadores inflamatorios
TH2, como aquellos que se dirigen a la IgE, IL-4/IL-13, e IL-5.
Anti-IgE
El omalizumab en la actualidad está aprobado por
la FDA para el tratamiento del asma exacerbada por alérgenos resistente al
tratamiento y para la urticaria crónica. El papel de la sensibilización a
aeroalérgenos (rinitis alérgica de manera específica) en la patogénesis de la RSC
es algo controversial y más allá del alcance de este artículo. Esta
controversia se impulsa en parte por el reconocimiento de que es poco probable
por parte de los aeroalérgenos acceder a las cavidades nasales. Por otra parte,
se cuestiona cada vez más el concepto de que la obstrucción anatómica del
orificio sinusal secundaria a la rinitis alérgica o por cualquier otra razón
tiene un papel etiológico en la patogénesis de la RSC. Sin embargo, el
reconocimiento de que existe una prevalencia alta de pacientes con RSC con
niveles séricos aumentados de IgE y sensibilización alérgica llevó a la especulación
de que las terapias dirigidas contra la IgE podrían resultar eficaces. Si no está
dirigida por la sensibilización a aeroalérgenos, esto podría reflejar la
sensibilización de IgE a otros antígenos, como las exotoxinas derivadas de estafilococo
o el concepto de que esta terapia tiene eficacia en otras condiciones no asociadas
con la sensibilización a aeroalérgenos, tales como el asma intrínseca y la urticaria
crónica. En un estudio este agente demostró reducir el tamaño de los PN y
mejorar los resultados de TAC sinusal, así como también restaurar el sentido
del olfato, aunque esto no se confirmó en otro estudio.
Receptor
Anti-IL-5/IL-5
De manera reciente, los anticuerpos que se
dirigen a la IL-5 se aprobaron en los Estados Unidos para el tratamiento del
asma refractaria, y en un futuro próximo, se espera que estará disponible un
anticuerpo anti-receptor de IL-5. Los estudios iniciales con antagonistas de la
IL-5 en pacientes asmáticos produjeron resultados sorprendentemente
decepcionantes hasta que se demostró que era necesario primero identificar sólo
aquellos pacientes asmáticos con fenotipo TH2-alto/eosinófilos-alto.
Una observación interesante es que uno de los mejores biomarcadores predictivos
de una respuesta al antagonista de la IL-5 en pacientes asmáticos fue la
presencia concomitante de PN, lo que apunta a la capacidad relativa de los PN para
identificar un estado inflamatorio TH2 alto/eosinófilos-alto. De manera posterior, los antagonistas de la IL-5
demostraron reducir la frecuencia de las exacerbaciones del asma, mejorar la
función pulmonar y la calidad de vida, y reducir la necesidad de
corticosteroides sistémicos. Aunque no tan bien estudiado como el asma, los
ensayos de antagonistas de la IL-5 en pacientes con RSC demostraron reducciones
en el tamaño de los PN y necesidad reducida de cirugía de revisión. Es
importante tener en cuenta que en al menos 1 prueba de un antagonista de la IL-5
en pacientes con RSC, los investigadores confirmaron la necesidad de demostrar
la presencia de un endotipo IL-5-alta para predecir efectividad.
Anti-IL-4/IL-13
Debido a su uso compartido de la cadena alfa del
receptor de la IL-4 (IL-4R), los anticuerpos para IL-4R antagonizan la unión y
la actividad biológica de la IL-4 y la IL-13. El anticuerpo anti-IL-4Rα
dupilumab recibió de manera reciente la aprobación de la FDA para su uso en
pacientes con dermatitis atópica refractaria. Este agente también está en estudio
en pacientes asmáticos y, como los antagonistas de la IL-5, demostró reducir la
frecuencia de exacerbación y mejorar la función pulmonar en pacientes asmáticos
con un fenotipo TH2-alto. No es sorprendente que los antagonistas de
la IL-13 podrían ser particularmente útiles en pacientes asmáticos con una
firma inflamatoria IL-13-alta, lo que de nuevo apunta a la necesidad de
identificar a los pacientes apropiados para estas terapias dirigidas. Al igual
que con los antagonistas de la IL-5, la terapia anti-IL-4Rα se muestra
prometedora en pacientes con RSC con fenotipo TH2-alto/eosinófilos-alto,
y demostró reducir el tamaño de los PN y las puntuaciones de TAC sinusal
mientras que también mejora los síntomas sinusales y la restauración del
sentido del olfato.
Otros
productos bioterapéuticos en pacientes con RSC
Dada la similitud de la RSC, en especial la RSC
eosinofílica, al asma (eosinofílica), es razonable especular que, como con los glucocorticoides
tópicos y los productos biológicos disponibles en la actualidad, están en
desarrollo nuevos agentes para el asma que puedan tener eficacia en pacientes
con RSC eosinofílica. Los estudios actuales enfatizan la importancia de las
células epiteliales de las vías respiratorias en tener un papel patogénico principal
en la conducción de la desviación inmune TH2. En particular, las
citocinas linfopoyetina estromal tímica, IL-25 e IL-33 se reconocen por su
capacidad de interactuar con linfocitos TH (IL-25 e IL-33) o células
dendríticas (linfopoyetina estromal tímica) para crear un medio en el que los linfocitos
TH se diferenciarán en células TH2 efectoras. Se reconoce
cada vez dicho papel para la IL-33 derivada del epitelio en la conducción de citocinas
tipo 2 en pacientes con RSC. Tal vez aún más importante que su papel en la
desviación inmune TH2 es la capacidad de estas citocinas para
conducir la producción de citocinas tipo 2 de otros tipos de células, como
mastocitos, células linfoides, células innatas memoria T, eosinófilos, y otros.
Los biológicos dirigidos a estas citocinas están actualmente bajo investigación
en pacientes con asma eosinofílica y dermatitis atópica y, como tal, muestran
promesa potencial en pacientes con RSC eosinofílica. El factor de transcripción
GATA-3 inductor previo de citocinas TH2 se mostró prometedor en la
disminución la fase temprana y tardía de la respuesta asmática en los
pacientes, lo que podría ser de uso potencial en la población TH2alto.
CONCLUSIÓN
El tratamiento de la RSC se encuentra en la
actualidad en una encrucijada potencialmente emocionante. En el lado positivo,
numerosas terapias están en desarrollo lo que parece probable que afecte de
forma positiva los pacientes con esta condición. El desafío es que estas
terapias requerirán tratamientos individualizados basados en la identificación
de endotipos relevantes. Sin embargo, dado su costo y la expectativa razonable
de que una serie “prueba y error” con estos reactivos costosos es plausible,
esto requerirá el desarrollo de medios prácticos, eficientes y rentables para
identificar y conectar el paciente correcto al agente correcto. A pesar de los
retos inherentes al desarrollo de fármacos, esto podría ser aún más desalentador
que el desarrollo de los medicamentos. En última instancia, la capacidad para
definir el tratamiento adecuado implica análisis apropiado, clasificación de la
enfermedad, y resultados consistentes de validación.
Jose Gurrola II, Larry Borish, MD. Chronic rhinosinusitis: Endotypes, biomarkers, and treatment response. December 2017 Volume 140, Issue 6, Pages 1499–1508
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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