viernes, 12 de enero de 2018

Vasculitis crioglobulinémica: cómo tratarla

Introducción
La crioglobulinemia se define por la presencia de inmunoglobulinas circulantes que se precipitan a temperatura fría y se disuelven con el recalentamiento. La crioglobulinemia se clasifica por medio del análisis inmunoquímico en tres tipos. Las crioglobulinas tipo I son inmunoglobulinas monoclonales. Las crioglobulinas tipo II consisten en una inmunoglobulina monoclonal con actividad de factor reumatoide asociada con IgG policlonal, mientras que las crioglobulinas de tipo III comprenden IgG e IgM policlonales con actividad de factor reumatoide. Los tipos II y III a menudo se denominan crioglobulinemia mixta.

La causa de la crioglobulinemia depende de la determinación inmunoquímica. En la vasculitis por crioglobulinemia tipo I, es obligatorio buscar la presencia de un trastorno linfoproliferativo subyacente de células B, de manera principal la macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple o gammapatía monoclonal de origen desconocido. La causa principal de las crioglobulinas mixtas (tipo II y tipo III) es la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), que representa entre 70 y 90% de las crioglobulinas mixtas. Cabe señalar, a la inversa, que la presencia de una crioglobulina mixta se identifica en aproximadamente 50% de los pacientes infectados por el VHC, aunque sólo 10-15% de ellos presentan vasculitis crioglobulinemica sintomática (CryoVas). La crioglobulinemia de tipo II compuesta de IgM kappa monoclonal es por mucho la más frecuente en pacientes con CryoVas-VHC. En caso de crioglobulina mixta persistente a pesar del aclaramiento del VHC, se debe buscar un linfoma de células B. Para los casos raros de crioglobulinas mixtas no asociadas con la infección por el VHC, las principales causas incluyen otras enfermedades crónicas infecciosas, neoplasias de células B y enfermedades autoinmunes (principalmente el síndrome de Sjögren y el lupus sistémico).
¿CÓMO DIAGNOSTICAR CRIOGLOBULINEMIA MIXTA RELACIONADA CON VIRUS HEPATITIS C?
Principales manifestaciones clínicas
La expresión de la enfermedad es variable, desde síntomas clínicos leves (fatiga, púrpura, artralgia) hasta complicaciones fulminantes mortales de manera potencial (glomerulonefritis, vasculitis generalizada). Las lesiones mixtas de crioglobulinemia en pacientes infectados con VHC a menudo se relacionan con vasculitis de vasos pequeños inducidas por depósitos de inmunocomplejos.
El principal síntoma es la fatiga, observado en 80-90% de los pacientes. El signo cutáneo principal es una púrpura palpable (70 a 90%), que comienza en las extremidades inferiores y puede extenderse al área abdominal, con menos frecuencia al tronco y las extremidades superiores. Las úlceras cutáneas y los síntomas asociados al frío (fenómeno de Raynaud, acrocianosis) son menos frecuentes.
La artralgia (40-60%) de manera usual involucra articulaciones grandes, y son bilaterales y simétricas. La artralgia afecta con mayor frecuencia a los dedos, las rodillas, los tobillos y la espalda. La artritis de Frank se reporta en menos de 10% de los pacientes sin deformación o destrucción articular. Los síntomas de xerosis de la boca u ojos se reportan en 10-30% de los pacientes infectados por el VHC. Aunque los síntomas de xerosis son muy frecuentes en pacientes infectados por el VHC, es poco frecuente el síndrome de Sjögren característico con la presencia de anticuerpos anti-SSA o anti-SSB e histología típica de la glándula salival.
Las manifestaciones neurológicas (50 - 70%) son variables, desde la polineuropatía sensorial pura hasta la mononeuritis múltiple. La forma más frecuente descrita es una neuropatía sensorial distal o la polineuropatía sensitivo-motora. La polineuropatía por lo general se presenta con parestesia asimétrica dolorosa, que luego se vuelve simétrica. El déficit motor es inconstante, afecta principalmente a las extremidades inferiores y a menudo aparece algunos años después de los síntomas sensoriales. La afectación del sistema nervioso central es infrecuente (<10%) y puede manifestarse como accidente cerebrovascular, epilepsia o deterioro cognitivo.
Las manifestaciones renales (20-40%) en general se presentan como una proteinuria con hematuria microscópica y algunas veces con grado variable de insuficiencia renal. El análisis histológico con mayor frecuencia revela una glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I aguda o crónica con depósitos subendoteliales.
Son raras otras manifestaciones graves (<5%). La afectación digestiva se manifiesta como dolores abdominales y hemorragia gastrointestinal secundaria a vasculitis mesentérica. La afectación cardíaca se asocia con una mortalidad significativa e incluye daño valvular mitral, vasculitis coronaria complicada por infarto de miocardio, pericarditis o insuficiencia cardíaca congestiva. Los pulmones rara vez se involucran. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar fibrosis pulmonar intersticial, derrames pleurales o hemorragias intraalveolares pulmonares.
Crioglobulinas mixtas y otros marcadores biológicos substitutos
Para confirmar el diagnóstico, se investiga la presencia de crioglobulinemia en el suero. La crioglobulinemia se confirma por medio de la detección de proteínas que precipitan en el suero del paciente mantenido a 4ºC durante al menos 7 días, y se disuelven cuando se calientan a 37ºC. En los centros con más experiencia, se considera que los pacientes tienen un nivel de crioglobulina significativo cuando presenta en dos determinaciones más de 0.05 g/L. Para evitar resultados falsos negativos debido a la precipitación de inmunoglobulina en frío, el muestreo de sangre para la detección de crioglobulina debe realizarse de forma inmediata después de extraer la sangre con un dispositivo termoestable (37ºC). El suero debe mantenerse caliente y las pruebas se deben realizar a 37ºC. La detección de crioglobulina debe repetirse si las primeras pruebas son negativas, aunque las características clínicas sugieren CryoVas.
Otros marcadores sustitutos de laboratorio, más fáciles de detectar que las crioglobulinas, pueden proporcionar evidencia indirecta de la presencia de crioglobulinemia. Se observan anormalidades específicas pero inconsistentes del complemento, como componentes tempranos disminuidos (C1q, C2, C4) y CH50, con nivel normal de C3. El diagnóstico de CryoVas en general se basa en la asociación de síntomas clínicos de vasculitis, crioglobulinemia y disminución del nivel sérico de C4. La presencia del factor reumatoide a menudo también se encuentra en pacientes con crioglobulinemia mixta, a diferencia de las crioglobulinas tipo 1. La electroforesis y la inmunoelectroforesis revelan una hipergammaglobulinemia policlonal o un componente monoclonal. Un análisis reciente de pacientes infectados por HCV con crioglobulina circulante asintomática encontró niveles elevados de IgG anti-factor reumatoide y criobulinas de cadena ligera libres en pacientes con anticuerpos antinucleares positivos, lo que sugiere que estas pruebas podrían usarse para identificar un estado de “enfermedad autoinmune silente” en pacientes asintomáticos antes de la transición a una enfermedad franca.
En la práctica clínica diaria
En resumen, la presencia de púrpura, debilidad, polineuropatía e involucro renal asociados con la disminución del nivel sérico de C4, la presencia de crioglobulinemia mixta y un factor reumatoide positivo representan los principales signos clínicos y biológicos de Cryovas. Si la infección por VHC aún no se diagnostica, es obligatorio buscarla.
Después del diagnóstico de CryoVas-VHC, los pacientes deben estudiarse para otras implicaciones de vasculitis, como artritis, neuropatía (alteraciones electromiográficas), glomerulonefritis (aumento de la proteinuria, aumento de la creatinina sérica y glomerulonefritis en la biopsia renal); linfoproliferación de células B (corticosteroides/tomografía por emisión de positrones, biopsia de ganglios o de médula ósea); otras complicaciones extrahepáticas del VHC, como diabetes, dislipidemia, eventos cardiovasculares, tiroiditis; y complicaciones hepáticas como la fibrosis hepática (Fibrotest y Fibroscan) y la presencia de carcinoma hepatocelular (ecografía hepática y nivel sérico de proteína α fetal).
PRONÓSTICO
En una cohorte de 151 vasculitis asociadas a crioglobulina mixta (MC) por VHC, las tasas de supervivencia a 1 año, 3 años, 5 años y 10 años fueron 96, 86, 75 y 63%, de manera respectiva. Los factores basales asociados con mal pronóstico fueron la presencia de fibrosis hepática grave (cociente de riesgo: 5.31), afectación del sistema nervioso central (cociente de riesgo: 2.74), renal (cociente de riesgo: 1.91) y cardíaca (cociente de riesgo: 4.2). La escala de cinco factores (FFS), un sistema de puntuación de vasculitis basado en cinco ítems clínicos (proteinuria >1 g/día, creatinina sérica >140 mmol/L, miocardiopatía, afectación gastrointestinal grave y afectación del sistema nervioso central) con la presencia de cada uno se le concedió un punto, se asoció de manera significativa con el pronóstico. En el análisis multivariado, la fibrosis grave (cociente de riesgo 10.8) y el FFS (cociente de riesgo 2.49) se asociaron de forma significativa con mal pronóstico. Entre los pacientes sin fibrosis grave, el FFS fue un buen predictor del resultado, mientras que, en aquellos con fibrosis grave, la gravedad de la vasculitis no tuvo valor pronóstico.
Las causas de muerte más comunes en CryoVas-VHC son infecciones, enfermedad hepática en etapa terminal, enfermedad cardiovascular y de forma más rara vasculitis [es decir, afectación renal en etapa terminal y del sistema nervioso central (SNC)] y linfoma/neoplasia.
¿CÓMO TRATAR LA VASCULITIS CRIOGLOBULINÉMICA MIXTA RELACIONADA CON VIRUS DE HEPATITIS C?
Las manifestaciones de CryoVas-VHC mejoran o desaparecen cuando se logra un aclaramiento sostenido del HCV [es decir respuesta virológica sostenida (RVS)]. Durante la década 2002-2012, la terapia antiviral con interferón pegilado (PegIFN) y ribavirina durante 12 meses condujo a la RVS en 50-60% de los pacientes con CryoVas-VHC. Los pacientes que recayeron después de la infección por el VHC después de responder al tratamiento antirretroviral por lo general recayeron en la vasculitis con el retorno de la viremia. El uso de la terapia triple de VHC combinando PegIFN, ribavirina y un antiviral de acción directa (DAA) (inhibidor de proteasa NS3/4A, es decir, boceprevir o telaprevir) condujo a mejores tasas de RVS (65 - 70%) en pacientes CryoVas-VHC con el genotipo 1 de infección. Sin embargo, dicha combinación debe administrarse durante un período prolongado (48 semanas) y se presentaron eventos adversos graves hasta en 47% de los pacientes.
Otros DAA de segunda generación ya están aprobados. El inhibidor de NS3/4A simeprevir y el inhibidor de NS5B sofosbuvir permiten ciclos más cortos de terapia libre de IFN, que se asociaron con tasas altas de RVS (>95%) y pocas toxicidades de manera relativa. En el primer ensayo prospectivo, abierto, con 24 pacientes incluidos con CryoVas-VHC (50% genotipo 1, 50% cirrosis) tratados con sofosbuvir y ribavirina, se logró una remisión clínica completa en 87.5% y RVS en 74% de los pacientes a la semana 12 después de terminar el tratamiento. El nivel de crioglobulina disminuyó de 0.35 a 0.15 g/L. Siete pacientes también recibieron rituximab. Se requirió la suspensión de la terapia antiviral en dos (8%). En una serie retrospectiva de casos, incluidos 12 pacientes con VHC (50% cirrosis, 67% genotipo 1, siete pacientes con afectación renal) tratados con sofosbuvir y simeprevir (67%) o ribavirina (33%), la tasa de RVS fue de 83% en 12 semanas después de terminar el tratamiento. Cuatro pacientes recibieron rituximab concomitante con terapia DAA. La mediana de los niveles de crioglobulina disminuyó de 1.5 a 0.5%; los niveles de crioglobulinas desaparecieron en cuatro de nueve pacientes. Dos pacientes tuvieron eventos adversos graves. Gragnani y colaboradores de manera reciente reportaron los resultados de una cohorte de 44 pacientes consecutivos con CryoVas-VHC [genotipos 1 (n = 23), 2 (n = 13), 3 (n = 5) y 4 (n = 3)]. Los pacientes se trataron con tratamientos basados en sofosbuvir [asociados con ribavirina sola (n = 18), o simeprevir (n = 12), ledipasvir (n = 10) o daclatasvir (n = 4) y ribavirina (n = 9)].
Dos pacientes con vasculitis grave recibieron dosis reducidas de rituximab. Todos los pacientes tenían viremia negativa del VHC en la semana 12 y en la semana 24 después del tratamiento, momento en el que todos tuvieron una respuesta clínica de vasculitis. La puntuación media de la actividad de la vasculitis de Birmingham disminuyó de 5.41 basal a 2.35 en la semana 4 del tratamiento, luego a 1.39 en la RVS12 y 1.27 en la RVS24. El valor promedio de cryocrit cayó de 7.2 a 1.8% desde el inicio hasta SVR24. Los eventos adversos leves ocurrieron sólo en 59% de los pacientes, excepto en un paciente con anemia relacionada con ribavirina que requirió transfusión de sangre. En un estudio italiano a nivel nacional, Kondili y colaboradores reportaron la desaparición o mejoría de más de 50% de los síntomas de CryoVas en 31 de 37 (84%) de los pacientes después de DAA. Por último, un grupo canadiense describió 11 pacientes con CryoVas-VHC que recibieron combinaciones DAA libres de IFN (56 años, 61% mujeres, 57% cirróticos). Se obtuvo una respuesta clínica total o parcial de CryoVas en 91% y una respuesta inmunológica completa o parcial en 81%. Se observó una respuesta renal total o parcial en 80%. Se informó un evento adverso grave sólo en 12%.
A pesar del evidente impacto positivo de los antivirales efectivos sobre los síntomas del CryoVas-VHC, la inmunosupresión todavía persiste como una importante opción de tratamiento. En caso de manifestaciones graves de CryoVas (insuficiencia renal grave, necrosis de la piel, afectación del intestino o del SNC) o en pacientes con falla o contraindicación para antivirales, el rituximab demostró una mejor eficacia que los tratamientos inmunosupresores convencionales (es decir, glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida o plasmaféresis) o placebo. La adición de rituximab a Peg-IFN y ribavirina condujo a un tiempo más corto para la remisión clínica, una mejor tasa de respuesta renal y mayores tasas de aclaramiento de crioglobulina.
Las guías internacionales recomiendan tratar a los pacientes con infección por el VHC con manifestaciones extrahepáticas graves, como CryoVas. De manera más reciente, se propuso el consenso multidisciplinario y las recomendaciones basadas en la evidencia sobre el manejo de las manifestaciones extrahepáticas del VHC. Recomiendan considerar DAA libres de IFN como tratamiento de primera línea para pacientes con CryoVas-VHC que no necesitan medidas urgentes/que pongan en peligro la vida. Como el grado de mejoría clínica depende de la reversibilidad del daño inducido por el VHC, se recomienda la erradicación viral temprana. La elección de la combinación DAA libre de IFN debe seguir criterios generales para el tratamiento de la infección por HCV, y tener en cuenta con precisión las complicaciones de CryoVas (es decir, insuficiencia renal). Ambas combinaciones de DAA libres de IFN y RBV deben preferirse en pacientes con enfermedad renal, lesiones isquémicas en el tejido (es decir, úlceras en la piel, enfermedad cardíaca isquémica) y anemia (es decir, enfermedad linfoproliferativa). La evaluación precisa del daño renal es obligatoria de manera absoluta para la elección del tratamiento DAA y el programa de seguimiento.
En el caso de que CryoVas-VHC requiera medidas urgentes/con potencial mortal, se permite la combinación de DAA libre de IFN y terapia no etiológica. La elección del tratamiento no etiológico siempre debe tener en cuenta la gravedad de la vasculitis, el grado de daño hepático en relación con el VHC y, en caso de coadministración de DAA, las posibles interacciones fármaco-fármaco. La terapia no etiológica incluye glucocorticoides, rituximab, ciclofosfamida y plasmaféresis. Tales terapias también deberían ser útiles en casos de CryoVas menos graves cuando los pacientes presentan manifestaciones persistentes de vasculitis a pesar del tratamiento antiviral o tienen contraindicaciones para los antivirales. La persistencia de anormalidades solas inmunológicas/de laboratorio (es decir, crioglobulinemia) después de una terapia antiviral exitosa en ausencia de manifestaciones clínicas no justifica la terapia. La presencia de manifestaciones activas de CryoVas a pesar de una RVS debe conducir a la búsqueda de la presencia de linfoma de células B.
CONCLUSIÓN
El tratamiento de la vasculitis por MC asociada al VHC cambió mucho durante los últimos meses. La reciente aparición de nuevos antivirales de acción directa libres de IFN, que permiten tasas altas de curación con un buen perfil de seguridad, debería permitir curar a la mayoría de los pacientes con CryoVas del VHC. Los tratamientos inmunosupresores persisten como un enfoque terapéutico interesante, en los casos raros de CryoVas-HVC graves, fracaso o la contradicción de los tratamientos antivirales.


Cryoglobulinemia vasculitis: how to handle

Desbois, Anne C.a,b,c,d; Comarmond, Cloea,b,c,d; Saadoun, Davida,b,c,d; Cacoub, Patricea,b,c,d

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México.

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal              Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar            Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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