viernes, 12 de enero de 2018

Vasculitis leucocitoclástica en niños: características clínicas, subtipos, causas y hallazgos de inmunofluorescencia directa de 56 casos confirmados por biopsia

Introducción
La vasculitis leucocitoclástica (VLC) se caracteriza por evidencia histopatológica de la disrupción del vaso por neutrófilos con necrosis fibrinoide. Una gran variedad de etiologías puede causar VLC. La gravedad de la afección puede ir desde la autolimitada y confinada a la piel hasta la manifestación cutánea de enfermedad multiorgánica. La vasculitis cutánea puede ser un proceso primario o idiopático, un proceso secundario asociado con otra afección subyacente (a menudo enfermedades del tejido conectivo) o erupciones desencadenadas por infección o ingestión reciente de medicamentos. Las vasculitis en niños pueden presentar un grupo complejo y desafiante de condiciones.

Las características demográficas, clínicas y etiológicas de la VLC cutánea se presentan con mayor frecuencia en la edad pediátrica. Un estudio reciente de la incidencia de VLC en pacientes adultos encontró que la vasculitis cutánea idiopática de vasos pequeños y la vasculitis por IgA (VIgA)son los subtipos más comunes de VLC, e identificaron otros subtipos de VLC como vasculitis asociada a ANCA, vasculitis crioglobulinémica y vasculitis urticariana. Los estudios en niños con signos clínicos de vasculitis cutánea reportan que la mayoría (88%) de los casos se deben a vasculitis por IgA (conocida antes como púrpura de Henoch Schönlein) con incidencia de 3-26.7/100 000 niños. Los estudios en adultos de vasculitis cutánea se basan en vasculitis demostrada por biopsia, no hay estudios previos que, según el conocimiento de los autores, analicen las características clínicas y las causas de vasculitis cutánea corroborada por biopsia en niños. Se realizó una revisión retrospectiva de los pacientes pediátricos con VLC en biopsias cutáneas de la Clínica Mayo en Rochester para examinar los datos demográficos, las características clínicas, los subtipos y los hallazgos de inmunofluorescencia directa (IFD) de este grupo.
Métodos
La Junta de Revisión Institucional de la Clínica Mayo aprobó este estudio. Se revisaron las historias clínicas y biopsias cutáneas de pacientes pediátricos (edad <18 años) con diagnóstico de vasculitis cutánea y biopsias cutáneas que mostraban VLC interpretadas por dermopatólogos certificados de la Clínica Mayo en Rochester, MN, en el periodo del 1 de enero de 1993 al 30 de noviembre de 2013. Se excluyeron a los pacientes que no autorizaron la investigación, a los pacientes con biopsias no disponibles para revisión y en los que la histopatología demostró una vasculitis de vasos medianos o gran tamaño y/o la VLC correspondía en la histopatología sólo como un hallazgo secundario.
El resumen de los datos incluyó: sexo, edad al momento del diagnóstico, historia clínica de síntomas constitucionales y afectación sistémica, infección precedente y medicamentos tomados en las 4 semanas anteriores al diagnóstico. La etiología se determinó de acuerdo con los hallazgos clínicos/laboratorio y notas clínicas. Los datos del estudio se recopilaron con herramientas de captura de datos electrónicos REDCap organizadas por la Clínica Mayo.
La VLC se dividió en varias categorías similares a las de un estudio reciente de incidencia de VLC en adultos por Arora y colaboradores.
1 Vasculitis por IgA, que se basó en el Consenso de Definiciones de la Conferencia de Chapel Hill (CHCC, por sus siglas en inglés) de 2012. La VIgA se definió como vasculitis con depósitos inmunes de IgA que afecta a vasos pequeños (sobre todo capilares, vénulas o arteriolas).
2 Vasculitis cutánea de vasos pequeños (VCVP), confinada a la piel, que no cumple con las definiciones de un subtipo distinto de VLC (vasculitis por IgA o vasculitis urticariana) y que fue similar a una angeítis leucocitoclástica o vasculitis por hipersensibilidad, como se describe en una revisión de Fiorentino.
3 Vasculitis urticariana, definida como la morfología clínica de las lesiones urticarianas y los hallazgos de VLC en la histopatología.
4 Vasculitis asociada al anticuerpo citoplásmico antineutrófilo (ANCA), definida como VLC en biopsia y ANCA perinuclear y/o citoplasmático positivo o diagnóstico clínico después de una evaluación reumatológica exhaustiva.
El análisis estadístico se realizó al comparar las características con las pruebas de Wilcoxon, chi-cuadrada y prueba exacta de Fisher y se comprobaron con el paquete de software SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.). Todas las pruebas fueron bilaterales y los valores P < 0.05 se consideraron con significancia estadística.
Resultados
Demografía
Se identificaron 56 pacientes en el período de estudio de 20 años. Se encontró que 27 casos se debieron a vasculitis por IgA; los 29 casos restantes se clasificaron como “vasculitis no por IgA” y se agruparon todas las demás causas de LCV. La edad promedio en la biopsia fue de 12.5 años (rango 1-17 años). De los 56 casos, 32 (57%) pacientes fueron niñas.
Subtipos y sospechas etiológicas
Los subtipos de VLC y las sospechas de la etiología de la vasculitis cutánea en niños se resumen en la Tabla 1. El subtipo más común fue la vasculitis por IgA, que representó el 48% de los casos. De los casos de vasculitis por IgA, más de la mitad (n = 16) tuvieron antecedente de infección previa que se considera como un desencadenante.
La VCVP fue el subtipo de VLC en 19 casos. Ocho fueron idiopáticos, seis se debieron a enfermedades autoinmunitarias subyacentes del tejido conjuntivo (EATC). Las etiologías de las EATC subyacentes fueron lupus sistémico eritematoso en tres pacientes, síndrome similar al lupus que no cumple con los criterios estrictos del Colegio Americano de Reumatología para el diagnóstico en dos pacientes y un paciente con artritis reumatoide juvenil seronegativa.
La vasculitis urticariana se diagnosticó en cinco pacientes. Cuatro pacientes con vasculitis asociada a ANCA; 2 con granulomatosis con poliangeítis (GPA), 1 con poliangeítis microscópica y uno asociado a p-ANCA no especificado de otro modo. Un paciente tuvo edema hemorrágico agudo de la infancia. Los hallazgos cutáneos típicos de vasculitis por IgA, vasculitis urticariana, edema hemorrágico agudo de la infancia, VCVP por LES y vasculitis asociada a EATC debida a GPA se muestran en la Fig. 1.
Síntomas
Los síntomas constitucionales y sistémicos se resumen en la Tabla 2. Veintiocho (50%) pacientes tuvieron por lo menos un síntoma constitucional. El síntoma constitucional más común fue la fatiga en 15 (27%) niños. Al menos un síntoma sistémico se reportó en 45 (80%) de los pacientes. Dolor abdominal en 18 (67%) de los casos de vasculitis por IgA en comparación con 9 (31%) de los casos de vasculitis no por IgA (P = 0.008).
De esos niños con datos disponibles (n = 54), 65% (35 pacientes) tuvieron lesiones cutáneas durante 3 meses o más. Doce (22%) tuvieron enfermedad recurrente. No se encontraron diferencias significativas entre la vasculitis por IgA y los grupos de vasculitis no por IgA con respecto a la duración y la recurrencia de la enfermedad.
Características en la exploración física
Los hallazgos del examen clínico se resumen en la Tabla 3. El signo cutáneo más frecuente fue púrpura palpable en 32 (57%) de los niños, 23 (85%) en los niños con VIgA en comparación con 9 (31%) casos de vasculitis no por IgA (P < 0.001). Otras diferencias fueron vesículas y ampollas, sólo presentes en VIgA (P = 0.009) y los pacientes con vasculitis no por IgA tuvieron nódulos (P = 0.11).
Para los pacientes con información disponible (n = 55), la afección cutánea en extremidades inferiores fue la más común en 51 pacientes (93%), en nalgas se encontró en 56% de los casos de VIgA en comparación con 18% de los casos de vasculitis no por IgA (P = 0.004).
Resultados de inmunofluorescencia directa
Se analizaron 44 biopsias cutáneas con inmunofluorescencia directa con cinco conjugados (fibrinógeno, IgA, IgG, IgM y C3), los resultados se resumen en la Tabla 4. El fibrinógeno fue positivo (98%), le siguieron IgM, C3 e IgA. La IgA fue positiva en 24 (100%) de los casos de VIgA en comparación con 5 (25%) en los casos de vasculitis no por IgA (P <0.001). Tres de los pacientes positivos para IgA en IFD eran VCVP y no VIgA, un paciente con vasculitis asociada a ANCA y un paciente con vasculitis urticariana.
Discusión
Las vasculitis cutáneas en los niños son un grupo complejo y desafiante. La incidencia anual de todas las vasculitis infantiles primarias se estima en 22-50 por 100 000 niños menores de 17 años.
La edad promedio en este estudio fue de 12 años. Esta edad es mayor que la edad promedio en la vasculitis pediátrica más comunes como la VIgA que ocurre en promedio a los 6 años. La edad promedio más alta en este estudio se debe a la resistencia a realizar biopsias a niños más jóvenes (sólo se incluyeron casos de VLC comprobados por biopsia) y debido a que se incluyeron en la cohorte todos los subtipos de VLC cutánea, no sólo la VIgA.
Los subtipos de VLC infantil se resumen en la Tabla 1. Los resultados muestran el predominio esperado de VIgA, pero en menor medida que los estudios que se basan sólo en los diagnósticos clínicos, los cuales encuentran que la VIgA representa hasta 88% de todas las lesiones cutáneas vasculitis en niños. Este predominio más bajo es posible que sea consecuencia de la indecisión general para realizar biopsias a los niños y la certeza de los médicos para diagnosticar la VIgA sin confirmarlo con biopsia cutánea.
La VCVP fue el segundo subtipo más común en este estudio. Esto se compara con los hallazgos en adultos que encuentran a la VCVP idiopática como el subtipo más común de VLC (la VIgA es la segunda más común en adultos). Una causa de vasculitis cutánea subyacente fue más común en niños que en adultos. Los casos de VLC fueron idiopáticos en 19 pacientes (11 en VIgA [40%] y ocho en VCVP [42%]). En adultos, los casos idiopáticos fueron 76% de la VCVP y 96% de vasculitis por IgA. Estos hallazgos demuestran que las etiologías de la vasculitis cutánea en niños y en adultos son diferentes.
Se encontró vasculitis cutánea de vasos pequeños asociada a enfermedad del tejido conectivo autoinmune en seis (10%) casos. Esto se correlaciona con reportes previos de que aproximadamente 12% de los casos de vasculitis cutánea se asocian con una enfermedad del tejido conectivo. Aunque es poco común, la enfermedad del tejido conectivo puede manifestarse con vasculitis y debe tenerse en cuenta al evaluar a un niño con vasculitis cutánea.
Los estudios en adultos reportan diversos grados de reacciones a medicamentos como causa de VLC, que oscila entre 15-20%. Dos casos fueron secundarios a un medicamento previo. El medicamento previo en ambos casos no se determinó. Como muchos casos de VLC, en particular la VIgA, se preceden por infección y los pacientes tienen infecciones, es difícil determinar con frecuencia si el medicamento o la infección anterior fue el desencadenante. En estudios recientes no se encontró un vínculo causal entre la vacunación y las vasculitis y no se determinaron aumentos en el riesgo de VIgA con la administración de ningún medicamento.
Casi 80% de los pacientes tuvieron síntomas sistémicos y la otra mitad síntomas constitucionales. Esto es mayor en comparación con un estudio similar de vasculitis cutánea en adultos, donde los síntomas extracutáneos se presentaron en 39.8% de los pacientes. Un estudio con adultos y niños tuvieron síntomas sistémicos en 37.7% de los casos. Esta cohorte se realizó en un centro de referencia terciaria y consistió sólo en vasculitis cutánea con biopsias, es probable que la población de estudio represente casos más graves o difíciles de diagnosticar.
El dolor abdominal, púrpura palpable, petequias, vesículas/ampollas y la afectación en nalgas se asociaron con más frecuencia con la VIgA que con el grupo de vasculitis no por IgA. La cefalea se presentó con mayor frecuencia en los casos de vasculitis no por IgA. Estos hallazgos demuestran la utilidad de una revisión con enfoque en los síntomas y la exploración física detallada para diferenciar entre las distintas causas de la vasculitis cutánea en los niños.
La IFD puede ser muy útil para diferenciar las vasculitis cutáneas. Los hallazgos de IFD en el grupo de VIgA fueron similares a los resultados de un estudio previo de 2014. Como se esperaba (por el esquema de clasificación de vasculitis de este estudio), se encontró que la IgA es más frecuente en la VIgA que en los casos de vasculitis no por IgA. Los cinco pacientes con vasculitis no por IgA que tenían positividad para IgA en la IFD también tenían IgM positiva y fibrinógeno como inmunoconjugados predominantes. Se encontró que el depósito de IgA en la VLC se correlaciona con la extensión de la afectación del órgano y debe impulsar un seguimiento más cercano por parte de los médicos.
Los conjugados distintos de IgA fueron similares en frecuencia entre los dos grupos. El fibrinógeno se encontró en 96% de las biopsias, seguido de IgM en 76% y C3 en 64%. Esto contrasta con muchos estudios en adultos que varían en los hallazgos, pero encuentran que C3 es el depósito inmune más común en VLC en adultos. En la mayoría de los estudios realizados en adultos sobre los hallazgos de IFD, no se incluyó el fibrinógeno. Las diferencias en los resultados de IFD demuestran que las etiologías de la vasculitis en niños y adultos son diferentes.
Hasta donde se sabe, este artículo es la primera presentación de subtipos de VLC, características clínicas, sospecha de etiologías y resultados de la IFD de la VLC cutánea comprobada por biopsia en niños. Este estudio tiene sus fortalezas por criterios de inclusión rigurosos que se basan en pacientes de un período de tiempo de 20 años. Las limitaciones de este estudio incluyen la naturaleza retrospectiva del estudio; no todos los pacientes tenían la misma evaluación, el examen clínico, el seguimiento y el momento de la biopsia. Además, en ocasiones fue difícil determinar la causalidad de la VLC a partir de los datos clínicos y de laboratorio, lo que podría sobreestimar el número de casos idiopáticos. Limitar la cohorte a solo los pacientes con biopsias de piel sesga a la población de estudio hacia casos más complejos, refractarios o difíciles de diagnosticar. La indecisión para realizar biopsias en los niños también puede afectar la edad de la biopsia de las lesiones, lo que puede cambiar las características histopatológicas y los resultados de la IFD. Los estudios futuros deben ser prospectivos y con enfoque en la evolución y el pronóstico de las vasculitis cutáneas en niños.
En conclusión, se presentaron las sospechas etiológicas, las características clínicas, los hallazgos del examen físico y los resultados de IFD de 56 niños con VLC comprobada por biopsia. Este estudio demuestra la utilidad de una historia enfocada y minuciosa y el examen físico cuando se tiene el desafío de una vasculitis en niños.. Este estudio demuestra que muchas etiologías pueden causar VLC en niños y las diferencias que existen entre niños y adultos con VLC. Esto resalta la importancia de tener diagnósticos diferenciales amplios cuando se examina a un niño con vasculitis cutánea.

Leukocytoclastic vasculitis in children: clinical characteristics, subtypes, causes and direct immunofluorescence findings of 56 biopsy-confirmed cases

Authors


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez         Profesor
Dra. Illian Santoyo Granados                        Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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