lunes, 12 de junio de 2017

Manifestaciones cutáneas de alergia e hipersensibilidad a fármacos

Introducción
Las reacciones adversas a fármacos (RAF) son responsables de alrededor de 6% de todas las hospitalizaciones y alrededor de 9% de los costos de hospitalización. Sólo una fracción de estas reacciones (menos de 10%) se puede identificar como tipo B, es decir, reacciones por hipersensibilidad a fármacos (por sus siglas en inglés: Drug hypersensitivity reactions DHRs) las cuales de manera usual no son predecibles y ocurren en individuos susceptibles. Sin embargo, las DHRs pueden resultar fatales, por consiguiente, se requiere un diagnóstico apropiado y oportuno, además de un tratamiento cuidadoso. El mecanismo patológico de las DHRs puede ser inmunológico (alergia, hipersensibilidad alérgica) o no inmunológico (hipersensibilidad no alérgica). Aunque las DHRs pueden manifestarse con varios síntomas (específicos a un órgano o sistémicos), la piel es la más afectada de manera común. Los síntomas cutáneos inducidos por fármacos de manera usual son leves y se autolimitan, pero pueden anunciar el desarrollo de una enfermedad grave sistémica y reacción letal en potencia. Las reacciones a fármacos adoptan múltiples caras y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de numerosos exantemas cutáneos. Una evaluación clínica minuciosa de las lesiones cutáneas visibles puede ayudar de gran manera en el diagnóstico apropiado.
Hipersensibilidad a fármacos alérgica y no alérgica
Las DHRs se definen como signos o síntomas objetivos reproducibles iniciados por un fármaco a una dosis tolerada de manera usual en sujetos normales y representa una RAF tipo B (Fig. 1). Las DHRs con mecanismos inmunológicos definidos de forma clara (más a menudo mediados por inmunoglobulina E [IgE] o mediados por células T) se refieren como alergia a fármacos, mientras que la hipersensibilidad no alérgica a fármacos incluye reacciones con otros mecanismos patogénicos no inmunológicos (por ejemplo, hipersensibilidad a la aspirina relacionada a la inhibición de la ciclooxigenasa). De manera similar, los síntomas cutáneos inducidos por fármacos pueden ser provocados por ambos mecanismos alérgicos y no alérgicos, y un solo medicamento puede desencadenar reacciones que involucren un mecanismo inmunológico (alérgico) o no inmunológico. Además, las DHRs pueden representar un tipo de respuesta inmunológica a fármacos específica tipo I, II, III o IV de acuerdo a la clasificación de Gell y Coombs. Es importante distinguir entre estos tipos de reacciones de hipersensibilidad al proponer alguna alternativa de medicamento. En la alergia a fármacos es posible remplazar el medicamento causal con otro fármaco que pertenezca a la misma clase pero que tenga una estructura química diferente (por ejemplo, la penicilina puede sustituirse por otro antibiótico), mientras que en el caso de la hipersensibilidad no alérgica, debe evitarse la clase completa de los medicamentos (por ejemplo, todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son inhibidores de la ciclooxigenasa-1 [COX-1], tendrán reacción cruzada en el caso de hipersensibilidad a la aspirina).
Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos pueden manifestarse con síntomas sistémicos o específicos a un órgano, varían en gravedad desde síntomas cutáneos leves (por ejemplo, exantema) a reacciones mortales que involucran múltiples órganos o sistemas. El tiempo de las reacciones varía de síntomas inmediatos, que ocurren en minutos (por ejemplo, alergia a la penicilina), hasta síntomas que se desarrollan varios días después de la ingesta del medicamento. Las reacciones que ocurren en las primeras 24 horas se conocen como inmediatas o agudas, mientras que las reacciones tardías, por definición, aparecen de manera usual después de 24 horas de la ingesta del medicamento.
Las erupciones cutáneas son las manifestaciones más comunes en la hipersensibilidad a fármacos y pueden incluir las erupciones exantemáticas, urticaria, angioedema, dermatitis de contacto, erupciones fijas por medicamentos (EFM), eritema multiforme, exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA), reacciones por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (siglas en inglés DRESS), síndrome de Steven-Johnson (SSJ), dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica (NET), fotosensibilidad, púrpura,  y eritema nodoso. Diferentes fármacos pueden causar síntomas cutáneos similares, mientas que, por el otro lado, la hipersensibilidad a un solo fármaco puede manifestarse con varios patrones de síntomas de acuerdo al mecanismo de la reacción. Las reacciones inmediatas a fármacos, que se presentan de manera usual 1 hora después de la ingesta del medicamento causal, se manifiestan con urticaria, angioedema, y/o anafilaxia. Las reacciones tardías pueden manifestarse con prácticamente todas las erupciones cutáneas a fármacos. Es importante para el diagnóstico final, el análisis del tiempo de la reacción y la morfología de las lesiones inducidas por fármacos. De este modo, los autores presentan un enfoque morfológico para el diagnóstico de las erupciones cutáneas por fármacos. Se resumen en la Tabla 1 los medicamentos que de manera más común provocan lesiones cutáneas.
Urticaria, angioedema y anafilaxia
Erupciones cutáneas
La urticaria se caracteriza por ronchas rojizas pruriginosas. Una roncha solitaria permanece hasta 24 horas, pero pueden aparecer nuevas ronchas de manera continua durante un periodo largo de tiempo. El angioedema se presenta como hinchazón de la dermis profunda y el tejido celular subcutáneo, y el angioedema inducido por medicamentos es unilateral de manera usual y se acompaña de una sensación de dolor o quemante en vez de prurito. Por lo general, persiste durante 1 a 2 horas, pero la hinchazón profunda puede durar hasta 5 días. En un paciente, la urticaria y el angioedema pueden desarrollarse en conjunto o separados en cualquier localización. El angioedema relacionado a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) nunca se acompaña por urticaria, y los síntomas ocurren de manera usual 1 hora después de la exposición al medicamento. El angioedema inducido por IECA puede ocurrir en los primeros años después de iniciar el tratamiento con un IECA y recurre de manera irregular durante dicho tratamiento. La erupción urticarial se acompaña de fiebre y artralgias y, si presenta después de 1 a 3 semanas de iniciar el fármaco causal, puede representar reacciones tipo enfermedad del suero.
La anafilaxia es una reacción grave multisistémica con inicio rápido y consecuencias mortales. La anafilaxia se caracteriza de manera clínica por el desarrollo de lesiones cutáneas, como eritema, urticaria, o angioedema, seguidas por hipotensión y/o broncoespasmo. Las guías británicas hacen énfasis en la escasa documentación clínica de la alergia a fármacos y la educación/información subsecuente del paciente sobre el tema.
Histopatología cutánea
La urticaria involucra vasodilatación pronunciada y edema moderado, en el estrato papilar, la capa más superficial de la dermis. También se presentan infiltrados escasos perivasculares con neutrófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos T. En el angioedema, los procesos patológicos se localizan en las capas profundas de la dermis, el estrato reticular, y el tejido subcutáneo o submucoso, este proceso puede afectar piel y mucosas. En el edema predomina el cuadro con o sin vasodilatación moderada; los eosinófilos pueden observarse en angioedema alérgico, pero por otro lado hay poco o nulo infiltrado celular.
Mecanismos subyacentes
Las lesiones urticariales son inducidas por la liberación de mediadores de los mastocitos activados. En el desarrollo de síntomas cutáneos inducidos por los AINE hay mecanismos no inmunológicos relacionados a la inhibición del COX-1. La reacción de hipersensibilidad tipo 1 (involucra IgE) se involucra en menor frecuencia en la urticaria inducida por medicamentos, pero parece ser frecuente en las reacciones anafilácticas. La hipersensibilidad tipo III es responsable de la reacción tipo enfermedad del suero que se presenta como exantema urticarial. El angioedema asociado a los IECA se debe a los mecanismos dependientes de la cinina.
Erupciones eritematosas
Erupciones cutáneas
Las erupciones eritematosas (otros nombres: erupciones maculopapulares o morbiliformes) son las presentaciones clínicas más comunes de las erupciones por medicamentos, representan aproximadamente 95% de todos los síntomas cutáneos inducidos por medicamentos. Se presentan como lesiones eritematosas con ampollas o pústulas (Fig. 2). El tronco es la localización más frecuente de las primeras lesiones cutáneas, las cuales se extienden hacia la periferia de manera simétrica. Casi todos los pacientes tienen prurito. De manera usual, las primeras lesiones se desarrollan dentro de la primera semana de introducción del medicamento y se resuelven en 1 a 2 semanas. Durante la fase de resolución las erupciones se decoloran de un rojo profundo a tonos pardos con descamación subsecuente de intensidad variable.
Histopatología cutánea
Se demuestra infiltrado perivascular moderado compuesto principalmente de linfocitos y eosinófilos. Se puede presentar vacuolización de la unión dermoepidérmica.
Mecanismos subyacentes
La reacción tipo IVc o la reacción tardía tipo IVb son usuales por lo cual las células T reconocen el medicamento de manera directa y activan otras células inflamatorias. En algunos casos, la infección viral es un cofactor necesario.
Erupciones pustulosas
Erupciones cutáneas
Las erupciones acneiformes se presentan como pústulas dispersas que emergen de manera independiente del folículo piloso y glándulas sebáceas y pueden, entonces, localizarse más allá de las áreas seborreicas, por ejemplo, en los brazos, tórax, espalda baja, y genitales, con ausencia de comedones y quistes de manera típica.
Histopatología cutánea
Los infiltrados inflamatorios monomórficos con espongiosis y formación de pústulas ocurren de forma independiente de las glándulas sebáceas.
Mecanismo subyacente
Los mecanismos subyacentes permanecen en su mayoría desconocidos. La hipersensibilidad tardía tipo IVd puede ser la responsable en algunos casos.
Exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA)
Erupciones cutáneas
Se desarrolla un exantema eritematoso con pústulas (no folicular, pústulas estériles <5 mm de diámetro) acompañado de fiebre y neutrofilia, de manera típica de 48 horas a 3 semanas después de la ingesta del medicamento. La localización típica es en las áreas intertiginosas y la cara. En la mayoría de los casos de EPGA es una enfermedad autolimitada. Para establecer el diagnóstico de EPGA se toman en cuenta las siguientes características: pústulas, eritema, patrón de distribución, descamación de pústulas, curso, involucro de mucosas, inicio agudo, resolución, fiebre (>38°C) neutrófilos mayores de 7,000/mm3, e histología. El Estudio Europeo de Reacciones Cutáneas Graves (EuroSCAR, por sus siglas en inglés) desarrolló un sistema de clasificación para el diagnóstico de EPGA que asigna como posible (1-4 puntos), probable (5-7 puntos), o definitivo (8-12 puntos).
Histopatología cutánea
Demuestra de manera típica pústulas intradérmicas con edema de la dermis papilar e infiltrado perivascular de neutrófilos y eosinófilos.
Mecanismos subyacentes
Hipersensibilidad retardada tipo IVd relacionada a células T CD4+ que expresan interleucina 8 e inician la infiltración neutrofílica y la subsecuente formación de pústulas.
Erupciones bullosas
Varios tipos de erupciones bullosas se pueden relacionar a la hipersensibilidad por medicamentos.
Seudoporfiria
Erupción cutánea
La fragilidad de la piel resulta en la formación de ampollas en áreas expuestas al sol, que al resolverse dejan cicatriz. Las lesiones en la piel pueden desarrollarse en el primer día de la ingesta del medicamento como también después de 1 año de tratamiento. No se encontraron anormalidades en el metabolismo de la porfirina.
Histopatología cutánea
Por lo general, revela división en la unión dermoepidérmica, ausencia o mínima inflamación, y ningún daño en la epidermis.
Mecanismos subyacentes
El proceso involucrado continúa desconocido, se suponen mecanismos de fototoxicidad.
Enfermedades ampulosas lineales por inmunoglobulina A inducidas por medicamentos
Erupciones cutáneas
Las erupciones cutáneas son bastante heterogéneas y parecen eritema multiforme, penfigoide ampuloso, y/o dermatitis herpetiforme. Las lesiones de mucosa y conjuntiva son menos comunes que en la forma idiopática de las enfermedades ampulosas lineales IgA.
Histopatología cutánea
La inmunopatología revela depósitos de IgA en la zona de la membrana basal.
Mecanismos subyacentes
La acantólisis es inducida por mecanismos inmunológicos que involucran producción de anticuerpos.
Pénfigo inducido por medicamentos
Erupción cutánea
Predominan ampollas flácidas y/o erosiones con costra. Las lesiones se pueden desarrollar hasta 1 año después de la terapia con el medicamento.
Histopatología cutánea
Hay ampollas intraepidérmicas con deposito intracelular de IgG dentro de la epidermis suprabasal.
Mecanismos subyacentes
La acantólisis se induce por mecanismos inmunológicos que involucran la producción de anticuerpos o de forma directa por el medicamento, en ausencia de la formación de anticuerpos.
Penfigoide buloso inducido por medicamentos
Erupciones cutáneas
Se presenta una variedad considerable, que incluye unas pocas lesiones bullosas; bulas numerosas, grandes, tensas sobre una base eritematosa y urticarial; y placas cicatrizales o nódulos con bula, con involucro moderado de la mucosa oral.
Histopatología cutánea
Hay infiltrado perivascular de predominio linfocítico con pocos eosinófilos y neutrófilos, vesículas intraepidermicas, trombos en los vasos sanguíneos de la dermis, y falta de tejido e IgG circulante dirigida con la zona de la membrana basal.
Mecanismos subyacentes
La acantólisis es inducida por mecanismos inmunológicos que involucran producción de anticuerpos o de forma directa por el medicamento con la ausencia de formación de anticuerpos.
Erupciones liquenoides
Erupciones cutáneas
Hay pápulas liquenoides con un matiz rojizo, de manera clínica e histopatológica dan la imagen de la forma idiopática del liquen plano. Las primeras lesiones cutáneas se desarrollan en el tronco de forma típica (Fig. 3). Respetan membranas mucosas y las uñas.  La regresión de las lesiones progresa sin dejar cicatriz. El periodo de la introducción del medicamento al desarrollo de las lesiones cutáneas varía entre 2 meses a 3 años.
Histopatología cutánea
La histopatología cutánea de la erupción liquenoide por medicamentos demuestra paraqueratosis focal, cuerpos quísticos en las capas cornificadas y granulares, interrupción focal en la capa granular, e infiltrado inflamatorio con eosinófilos y células plasmáticas, también presente en las capas profundas de la dermis.
Mecanismos subyacentes
En la formación de lesiones liquenoides, está implicada la reacción de hipersensibilidad tipo IV.
Reacción cutánea seudolinfoma
Erupción cutánea
Las lesiones cutáneas son únicas en la mayoría de los casos, pero pueden extenderse de manera basta y se presentan como nódulos eritematosos, placas, o pápulas. La mayor parte de los pacientes manifiesta fiebre, eosinofilia, linfadenopatía, y hepatoesplenomegalia. Las lesiones cutáneas se desarrollan después de al menos 1 semana, pero pueden ocurrir hasta 5 años después de la exposición al medicamento.
Histopatología cutánea
Para el diagnóstico diferencial con el linfoma maligno se requiere una tinción específica. En la dermis y el tejido subcutáneo se observan infiltrados polimórficos que contienen linfocitos T o B.
Mecanismos subyacentes
Hay una reacción tardía tipo IV y desórdenes en la desintoxicación enzimática de los medicamentos culpables.
Vasculitis inducida por fármacos
Erupciones cutáneas
La púrpura palpable se localiza de forma típica en los miembros pélvicos y es una diferencia de las vasculitis cutáneas. La vasculitis de pequeños vasos puede manifestarse de manera clínica como urticaria. La persistencia de una lesión en la misma localización por más de 24 horas es una característica distintiva. Se puede desarrollar bula hemorrágica, úlceras, nódulos, y necrosis distal. El proceso vasculítico puede involucrar órganos internos, como hígado, intestino, riñón, y sistema nervioso central, y dejar consecuencias graves, incluso mortales. La vasculitis inducida por medicamentos es un diagnóstico de exclusión frecuente.
Histopatología cutánea
En la dermis edematizada se observa dilatación y daño de los vasos sanguíneos con infiltrado linfocítico y degranulación de mastocitos.
Mecanismos subyacentes
Los mecanismos tipo III intervienen en el proceso.
Lupus inducido por fármacos
Erupciones cutáneas
Las erupciones cutáneas son congruentes con lesiones típicas de lupus eritematoso, es decir, lesiones eritematosas con edema. También se encuentran erupciones anulares o papuloescamosas parecidas al lupus eritematoso cutáneo. Las lesiones cutáneas se acompañan de manera frecuente por síntomas sistémicos, como fiebre, pérdida de peso molestias musculoesqueléticas, involucro pleuropulmonar, y con menor frecuencia anormalidades renales, neurológicas, y vasculares.
Histopatología cutánea
Atrofia epidérmica, hiperqueratosis, degeneración de la capa basal, edema de la dermis, infiltrado inflamatorio, en ocasiones se acompaña con vasculitis, inmunoglobulinas, y complemento en la unión dermoepidérmica.
Mecanismo subyacente
Teoría hapteno/prohapteno, citotoxicidad directa, activación de linfocitos, alteraciones en la tolerancia inmunológica.
Dermatitis de contacto alérgico por fármacos
Dermatitis de contacto alérgica (DCA; sinónimo: eccema alérgico de contacto) es una enfermedad cutánea de la piel que se desarrolla en una persona hipersensible a químicos de peso molecular bajo (hapteno), tras la reexposición a este hapteno. Existen 4 variantes clínicas principales: DCA localizada con satélites debido a la redistribución del hapteno absorbido en los vasos linfáticos, DCA hematógena generalizada debida a la redistribución sanguínea del hapteno absorbido a través de la piel, y por último, la reactivición sistémica de la DCA (RSDCA) después de la exposición extracutánea al hapteno (inyectado, ingerido, inhalado). La última forma manifiesta con más frecuencia involucro de las áreas de flexión y los pliegues. La RSDCA relacionada a medicamentos se refiere de manera frecuente como un exantema simétrico intertriginoso y en áreas de flexión relacionado a medicamentos o síndrome del babuino. El diagnóstico de DCA se confirma por las pruebas de parche que deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de expertos.
Erupciones cutáneas
En la fase aguda hay lesiones eccematosas en la piel con exudado y en la fase crónica hiperqueratosis y liquenificación (Fig. 5 y 6).
Histopatología cutánea
Edema de la epidermis, dilatación de los vasos sanguíneos en la dermis, infiltrado inflamatorio en la epidermis, dermis y perivascular, apoptosis de los queratinocitos que conduce a espongiosis con la formación de vesículas.
Mecanismo subyacente
Hipersensibilidad retardada, superposición de subtipos IVa y IVc (linfocitos citotóxicos).
Dermatitis fotoalérgica por fármacos
La dermatitis fotoalérgica es una variante de la DCA en la cual se requiere la energía adicional en la forma de fotones para iniciar la reacción fotoquímica entre el hapteno y la proteína transportadora, la cual induce de manera subsecuente los mecanismos de hipersensibilidad tardía como en la DCE. Las pruebas de fotoparche se requieren para confirmar la fotoalergia al fármaco sospechoso y el diagnóstico final de dermatitis fotoalérgica.
Erupciones cutáneas
La morfología y el curso clínico de la enfermedad son idénticos a la DCA, excepto que es necesaria la irradiación (de forma típica UVA de la luz solar) para el desarrollo de la enfermedad; por lo tanto, están involucradas las áreas expuestas al medicamento y la luz (Fig. 7), sin importar la ruta de exposición del fármaco (tópica o sistémica).
Mecanismo subyacente
Hay una reacción tardía tipo IV
Reacciones fototóxicas
Erupción cutánea
En las áreas expuestas al sol se localizan lesiones cutáneas de morfología variable (eritema, eccema, liquenoide, petequias, bula, hiperpigmentación). De manera usual, hay bordes definidos entre las áreas expuestas a la luz y las cubiertas por la ropa, joyería, relojes, y así de forma sucesiva.
Histopatología cutánea
Varía según la morfología de las lesiones de la piel.
Mecanismos subyacentes
En la piel hay un daño de las membranas lipídicas, proteínas y ADN por radicales libres de oxígeno o nitrógeno producidos en las reacciones fotoquímicas facilitadas por la presencia de un medicamento fototóxico.
Las reacciones adversas cutáneas graves, aunque a menudo involucran erupciones ampulosas, se presentan en una sección separada más adelante.
Erupción fija a fármacos
Erupciones cutáneas
Se caracterizan por placas ovales rojizas solitarias (o múltiples de manera menos frecuente) que se resuelven con hiperpigmentación grisácea residual. Con las lesiones se pueden desarrollar ampollas. Las lesiones se desarrollan en la misma localización cada ocasión que se ingiere el medicamento causal y se encuentran de manera más frecuente en la región genital y perianal; sin embargo, pueden ocurrir en cualquier parte de la piel. Las lesiones pueden desarrollarse 30 minutos a 16 horas después de la ingesta del medicamento culpable. Cuando el medicamento se reintroduce, no sólo reaparecen las lesiones en la misma localización, sino que también se desarrollan nuevas lesiones de manera frecuente. En la fase aguda, los pacientes pueden quejarse de una sensación de escozor picazón. Algunas ocasiones puede desarrollarse incluso fiebre, malestar general, y síntomas abdominales.
Histopatología cutánea
La histopatología cutánea muestra características de eritema multiforme con pronunciada dermatitis de interface junto con signos de degeneración epitelial con disqueratosis e infiltrados linfocitarios en la unión dermoepidérmica. Dentro de las lesiones por EFM pueden ser visibles también cambios crónicos, que incluye acantosis, hipergranulosis, hiperqueratosis con eosinófilos y neutrófilos.
Mecanismos subyacentes
En las lesiones de la piel están aumentados los linfocitos T cooperadores y supresores. Se piensa que estos contribuyen a la recurrencia de las lesiones en la misma localización después de la ingesta del medicamento culpable.
Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica
El SSJ y la NET son los tipos más graves de DHR con un rango de mortalidad estimado de 1% a 10% y 20% a 35%, para el SSJ y la NET, de manera respectiva. Un puntaje de gravedad de la enfermedad para la NET es el sistema de puntación usado de manera más frecuente para predecir el curso del SSJ/NET.
En aproximadamente 50% de los pacientes con SSJ/NET, la enfermedad inicia con síntomas prodrómicos inespecíficos, como fiebre, malestar general, cefalea, tos, rinitis, adolorido, dolor torácico, artralgias, mialgias, diarrea, y vómito. Estos síntomas pueden preceder 1 a 14 días al desarrollo de las lesiones cutáneas.
Erupción cutánea e involucro de órganos
El SJS/NET se caracteriza por aparición aguda de lesiones ampulosas en la piel. El SSJ se diagnostica cuando el desprendimiento de la epidermis se observa en al menos 10% de la superficie corporal total (SCT). La NET requiere más de 30% de desprendimiento de la epidermis de la SCT, la sobreposición del SSJ/NET se define como el desprendimiento de la epidermis de 10% a 30% de la SCT.
El SSJ/NET se presenta con las siguientes lesiones cutáneas: maculas, a menudo exantema morbiliforme (primero en la cara, cuello, y áreas centrales del tronco y entonces se esparcen en el resto del cuerpo); erosiones de las mucosas; lesiones diana (con centro oscuro); y necrosis epidérmica. Las lesiones cutáneas sanan con hipopigmentacion transitoria y/o hiperpigmentación. Es frecuente la cicatrización de las mucosas, y hay complicaciones tardías en 30% de los pacientes con NET. Las consecuencias más graves de la cicatrización se observan en los ojos.
Las partes afectadas de manera más grave son las mucosas de la boca (mucosa bucal, paladar, y borde del bermellón) y los ojos (conjuntiva bulbar y región anogenital principalmente). Las lesiones de las mucosas ocurren en paralelo con o antes del exantema. En 40% de los casos están involucrados los 3 sitios.
Los pacientes reportan sensación de escozor y dolor en la mucosa bucal, conjuntiva y labios. El edema y el eritema de la piel y las mucosas progresan a la formación de ampollas. Se rompen de manera subsecuente y dejan erosiones extensas, hemorrágicas cubiertas con seudomembranas blanco grisáceas, compuestas de fibrina y epitelio necrótico. Numerosas costras hemorrágicas cubren los labios. Las lesiones orales son muy dolorosas y causan molestias al comer o respirar y producción excesiva de saliva.
El involucro conjuntival se demuestra como inflamación, vesículas, erosiones y lagrimeo de manera principal. Se observan en menor frecuencia fotofobia, conjuntivitis purulenta seudomembranosa, uveítis anterior, ulceración corneal, y panoftalmitis.
El compromiso de la mucosa genital se manifiesta principalmente como lesiones bulosas-erosivas, hemorrágicas, dolorosas o lesiones purulentas de la fosa navicular, glande, vulva, y vagina. Estas anormalidades pueden promover la fimosis en hombres y/o retención urinaria en ambos sexos.
Los procesos patológicos del tracto respiratorio superior pueden involucrar cavidad nasal, gingival, lengua, faringe, laringe, esófago, y árbol respiratorio. En el curso del SSJ/NET, puede desarrollarse otitis media, así como la afección de órganos internos. Los síntomas respiratorios y del tracto gastrointestinal son los que se notan de manera más común. Sin embargo, se puede observar el desarrollo de anormalidades subsecuentes: citopenias, (la mayoría anemia y linfocitopenia), gastritis, hepatitis, miocarditis, nefritis y neumonitis.
Histopatología cutánea
Revela necrosis masiva de los queratinocitos y pérdida de la epidermis, con mínimo o nulo infiltrado inflamatorio de la dermis.
Mecanismos subyacentes
Existe una reacción citotóxica dirigida a la destrucción de queratinocitos que expresan antígenos desconocidos (es decir, relacionados a medicamentos). El medicamento puede activar de manera específica a las células T CD8+, las células asesinas naturales (NK) y las células NKT para secretar granulocina, que favorece la expresión del FAS ligando por los queratinocitos y la activación de la vía apoptótica mediada por el receptor de muerte. De manera alternativa, el medicamento puede interactuar con las células que expresan el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) I, las células T citotóxicas CD8+ acumulan en ampollas epidérmicas el medicamento causal, y liberan perforina y granzima B, las cuales inducen la muerte de los queratinocitos sin la necesidad del contacto celular. Estudios recientes de farmacogenómica documentaron una fuerte asociación con el CMH.
Reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (siglas en inglés DRESS)
La DRESS, también conocida como síndrome de hipersensibilidad a fármacos (siglas en inglés: DIHS) o síndrome de hipersensibilidad (siglas en inglés: HSS), es una condición potencialmente mortal caracterizada por el involucro de piel y órganos internos. El rango de mortalidad en la DRESS/DIHS/HSS se estima en 10% de los casos afectados, de manera principal por el daño hepático y renal. En pacientes con DRESS, la leucocitosis en la presentación podría considerarse como un marcador pronóstico para la hospitalización prolongada.
Erupción cutánea e involucro de órganos
La presentación clínica de la DRESS inicia de manera típica con síntomas prodrómicos como prurito en piel y fiebre, seguido de erupción cutánea con exantema morbiliforme eritematoso y desarrollo de linfadenopatía con faringitis, úlceras orales, y síntomas sistémicos subsecuentes.
Las anormalidades sistémicas encontradas en la DRESS son las siguientes: hepáticas, hematológicas, renales, neurológicas, cardiacas, y endocrinas. De manera frecuente, el hígado parece ser el órgano más involucrado en la DRESS. Hasta el momento, no se aceptan criterios diagnóstico formales para la DRESS; pero en la práctica clínica se utilizan los criterios japoneses y el RegiSCAR.  El exantema maculopapular se desarrolla de manera usual 3 semanas después de la administración del fármaco, y los síntomas persisten por 2 o más semanas después de suspender el medicamento.
Histopatología cutánea
La coexistencia de 3 patrones (es decir, eccematoso, dermatitis de la interface, y vascular) parece encontrarse de manera más frecuente y es sugestiva de la tendencia más alta de anormalidades y reactivación del virus herpes 6.
Mecanismos subyacentes
La DRESS se asocia con antígenos HLA específicos en algunos grupos étnicos con ciertos fármacos. El HLA-B*58:01 se asocia con la enfermedad inducida por el alopurinol, mientras que el HLA-B*57:01 con la enfermedad inducida por el abacavir. El HLA-B*51:01 se asocia de manera significativa con la DRESS relacionada con la fenitoína. La DRESS parece ser más común en Asia que en el resto del mundo.
Resumen
Las erupciones cutáneas son las manifestaciones más comunes de la hipersensibilidad alérgica y no alérgica a fármacos. Diferentes medicamentos pueden causar síntomas cutáneos idénticos, y la hipersensibilidad a un medicamento puede manifestarse con varios patrones de síntomas de acuerdo al mecanismo patogénico involucrado. Las reacciones a fármacos inmediatas, que se desarrollan 1 hora después de la ingesta del medicamento, se manifiestan con urticaria y/o angioedema y pueden anunciar el desarrollo de una reacción anafiláctica grave. Una hipersensibilidad a fármacos tipo tardía puede manifestarse con varios síntomas cutáneos, como erupciones exantemáticas, EFM, eritema multiforme, y púrpura o eritema nodoso. Las reacciones más graves, SSJ y NET y algunos casos de DRESS, pueden ser mortales. El análisis morfológico de las lesiones inducidas por fármacos, como también el tiempo de la reacción, son críticos para el diagnóstico final. Estudios adicionales pueden conducir a un mejor entendimiento del mecanismo patogénico (genético, inmunológico, y no inmunológico) subyacente a la manifestación cutánea de la hipersensibilidad a medicamentos y permitir la identificación temprana del medicamento responsable y tratamiento más efectivo y prevención.


Anna Zalewska-Janowska, MD, PhD, Radoslaw Spiewak, MD, PhD, Marek L. Kowalski, MD, PhD. Cutaneous Manifestation of Drug Allergy and Hypersensitivity. Immunology and Allergy Clinics , Volume 37 , Issue 1 , 165 - 181, 2017

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal                     Profesor
Dra. Diana María Rangel González               Residente 1er Año

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