Aunque puede ser una reacción alérgica mortal en potencia, de manera afortunada, la inmunoterapia con veneno (ITV) es un tratamiento considerado efectivo para prevenir reacciones recurrentes futuras por la hipersensibilidad al veneno. La ITV modula el sistema inmunológico y produce un cambio de la respuesta de linfocitos T cooperadores tipo 2 a linfocitos T cooperadores tipo 1. En las etapas iniciales de la inmunoterapia, se incrementaron los anticuerpos bloqueadores sIgA, sIgG1 y sIgG4. La unión competitiva de IgG4 contra el alérgeno evita la interacción de IgE y el entrecruzamiento de los receptores de alta afinidad de IgE, lo que inhibe así la degranulación de basófilos y células cebadas.
En este estudio, se investigaron las características clínicas de la alergia al veneno de himenópteros (AVH) y se compararon entre adultos y niños, se identificaron factores de riesgo para reacciones graves y se evaluaron las alteraciones en los niveles de IgE específica al extracto, IgE específica a componentes e IgG4 después de la ITV.
MÉTODOS
Este estudio prospectivo se realizó en tres clínicas ambulatorias de alergia pediátrica y cinco de adultos en seis hospitales de atención terciaria. La población del estudio consistió en niños y adultos con antecedentes clínicos de una reacción alérgica sistémica tras picaduras de himenópteros, que se remitieron para la ITV. La alergia al veneno de himenópteros (AVH) se diagnosticó de acuerdo con las guías previas. Se utilizó el sistema de clasificación propuesto por Mueller para determinar la gravedad de las reacciones. El estudio se aprobó por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Koc. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes y/o de los padres.
Pruebas in vitro
Los anticuerpos séricos específicos IgE (sIgE) e IgG4 se midieron al inicio y un año después del inicio de la ITV, se utilizaron alérgenos de ImmunoCAP (Thermo Fisher Scientific/Phadia, Uppsala, Suecia) basados en extractos de Apis (i1), Vespula (i3), Polistes (i77), así como los alérgenos moleculares de ImmunoCAP rApi m1 (i208), rApi m10 (i217), rVes v1 (i211), rVes v5 (i209) y rPol d5 (i210) en todos los pacientes, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las concentraciones de sIgE al extracto natural de veneno >0.35 kU/L y los niveles de IgE a rApi m1, rApi m10, rVes v1, rVes v5, rPol d5 >0.1 kU/L se consideraron como sensibilización positiva. Se midieron los niveles de IgE total y TSB (triptasa sérica basal) con la técnica ImmunoCAP.
La variabilidad entre ensayos para los niveles de triptasa entre <1 y 100 mg/L es <5 %, y el percentil 95 superior para sujetos sanos no alérgicos es 11.4 µg/L. Según el fabricante, un nivel de TSB de ≥11.4 µg/L se consideró elevado.
Inmunoterapia con veneno
La ITV se administró con preparaciones de extracto de veneno adsorbido en hidróxido de aluminio (Alutard SQ 100 % A. mellifera, ALK, Horsh Im, Dinamarca o Alutard SQ 100 % especies de Vespula).
Estadística
Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 24 (IBM Corporation, Armonk, NY). Las variables categóricas se compararon con la prueba χ² y los datos con distribución no normal se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney U o la prueba de Kruskal-Wallis, según correspondiera. Las mediciones repetidas de los niveles de sIgE y sIgG4 se analizaron mediante la prueba de muestras relacionadas. Se realizó un análisis de regresión logística para determinar los factores de riesgo para reacciones graves grado IV, y el análisis multivariado incluyó los valores <0.20 en el análisis univariado. El valor de corte de TSB para predecir reacciones de grado IV se determinó mediante el análisis de la curva de características operativas del receptor.
RESULTADOS
El estudio incluyó a 112 pacientes: 76 adultos (67.9 %) y 36 niños (32.1 %) (Tabla 1). La piel (88.4 %) fue el órgano más afectado, seguido del sistema respiratorio (63.4 %) y el sistema cardiovascular (41.1 %) (Fig. 1A, Tabla suplementaria E-1). La urticaria y el angioedema fueron más comunes en niños que en adultos (urticaria: 94.4 % y 55.3 %, de forma respectiva; p < 0.001) (angioedema: 69.4 % y 32.9 %, de forma respectiva; p < 0.001).
Las reacciones sistémicas por picadura se reportaron en 93 pacientes (83.0 %). Según el sistema de clasificación de Mueller, las reacciones de grado III (46.4 %) y grado IV (23.2 %) fueron más comunes que las de grado I (17 %) y grado II (13.4 %) (p <0.001) (Fig. 1B, Tabla suplementaria E-1). Aunque las reacciones grado III y grado IV eran más comunes en adultos, los niños presentaron con más frecuencia reacciones grado II (adultos versus niños: grado IV: 30.3 % versus 8.3 % [p = 0.010]; grado III: 55.3 % versus 27.8 % [p = 0.006]; y grado II: 1.3 % versus 38.9 % [p <0.001])
TSB
El nivel medio (rango intercuartil [IQR]) de triptasa en suero fue 4.5 ng/mL (3.6-6.62 ng/mL). Los pacientes con anafilaxia presentaron niveles más altos de TSB en comparación con los pacientes sin anafilaxia (4.81 ng/mL [3.28-7.07 ng/mL] versus 3.21 ng/mL [2.09-4.64 ng/mL], de manera respectiva; p = 0.005). En consecuencia, los niveles más altos de TSB se detectaron en las reacciones grado IV (7.18 ng/mL [5.41-9.84 ng/mL]) (Fig. 2, Tabla suplementaria E-2). Además, la “ausencia de urticaria” se asoció con niveles más altos de TSB (urticaria [+]: 4.24 ng/mL [2.86-5.70 ng/mL] versus urticaria [-]: 5.5 ng/mL [3.22-9.32 ng/mL]; p = 0.012). Cuando se compararon los niveles de TSB según los grupos de edad, se observó que los pacientes adultos tenían niveles más altos de manera significativa en comparación con los niños (5.2 ng/mL [3.35-8.03 ng/mL] versus 3.51 ng/mL [2.59-4.69 ng/mL]; p < 0.001) (Tabla 1, Fig. 2, Tabla suplementaria E-2).
El nivel de corte óptimo de TSB que predijo reacciones de grado IV fue 5.2 ng/mL, con un área bajo la curva de 0.736 (intervalo de confianza [IC] de 95 %, 0.620-0.852; p = 0.001) (Figura suplementaria E-2). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de 80.8 %, 72.3 %, 47.7 % y 92.3 %, de manera respectiva.
Análisis de regresión logística multivariada para predecir reacciones graves grado IV
Mediante el análisis de regresión logística, se determinaron los factores de riesgo para reacciones graves grado IV. La ausencia de urticaria (razón de momio [OR] 4.208 [IC de 95 %, 1.395-12.688]; p = 0.011) y TSB ≥5.2 ng/mL (OR 11.941 [IC de 95 %, 5.220-39.733]; p < 0.001) se identificaron como factores de riesgo para reacciones grado IV en el análisis multivariado (Tabla 2).
Inmunoterapia con veneno (ITV)
En el grupo de estudio, 47 pacientes recibieron inmunoterapia con veneno de Apis y 47 pacientes recibieron inmunoterapia con veneno de Vespula, y 10 pacientes recibieron inmunoterapia para ambos, Apis y Vespula. No se pudo aplicar la inmunoterapia a tres adultos y cinco niños.
Primero, se compararon los niveles de sIgE de los pacientes antes y en el primer año de la inmunoterapia según el tipo de ITV aplicada. En los grupos de ITV de Apis y Vespula, los cambios en los niveles de extracto de Apis, Api m1, Api m10, extracto de Vespula, Ves v1, Ves v5 y extracto de Polistes, Pol d5 eran variables (Fig. 3, A y B; Tabla suplementaria E-3; y Tabla suplementaria E-4). Luego se compararon los niveles de sIgG4 antes y al primer año de la inmunoterapia según el tipo de ITV aplicada, y los resultados se presentaron en Fig. 3, C y D; Tabla suplementaria E-5; y Tabla suplementaria E-6). En el grupo de ITV de Apis, aunque se observaron niveles aumentados de sIgG4 en Api m10, extracto de Vespula y Ves v5, los aumentos eran notables en los niveles de extracto de Apis y Api m1 (Fig. 3C, Tabla suplementaria E-5).
Los niveles de sIgG4 de los extractos de Vespula, Ves v1 y Ves v5 aumentaron de forma significativa en el primer año de la inmunoterapia en el grupo de ITV de Vespula. Además, en el grupo de ITV de Vespula, se detectó un aumento significativo en los niveles de sIgG4 del extracto de Polistes y Pol d5, lo que podría indicar la efectividad de la ITV de Vespula en sujetos con alergia a Polistes. Este resultado no se observó en el grupo de ITV de Apis (Fig. 3D, Tabla suplementaria E-6).
También se demostraron aumentos en los niveles de sIgG4 como cambios en los múltiplos. (Fig. 4, Tabla suplementaria E-7). En el grupo de inmunoterapia con Apis (Apis ITV), los cambios en los múltiplos de los niveles medianos de rango intercuartílico para el extracto de Apis y Api m1 eran 8.83 (2.30-21.58) y 10.63 (3.31-24.04). Api m 10 puede no estar presente en los extractos de inmunoterapia, y los cambios en los múltiplos de los niveles de IgG4 sólo estuvieron de 1.42 (0.80-2.71). En el grupo de Vespula, después de 1 año de ITV, los cambios en los múltiplos medianos (IQR) de sIgG4 en el extracto de Vespula y Ves v 1 eran de 8.47 (3.64-29.24) y 4.50 (1.83-21.31), de manera respectiva; el mayor incremento se observó en Ves v 5 con un cambio de 30.95 (7.08-52.64).
Con respecto a los pacientes que recibieron ITV por alergia a Apis y Vespula, los cambios en los múltiplos medianos (IQR) en los niveles de sIgG4 también se presentaron en la Fig. 4 (extracto de Apis: 33.50 [1.39-159.8], Api m1: 47.87 [1.49-117.0], Api m 10: 1.17 [0.78-1.63], extracto de Vespula: 5.43 [1.07-17.45], Ves v 1: 3.08 [0.98-8.96], Ves v 5: 19.19 [0.79-135.68], extracto de Polistes: 1.98 [1.13-4.55], y Pol d 5: 3.00 [0.92-4.51]). Los cambios en los niveles de sIgE y sIgG4 de estos pacientes se presentan en la Tabla Suplementaria E-Table 8 y la Tabla Suplementaria E-Table 9.
DISCUSIÓN
Este estudio prospectivo se diseñó para evaluar las características de los pacientes con alergia al veneno y las diferencias entre adultos y niños, así como para identificar factores de riesgo para reacciones graves. Los resultados revelaron que los síntomas graves y las comorbilidades eran más comunes en adultos, y los niveles de TSB eran más altos en reacciones graves. La ausencia de urticaria y un nivel de TSB ≥5.2 ng/mL se identificaron como factores de riesgo para reacciones alérgicas grado IV. Se detectaron aumentos notables en los niveles de sIgG4 después de un año en los grupos de ITV, excepto en los niveles de Api m 10 en el grupo de ITV para Apis.
Las características clínicas de la alergia al veneno de himenópteros (AVH) pueden variar según la región geográfica y la población de estudio. Se informó que los niños presentan con mayor frecuencia afectación cutánea y reacciones más leves en comparación con los pacientes adultos; los adultos experimentan síntomas respiratorios y cardiovasculares con mayor frecuencia que los niños. Esto podría explicarse por la eficiencia del sistema cardiovascular y la autolimitación de las reacciones anafilácticas durante la infancia. En este grupo de estudio, los adultos presentaron síntomas cardiovasculares con mayor frecuencia, mientras que los niños presentaron síntomas cutáneos con más frecuencia. El paro cardíaco, la incontinencia fecal y la incontinencia urinaria sólo se observaron en pacientes adultos. La mayoría de los estudios previos encontraron que la edad avanzada y el sexo masculino son factores de riesgo para reacciones graves en la AVH. En cuanto al género, los estudios suelen centrarse en el papel de las hormonas sexuales.
Mientras que se observaron receptores de andrógenos en las células cebadas humanas, se demostró que los estrógenos inducen la activación de estas células mediada por IgE. La prevalencia alta de reacciones graves en hombres se explica por una mayor exposición a picaduras por el trabajo al aire libre o al ejercicio al aire libre. Sin embargo, en este grupo de estudio, el género no se asoció con la gravedad de las reacciones sistémicas, lo que coincide con un estudio turco previo.
La identificación de los fenotipos de los pacientes y los factores de riesgo en la alergia al veneno es de interés para determinar un enfoque de tratamiento personalizado. En un estudio de Eslovenia, la edad, la ausencia de síntomas cutáneos, el nivel de TSB y la respuesta en la prueba de activación de basófilos se identificaron como predictores independientes de reacciones graves. Los niveles de TSB en pacientes con reacciones graves y no graves eran 4.91 y 3.79 ng/mL, se manera respectiva. Yavuz et al. reportaron que un nivel de TSB ≥4.9 ng/mL se asoció con la gravedad de la reacción. En un estudio retrospectivo, la ausencia de síntomas cutáneos se identificó como un indicador de una reacción grave y se observó una correlación positiva entre los niveles de TSB y el grado de reacción por picadura en individuos con alergia al veneno de avispa. Se plantearon dos razones para explicar la ausencia de urticaria en reacciones graves: primero, el sesgo de recuerdo de los pacientes, quienes se enfocan en su mayoría en los síntomas graves como la disnea y el colapso; y segundo, el efecto vasoconstrictor periférico de la adrenalina administrada a pacientes con reacciones graves, que inhibió la aparición de síntomas cutáneos. De acuerdo con estos estudios, también se encontró que la ausencia de urticaria es un factor de riesgo para reacciones graves y se observó una asociación entre niveles elevados de TSB y la gravedad de las reacciones. El nivel de corte de TSB que se determinó para las reacciones grado IV fue 5.2 ng/mL. En Polonia, se evaluaron 64 pacientes con alergia al veneno de abeja, y se encontró que los niveles medios ± desviación estándar de TSB eran más altos en reacciones grado IV en comparación con las reacciones de grados I-III (8.7 ± 5.0 ng/mL frente a 5.2 ± 3.0 ng/mL; p = 0.007), lo que es compatible con los resultados de este estudio. Aunque un nivel de TSB de 11.4 ng/mL se acepta como el límite superior para los niveles de triptasa, estos resultados revelan que los pacientes pueden experimentar reacciones graves a niveles mucho más bajos, y se observa que los niveles de TSB con un corte de 5 ng/mL conllevan un mayor riesgo de reacciones graves.
Cambios durante la inmunoterapia
La inmunoterapia específica (ITV) se aplica para inducir tolerancia al veneno de himenópteros y en la actualidad es la opción de tratamiento más efectiva que modifica la historia natural de la alergia.
Los estudios demostraron un aumento de 10 a 100 veces en los niveles de sIgG4 después del tratamiento. En el estudio de Jutel et al., las concentraciones de IgG4 mostraron una tendencia ascendente con un aumento alrededor de 4000 veces tras el tratamiento. En un estudio reciente, que incluyó a 46 pacientes, se observaron aumentos graduales en los niveles de sIgG4 de 80.4 % (n = 37) del grupo de estudio que se sometió a inmunoterapia con veneno de Vespula. Los investigadores sugieren que el aumento en los niveles de sIgG4 puede no ser de forma única un marcador del éxito del tratamiento, sino que la falta de inducción de IgG4 puede ser un signo de no respuesta. En consecuencia, estos resultados respaldan la efectividad de la ITV al mostrar un aumento significativo en los niveles de sIgG4 después de un año de tratamiento. Además, esta efectividad también se demostró en pacientes con alergia a Apis y Vespula que recibieron ITV para ambas alergias.
Los cambios en los niveles de sIgG4 se representan de manera más clara mediante un análisis de cambio proporcional en la Figura 4. En el grupo de ITV de Apis, se observaron cambios de 8 y 10 veces en los niveles de extracto de Apis y rApi m 1, mientras que los niveles de sIgG4 de Api m 10 mostraron un cambio de 1.4 veces en el primer año de tratamiento.
Frick et al. reportaron sobre una subrepresentación de Api m 10 en algunas vacunas de veneno de abeja (HBV) y se encontró que la alergia predominante a Api m 10 era el mejor discriminador para el fracaso del tratamiento (OR 8.444 [2.127-33.53]; p = 0.0013). Los investigadores observaron un aumento significativo de los niveles de sIgG4 de Api m 10 sólo en individuos a quienes se les aplicaron preparaciones de HBV que incluían Api m 10 detectable. Köhler et al. también demostraron una inducción nula o muy baja de sIgG4 a Api m 10 después de 1 a 4 años de inmunoterapia con HBV. En consecuencia, estos resultados abordan la preocupación respecto a la efectividad de la ITV para abejas en pacientes que tienen alergia a Api m 10. Además de la subrepresentación de Api m 10, Blank et al también muestran la inestabilidad de Api m 10 durante la producción de vacunas de veneno, y los análisis demuestran una degradación rápida del alérgeno en 3 días si se almacena en solución a 4 °C. En el contexto de estos resultados, determinar los perfiles de sensibilización mediante un diagnóstico resuelto por componentes sería útil para identificar a los pacientes con alergia relevante de forma clínica que se beneficiarían de la ITV.
Además, se observaron cambios de 3.6 y 3 veces en los niveles de sIgG4 del extracto de Polistes y del componente Pol d 5, de forma respectiva, después de la ITV con Vespula, lo cual no se observó en el grupo de VIT con Apis. La sensibilización tanto a Vespula como a Polistes es muy común en el sur de Europa. Las fosfolipasas Al y el antígeno 5 (proteínas alergénicas principales) comparten secuencias entre las diferentes especies, mientras que se demostró que las dipeptidilpeptidasas y las vitelogeninas (alérgenos menores) comparten una identidad parcial de secuencia. En un estudio reciente, se observó que el antígeno 5 (Ves v 5, Pol d 5) del veneno de Vespa velutina mostró una similitud de 77 % y 75 % con el antígeno 5 de Vespula vulgaris y Polistes dominula, de manera respectiva. La reactividad cruzada a causa de una identidad de secuencia similar entre Vespula y Polistes podría explicar el aumento en los niveles de sIgG4 de Polistes, lo cual implica un efecto de la VIT con Vespula en estos resultados. Como limitación, aquí se compararon los resultados del primer año; sin embargo, los resultados del quinto año podrían proporcionar una mejor evaluación de los cambios inmunológicos debidos a la ITV en un estudio de seguimiento a largo plazo.
CONCLUSIONES
Los adultos presentaron reacciones más graves que los niños. Los niveles elevados de TSB y la ausencia de urticaria eran factores de riesgo para reacciones grado IV. La sensibilización a Polistes se mostró en esta población por primera vez, lo cual será importante para decidir el tratamiento.
En el grupo alérgico a Vespula, la ITV induce niveles de IgG4 del extracto de Vespula, Ves v 1, y Ves v 5, junto con el extracto de Polistes y Pol d 5, lo que indica una reactividad cruzada entre estas especies. En los pacientes alérgicos tanto a Apis como a Vespula, se observó que la inmunoterapia con ambos alérgenos aumentó los niveles de sIgG4 del extracto y componentes de Apis y Vespula. En el grupo alérgico a Apis, la ITV aumenta los niveles de IgG4 del extracto de Apis y Api m 1, pero no los niveles de Api m 10, lo cual representa un desafío para los pacientes sensibilizados a Api m 10. Realizar pruebas de diagnóstico por componentes antes de iniciar la ITV sería útil para identificar a los pacientes adecuados para el tratamiento.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Maricela Hernández Robles Profesor
Dra. Marcela Idalhi Villalobos Ordaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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