Penfigoide ocular cicatricial - Aspectos clínicos e inmuno-patológicos y su relación con IgE elevada.

Autor/a: Ringer Ariana, Elena Florencia, Siegrist Carlos, Brance Lorena, Abdala Marcelo, Grossi German Daniel, Pérez Ana Rosa, Chorzepa Gonzalo. 

RESUMEN

> Introducción El penfigoide ocular cicatricial (POC) es una enfermedad crónica e inmunomediada. Ha sido vinculada a síntomas atópicos, siendo, en ocasiones, considerada una patología inmuno-alérgica. > Objetivo Evaluar características clínicas, inmunológicas y de biopsia en pacientes con POC concurrentes a reumatología y su relación con el aumento de IgE plasmática. > Material y Métodos Estudio longitudinal retro-prospectivo, descriptivo-analítico de pacientes con diagnóstico clínico y/o por biopsia de POC, en seguimiento por Reumatología, desde 2017 a 2023. Se recabaron datos clínicos, laboratoriales y de biopsias conjuntivales. Se realizó un análisis estadístico paramétrico. > Resultados Se evaluaron 104 pacientes con POC, 75% mujeres, edad media 64 años (DE+/-14.9), diagnosticados por biopsia en un 68.2%. Un 42.31% (44/104) de los pacientes con POC presentaron aumento de la IgE. La asociación de IgE elevada y POC con otra enfermedad autoinmune se observó en un 17.31% (18/104), principalmente Sjögren y tiroiditis de Hashimoto. Posteriormente, la muestra se dividió en dos grupos, POC más IgE elevada y POC sin IgE elevada. El inicio clínico de los síntomas, ya sea eritema, ardor, epífora y conjuntivitis a repetición, no fue diferente entre ambos grupos. En el grupo de POC más IgE elevada se observó: aumento significativo de gammaglobulinas (p<0.001) en laboratorio y mayor presencia de eosinófilos (p<0.001) y mastocitos (p=0.001) en la microscopía de las biopsias conjuntivales. > Conclusión La presencia de IgE elevada fue frecuente en pacientes con POC, indicando que es conveniente el abordaje multidisciplinario entre reumatólogos, oftalmólogos y especialistas en alergia e inmunología para búsqueda de posibles entidades inmuno-alérgicas asociadas, cuya clínica de presentación puede simular o superponerse con el POC y, por ende, permitiendo optimizar la terapéutica.

Introducción

El penfigoide ocular cicatricial (POC) es una patología crónica, inmunomediada, comprendida dentro del espectro de penfigoides membranosos mucocutáneos (PMM). Si bien dentro de los PMM cualquier mucosa puede estar afectada, cuando el compromiso es fundamentalmente de la conjuntiva ocular, recibe el nombre de POC, evidenciándose en un 32-48% de los PMM (1–5). En el POC se producen erosiones, conjuntivitis crónica y, en su evolución, formación de cicatrices. (6,7).

Clásicamente, se ha postulado que dentro de la etiopatogenia del POC, tanto factores genéticos como ambientales estarían involucrados, produciéndose una respuesta de hipersensibilidad tipo II. La respuesta inmune en el POC se caracteriza por autoanticuerpos dirigidos a los sitios de anclaje entre las células epiteliales y la membrana basal, siendo el sitio principal de afectación, la membrana basal epitelial (6,7).

La interacción antígeno-anticuerpo da como resultado el inicio de la cascada inflamatoria, con el consiguiente desarrollo de inflamación aguda e infiltrados polimorfonucleares. Posteriormente en la etapa crónica, predominan linfocitos, plasmocitos y fibroblastos, con fibrosis subepitelial. Existe un depósito en la membrana basal epitelial de IgA, IgG, IgM y C3 y otros fragmentos del complemento. Este depósito es lineal a diferencia de otras entidades que tienen un depósito granular (3,4,6,11-15).

Debido a que los síntomas iniciales del POC suelen manifestarse como conjuntivitis crónica y recurrente, prurito, edema, epífora, vasodilatación y quemosis, el diagnóstico diferencial con una conjuntivitis alérgica es desafiante, principalmente en estadios iniciales cuando la fibrosis aún no es observable clínicamente. Por su parte, en estadios avanzados del POC, cuando se agregan síntomas atópicos, se plantea el diagnóstico diferencial entre actividad del mismo y síntomas de conjuntivitis alérgica sobrepuestos (11,12, 17–26). En el primer caso se ajustarían los tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores tales como metotrexate, azatioprina, micofenolato, Rituximab, ciclofosfamida e inmunoglobulina endovenosa, mientras que, en caso de atopía, se agregaría tratamiento específico y dirigido.

Considerando que la conjuntivitis alérgica es el resultado de una hipersensibilidad tipo I, con activación de mastocitos mediados por IgE y reclutamiento de eosinófilos (22-26), el dosaje plasmático de IgE y la observación del tipo de células que infiltran la mucosa conjuntival en la biopsia, podrían ser importantes para sospechar pacientes con atopía y para realizar un tratamiento en conjunto con especialistas en alergia e inmunología, reumatólogos y oftalmólogos.

Por lo tanto, se propuso como objetivo evaluar las características clínicas, inmunológicas y de reportes de biopsia en pacientes con POC concurrentes a cuatro servicios de reumatología de la provincia de Santa Fe y su relación con el aumento de IgE plasmática.

Material y Métodos

Estudio longitudinal retro-prospectivo, descriptivo-analítico.

• Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico clínico (por oftalmólogo especialista en superficie ocular) y/o por biopsia de POC. La anatomía patológica de la biopsia se realizó mediante tinciones con Hematoxilina-Eosina, PAS, tricrómico de Masson, Giemsa, inmunofluorescencia directa (IFD) e inmunohistoquímica para IgG, IgA, IgM y C3 previa inclusión en parafina y realización de cortes semi-seriados (10,15). Los pacientes se encontraban sin tratamiento inmunosupresor sistémico al momento de la realización de la biopsia. Se consideró cualquier tiempo de evolución y cualquier tratamiento posterior a la realización de la biopsia, con un seguimiento reumatológico y oftalmológico por más de seis meses continuos. Se incluyeron pacientes con tratamientos tópicos con ciclosporina, antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos y lágrimas lubricantes.

• Criterios de exclusión: Pacientes cuyas biopsias resultaron en otro diagnostico o bien no fueron concluyentes, con clínica no concluyente, sin el seguimiento estipulado y sin dosaje de IgE al momento de la biopsia (previo al tratamiento inmunosupresor sistémico).

Se recabaron datos clínicos de los registros de historias clínicas y de la evaluación de los pacientes en la consulta diagnóstica de POC con reumatología (al momento del resultado de la biopsia), laboratoriales (generales e inmunológicos específicos, entre ellos proteinograma por electroforesis y dosaje de IgE plasmática) y de biopsias conjuntivales (descripción anatomopatológica, inmunofluorescencia directa e inmunohistoquímica).

• Análisis estadístico:

Se realizó un análisis estadístico descriptivo paramétrico univariado, utilizando Test de Chi2 y Test exacto de Fisher para variables nominales y regresión logística binomial para variables continuas.

Resultados

Se evaluaron 104 pacientes con POC, 75% mujeres (78/104), edad media 64 años (DE+/-14.9), En el 68.2% de los casos, el diagnóstico se realizó en base a hallazgos  clínicos y por biopsia En el resto de los casos el diagnóstico fue eminentemente clínico, realizado por oftalmólogos especialistas en superficie ocular.

Un 42% de los individuos con POC presentaron un aumento de IgE. La asociación de IgE elevada en plasma y POC con otra enfermedad autoinmune se observó en un 17.31% (18/104) de los individuos, principalmente síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto, seguidos por Artritis Reumatoidea. A fin de evaluar si existió diferencias entre los pacientes según la presencia o ausencia de IgE elevada, los pacientes fueron subdivididos en dos grupos, POC más IgE elevada y POC sin IgE elevada en plasma. Clínicamente se detectó como síntomas de inicio del POC eritema, ardor, dolor, epífora y conjuntivitis a repetición en la mayoría de los casos (>98%).

En el grupo de POC más IgE elevada se observó: en laboratorio, aumento significativo de gammaglobulinas en el proteinograma por electroforesis (p<0.001) y en la microscopía de las biopsias conjuntivales, mayor presencia de eosinófilos (p<0.001) y mastocitos (p=0.001).

Se realizó regresión logística binomial entre ambos grupos teniendo en cuenta los niveles de VES y PCR con los siguientes resultados: VES: p=0.528; OR (IC) 0.983 (0.933-1.04) y PCR: p=0.945; OR (IC) 0.994 (0.839-1.18).

Todos los pacientes se encontraban bajo tratamientos inmunomodulares o inmunosupresores, tales como metotrexate, azatioprina, micofenolato mofetil, Rituximab, inmunoglobulina endovenosa y corticoides sistémicos. De los tratamientos tópicos, todos utilizaban ciclosporina tópica y lágrimas lubricantes. Un 40% utilizaba gotas de suero autólogo. No se detectó ningún paciente bajo tratamiento específico por alergia e inmunología.

	POC + IgE elevada (N=104)	POC sin IgE elevada (N=104)	Significancia (p=valor)
Otra enfermedad autoinmune asociada (N=104)	30	14	0.843
Laboratorio (N=104)
Hipergammaglobulinemia	59	15	<0.001
Factor reumatoideo*	2*	2*	0.586*
Anti-CCP	2*	2*	0.404*
FAN	11*	1*	0.070*
Anti-Ro	11*	1*	0.070*
Anti-La	11*	1*	0.098*
Biopsia, microscopía (N=71)
Infiltrado linfoplasmocitario	41	46	0.581
Mastocitos	29	10	0.001
Eosinófilos*	37*	2*	<0.001*
Otros polimorfonucleares	26	21	0.106
Fibrosis	31	21	0.499
Inmunohistoquímica. Depósito en membrana basal conjuntival (N=71)
IgG	28	14	0.461
IgA	15	7	0.587
IgM*	4*	1*	0.644*
C3	23	12	0.614
Fibrinógeno	16	8	0.640
Análisis paramétrico univariado, utilizando Test de Chi2. *Test exacto de Fisher.

Discusión

En el presente estudio se observó que el dosaje de IgE elevado en plasma fue frecuente en pacientes con POC. Por su parte, al evaluar la anatomía patológica de las biopsias, se detectó que la presencia de mastocitos y eosinófilos fue estadísticamente significativa en aquellos pacientes con IgE elevada y POC. Dichos hallazgos podrían hacer sospechar atopía, sin embargo, no ha sido posible confirmar el diagnóstico debido a la baja derivación (por parte de reumatología y oftalmología) a la especialidad de alergia e inmunología hasta la fecha de realización de la investigación.

La forma más frecuente de presentación de POC en esta cohorte de pacientes fue la conjuntivitis crónica y recurrente, cuyos síntomas pueden solaparse con los de la conjuntivitis alérgica (eritema, edema, epífora, etc). En estadios precoces, ambas entidades pueden ser difícil de diferenciar, mientras que, en estadios crónicos, cuando ya son evidentes las cicatrices conjuntivales, se plantea el diagnóstico diferencial de POC con actividad autoinmune (POC activo) versus POC más conjuntivitis alérgica (hipersensibilidad tipo II más hipersensibilidad tipo I). Detectar la asociación permitiría optimizar la terapéutica del POC (inmunomodulador o inmunosupresor y tratamiento antialérgico).

Desde el punto de vista del alergista, ante una conjuntivitis alérgica, crónica y recurrente, un alto grado de sospecha de POC permitiría la derivación temprana al oftalmólogo para la evaluación y biopsia conjuntival, así como también  al reumatólogo para tratamiento sistémico. Por su parte, oftalmólogos y reumatólogos deben sospechar componente atópico agregado. El trabajo multidisciplinario es esencial para un abordaje global.

La continuidad de la investigación permitirá evaluar la evolución en el tiempo de ambos grupos, y, potencialmente determinar factores pronósticos. Se requiere un mayor número de pacientes en cada grupo para lograr una mayor robustez del estudio.

Conclusión

En los pacientes con POC; la IgE elevada en plasma y los hallazgos en biopsias de eosinófilos y mastocitos, podrían ser indicadores de atopía superpuesta. Asimismo, una conjuntivitis crónica y recurrente podría indicar un POC y, a su vez, un POC puede no  responder al tratamiento instaurado por presentar una conjuntivitis alérgica coexistente. Este estudio destaca el valor del trabajo en equipo multidisciplinario, ya que, detectar la asociación permite optimizar la terapéutica en estos pacientes.

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Agradecemos a sus Autores: Ringer Ariana(1,2,3,4), Elena Florencia(1), Siegrist Carlos(2), Brance Lorena(3), Abdala Marcelo(4), Grossi German Daniel(5), Pérez Ana Rosa(1), Chorzepa Gonzalo(6).

1. Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDECER/CONICET).
2. M LABI corresponden a Consultorios Médicos y Laboratorio de Análisis Bioquímicos e Inmunológicos
3. Clínica de Reumatología y Enfermedades óseas (Reumatología Rosario).
4. Servicio y Cátedra de Reumatología, Hospital Provincial del Centenario y Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario.
5. Grupo Oftalmológico Alfa. Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe.
6. Alergia e Inmunología, Sanatorio Parque, Rosario, Santa Fe.

Fuente: https://www.intramed.net/