1 | INTRODUCCIÓN
La rinitis alérgica (RA) es un problema médico común, en particular en los países desarrollados donde la prevalencia puede alcanzar hasta 20 % de la población. Los tres alérgenos desencadenantes principales son el polen de gramíneas y de los árboles de floración temprana, así como los ácaros del polvo doméstico. Si no se controla, se sabe que la RA es un claro factor de riesgo para el desarrollo de asma alérgica; por el contrario, hasta 80 % de los pacientes asmáticos también padecen RA. El tratamiento médico suele ser sintomático y abarca, por ejemplo, antihistamínicos o esteroides antiinflamatorios nasales.
La inmunoterapia con alérgenos (ITA) es la única terapia causal y preventiva modificadora de la enfermedad disponible. Al exponer de manera repetida al paciente a un alérgeno, el sistema inmunológico desarrolla tolerancia a la exposición al alérgeno. Para la ITA, se encuentran disponibles varios productos estandarizados, diferenciados por la vía de aplicación, como inmunoterapia subcutánea (ITSC) o inmunoterapia sublingual (ITSL). Para la SCIT, se utilizan alérgenos no modificados o alérgenos modificados de manera química (alergoides). La ITSL, por otro lado, está disponible de forma principal en forma de alérgenos no modificados. La ITSC la administra un médico y requiere visitas periódicas, mientras que la SLIT la administra un paciente en casa sin mayor supervisión.
La ITA suele indicarse en pacientes mayores de 5 años y puede aplicarse a cualquier edad. En general, se acepta que es deseable una introducción temprana a la ITA para proporcionar una mejora completa y duradera.La adherencia del paciente al régimen de tratamiento y la persistencia son esenciales para la eficacia de la ITA. Los pacientes deben recibir tratamiento durante al menos 3 años. Otros factores que aumentan la eficacia de la ITA incluyen el inicio temprano después de la aparición de la RA, una afectación menor de las vías respiratorias inferiores en el momento del inicio, la edad joven del paciente y una dosis acumulada alta de la ITA. Los problemas comunes con la ITA incluyen mala adherencia y terminación prematura, lo que ocurre con mayor frecuencia en sujetos tratados con ITSL.
Los productos de la ITA muestran un buen perfil de seguridad. La eficacia de la ITA se demostró en un gran número de estudios doble ciego controlados con placebo (DCCP), que demuestran y cuantifican sus efectos en condiciones clínicas estandarizadas. Esto sentó las bases para varias guías de ITA. Numerosos ensayos proporcionan evidencia sólida de la eficacia de la ITSC en la rinoconjuntivitis alérgica inducida por alergia al polen y a los ácaros en la edad adulta; sin embargo, sólo se realizaron un número limitado de estudios en niños y adolescentes. Hasta la fecha, los principios aplicables de la Agencia Europea de Medicamentos sobre el diseño de estudios y las afirmaciones de eficacia solicitan el diseño de ensayos aleatorios DCCP.
Los estudios controlados presentan un sesgo inherente en los resultados, ya que los pacientes incluidos se seleccionan de acuerdo con criterios de inclusión y exclusión definidos de forma clara y se instruyeron y monitorearon durante el curso del estudio. Por lo tanto, los resultados de los ensayos controlados aleatorios (ECA) son sólo representativos de 5 % de la población general de forma aproximada, que difiere en características como IMC, comorbilidades, o la edad. La consideración de la heterogeneidad de la población y la evidencia confiable de estudios del mundo real (EMR) son, por lo tanto, esenciales para evaluar la eficacia y la seguridad de la ITA en condiciones del mundo real. La EMR tiene como objetivo respaldar la evidencia de los ECA mediante el análisis de datos de la práctica clínica diaria. Se demostró que este enfoque es muy útil, confiable y complementario a los ensayos controlados en el campo de la ITA, en especial al permitir conocer la efectividad en niños y adolescentes.
Este EMR tuvo como objetivo analizar una gran cantidad de datos sobre prescripciones longitudinales de ITSC e ITSL durante tres años continuos de tratamiento para obtener una visión más profunda de las tasas de persistencia de los pacientes que recibieron ITSC e ITSL.
2 | METODOLOGÍA
La base de datos utilizada para los análisis fue IQVIATM LRx, que se basa en datos de prescripción de pacientes con seguro legal en Alemania. El panel utilizado aquí cubre 60 % de la población legal alemana. Los datos anónimos de manera total están disponibles a nivel de paciente e incluyen información demográfica (edad, sexo) y toda la información relacionada con prescripciones (producto, sustancia, forma, tamaño del paquete, etc.). No existen datos disponibles para diagnósticos y pruebas de laboratorio. Los datos están disponibles desde 2008 en adelante y se actualizan de manera mensual. El último dato analizado fue de septiembre de 2021.
Las prescripciones de ITA (EphMRA ATC: V01A0) en la base de datos se identificaron y clasificaron en tres grupos de alérgenos: polen de gramíneas (PG), polen de árboles de floración temprana (PAFT; abedul, aliso, avellano) y ácaros del polvo doméstico (APD). Las prescripciones de otras categorías se descartaron y los productos multialérgenos se asignaron a más de un grupo principal. Para cada grupo, el período de selección se alineó con la temporada principal de alérgenos, que comenzó justo después del final de la temporada, cuando era más probable el inicio de la ITA. Para el APD, el ciclo se alineó con el inicio del período de calefacción (la “temporada principal de alergias” de septiembre a diciembre). Se utilizaron los siguientes periodos de selección:
• PG: 9/2009-8/2018
• PAFT: 5/2009-4/2018
• APD: 1/2010-12/2018
Dentro de cada grupo, se seleccionaron pacientes que cumplían los siguientes criterios:
• Prescripción inicial en el periodo de selección de alérgenos específicos (sin ITA en los 560 días anteriores). El producto y la fecha de prescripción se designaron como producto índice y fecha índice de manera respectiva.
• Paciente con edad ≥5 años en la fecha índice.
Se definieron y analizaron los siguientes tres grupos de productos:
• Extracto alérgeno polimerizado despigmentado (dITSC).
• Otras ITA subcutáneas (oITSC).
• ITA sublingual (ITSL).
Para cada prescripción, la duración de la aplicación se estimó con la recomendación del fabricante. Para los tratamientos subcutáneos, la duración se basó en el volumen total del paquete y el volumen por aplicación, y se consideraron los volúmenes de aplicación diferenciales durante el aumento de dosis. Los pacientes con ITSC tratados antes de la temporada se eliminaron de los análisis. Los pacientes se observaron hasta que ocurrió el primero de los siguientes:
• Interrupción total de producto índice de ITA.
• Período de gracia (desde el final hasta el próximo inicio de prescripciones sucesivas) en el producto índice de ITA que excede los 90 días.
• Cambio a producto no índice de ITA en la misma categoría de alérgenos.
• Término de la observabilidad del paciente.
Los pacientes con los primeros tres eventos se consideraron no persistentes y los pacientes con el último se censuraron. Se derivaron curvas de persistencia de Kaplan‐Meier para cada grupo de ITA durante los primeros tres años (1095 días) después del índice. Los análisis siempre se estratificaron por categoría de alérgenos y grupo de productos y se realizaron para el grupo general así como por clase de edad en el índice (niños: 5 a 11 años, adolescentes: 12 a 17 años, adultos: 18+ años). Se calcularon los cuartiles de persistencia y la persistencia media dentro del período de análisis de 3 años y se compararon las curvas de persistencia agrupadas mediante pruebas de rango logarítmico. Para las comparaciones que involucran a más de dos grupos, se utilizó una corrección de Bonferroni para mantener el valor de p general en 5 % (p < 0.05). El programa utilizado para los análisis fue SAS 9.4.
3 | RESULTADOS
Dentro del grupo de ITA y basándose en una combinación de parámetros (persistencia media y mediana, persistencia a 1 y 3 años), cada grupo de ITA obtuvo mejores resultados en diferentes categorías de alérgenos: para dITSC, la mayor persistencia se encontró en la categoría PAFT, para oITSC en la categoría GP y para ITSL en la categoría APD (Tabla 1). Para todos los productos y categorías, la persistencia de la mayoría de los pacientes estuvo por debajo de la duración del tratamiento de 3 años. El porcentaje de pacientes que completaron el primer año de ITA fue bajo, de forma particular para ITSL, donde entre 22.2 % y 27.1 % de los pacientes persistieron después de 12 meses. Las cifras equivalentes para dITSC fueron de 52.0 % a 64.1 % y para oITSC de 38.3 % a 50.3 %. Entre los pacientes tratados con dITSC (el grupo con mayor persistencia), entre 14.6 % y 18.5 % completaron 3 años de ITA. Los valores para los otros dos grupos fueron incluso menores (oITSC: 6.4 %-9.9 %; ITSL: 5.2 %-7.6 %).
En todas las categorías de alérgenos y para todos los grupos de ITA, la mayor persistencia se registró en los niños, seguidos de los adolescentes y los adultos (Tabla 2, Figuras 1b-d, 2b-d, 3b-d). La diferencia entre los niños y las otras dos clases de edad fue mayor de forma general que entre adolescentes y adultos y, en algunos casos (por ejemplo, ITSL para PAFT), los adolescentes tuvieron una persistencia menor que los adultos. Todas las comparaciones dentro de una categoría de alérgenos entre grupos de ITA y entre clases de edad dentro de un grupo de ITA fueron mayores de manera significativa (p < 0.0001), excepto entre los dos grupos de ITSC en la categoría GP (p = 0.1534) y entre las clases de edad para ITSL en PAFT (significativo sólo para niños versus adolescentes) y las categorías APD (no significativo para adolescentes versus adultos) (Tabla 3).
4 | DISCUSIÓN
La duración esperada de la ITA es de 3 años, aunque es posible una duración más larga del tratamiento y las recomendaciones de muchos fabricantes establecen que la aplicación debe ser de 3 a 5 años. En este estudio del mundo real, la persistencia general en todas las categorías de alérgenos y grupos ITA fue baja y disminuyó de manera gradual durante todo el período de análisis, de forma particular después del primer año. Existen varias razones posibles para la interrupción del tratamiento, incluidos efectos secundarios fuertes, falta de eficacia o contraindicaciones espontáneas (por ejemplo, embarazo en mujeres). Debido al diseño actual del estudio, no fue posible definir las razones de la falta de persistencia.
Los resultados del estudio están en línea con datos anteriores de otro análisis retrospectivo basado en una base de datos de farmacia comunitaria holandesa de 6486 pacientes que recibieron ITSC o ITSL. Este análisis también encontró una persistencia baja en la ITA, donde sólo 18 % de los pacientes alcanzaron el ciclo de tratamiento completo de 3 años (23 % en pacientes con ITSC, 7 % en pacientes con ITSL). Las tasas de persistencia son incluso menores que las reportadas en estudios previos y bastante similares basados en la misma base de datos. Para alérgenos del polen, Vogelberg et al encontraron que la persistencia de los pacientes con ITSC después de 3 años fue 37.5 % (PG) y 35 % (PAFT), mientras que el de diversas preparaciones de ITSL osciló entre 9.6 % y 13.4 % (PG) y entre 10.3 % y 18.2 % (PAFT). En la categoría del APD, la persistencia a 3 años alcanzó valores aún mayores: 55 % para ITSC y 30.3 % para ITSL. Los valores de APD se beneficiaron de un período de gracia más largo de manera clara (274 días), pero este factor no podría haber influido en los análisis de polen en los que se eligió la misma duración (90 días) que en los análisis actuales. La principal diferencia que explica las discrepancias adicionales es el hecho de que en los estudios comparativos de Vogelberg et al se excluyeron los pacientes con prescripción única. Esto tiene un impacto en las curvas de persistencia, al elevarlas, de modo especial en la fase inicial, e indica el efecto significativo que tienen los pacientes al interrumpir este tratamiento después de la primera prescripción, y se impone así en la persistencia general.
En conjunto, varios modelos analíticos confirman una adherencia deficiente en general. De hecho, esto puede tener un fuerte impacto en la rentabilidad, ya que los resultados de los análisis farmacoeconómicos encontraron que las tasas bajas de persistencia en la ITA aumentan de forma sustancial el costo por año de vida ajustado por calidad, como reportaron de manera reciente Di Bona et al.
Además, también se encontraron diferencias entre las clases de edad: los niños tenían de manera consistente la mayor persistencia, seguidos de los adolescentes y por último los adultos. El tratamiento médico de los niños se supervisa de manera regular por sus padres, por lo que se esperan tasas de persistencia más altas en esta clase de edad, y se registró una fuerte correlación. Con respecto a los adolescentes, se sabe que la adherencia al tratamiento farmacológico es baja en este grupo de edad en general y, a menudo, menor que los adultos. Este fenómeno no se observó en este estudio, con una persistencia de los adolescentes de forma general a la par o incluso un poco mayor que la de los adultos. La persistencia baja de los adultos en el tratamiento con ITA parece paradójica a primera vista, ya que implica una actitud menos responsable con respecto al tratamiento médico que incluso la de los adolescentes. Sin embargo, en general se reconoce que la ITA es más eficaz en pacientes jóvenes. Esto podría afectar de modo negativo la persistencia de los adultos. Muchas revisiones no pudieron encontrar una correlación positiva entre la edad y la implementación del régimen de tratamiento.
Los resultados de los autores demuestran de manera clara que los pacientes con ITSC obtuvieron mejores resultados que los individuos tratados con ITSL. Aunque se debe considerar que la oITSC consistió en una mezcla de productos que no muestran una persistencia similar, las diferencias entre dITSC y oITSC fueron sustanciales en las tres categorías de alérgenos. Se sabe que la aplicación de ITSL produce una tasa mayor de efectos secundarios leves pero molestos, como prurito oromucoso o malestar gástrico, de forma especial durante las primeras semanas de tratamiento. Esto podría explicar la peor persistencia de los pacientes con ITSL. Además, los resultados demostraron que se observa una disminución temprana de la adherencia en el grupo de ITSL que en los grupos de ITSC. Dado que el alcance de las unidades de empaque de aumento de dosis para el inicio del tratamiento de los productos de ITSL (por ejemplo, 30 comprimidos durante 1 mes) es menor que las unidades de empaque correspondientes de los productos de ITSC, las prescripciones faltantes de seguimiento se notan antes en el grupo de ITSL que en el grupo de ITSC. También se observó en varios estudios previos que los pacientes con ITSL muestran una menor persistencia que los que reciben ITSC, pero hasta ahora no se investigó en detalle la distinción entre las diferentes formas de ITSC. En el grupo de otras ITSC, se incluyeron todos los productos de ITSC excepto los alergoides polimerizados despigmentados. Esto significa que este grupo contiene alergoides modificados así como extractos de alérgenos nativos con diferentes regímenes de dosificación y diferente contenido de alérgenos y, por lo tanto, diferentes tasas de eficacia y efectos secundarios. Por otro lado, dITSC contiene un producto definido. Esto podría explicar las diferencias entre los dos grupos de ITSC. La mala adherencia al régimen de tratamiento y la persistencia se identificaron como una contraindicación general para la ITA, ya que es esencial para una terapia exitosa. Aún es una necesidad crítica insatisfecha mejorar la adherencia y la persistencia.
Se espera cada vez más que los estudios del mundo real desempeñen un papel importante en el futuro y complementen los ECA en la evaluación de la seguridad y la eficacia para proporcionar una imagen completa del “mundo real”. Paoletti et al publicaron de manera reciente una revisión sistemática de estudios observacionales de ITA que exigen una evaluación de la calidad y la importancia de los EMR en ITA. Subrayan la necesidad de nuevas colaboraciones para estandarizar la metodología de los EMR. En este sentido, incluso organismos reguladores como la FDA están convencidos del valor añadido de los EMR y trabajan en el marco del “Programa EMR”. Este EMR puede servir como modelo para futuros análisis destinados a mejorar la eficacia clínica de la ITA como único modificador de la enfermedad existente en el futuro.
5 | LIMITACIONES
La principal limitación de la base de datos con respecto a la investigación actual es la falta de información sobre la posología de la prescripción, que es crucial para determinar la duración de una prescripción. Dado que toda la demás información de prescripción (alérgeno, forma inicial/de mantenimiento, tamaño del paquete, recuento, etc.) estaba disponible, fue posible hacer estimaciones confiables con los regímenes de aplicación recomendados por los fabricantes. Este fue de forma particular el caso de la ITSL, donde estos regímenes se fijan de manera estricta. Cualquier incertidumbre restante sobre la dosis se minimizó por el hecho de que se ignoró la superposición de prescripciones (lo que significa uso excesivo) y las pausas breves entre prescripciones (lo que significa subuso) se vincularon mediante el período de gracia.
6 | CONCLUSIONES
La persistencia de la ITA en las tres categorías de alérgenos evaluadas fue mayor de forma clara para ITSC que para ITSL. Los niños mostraron de manera consistente una mayor persistencia que los adolescentes y los adultos. Sin embargo, la persistencia de todos los grupos analizados en condiciones del mundo real fue baja y es probable que la intensidad del tratamiento en una proporción sustancial de pacientes fuera demasiado baja para ejercer eficacia. Sería deseable dilucidar las razones de la persistencia baja de la ITA para tomar medidas adecuadas siempre que sea posible. Mejorar las estrategias para optimizar la adherencia a la ITA plantea uno de los objetivos más relevantes para el desarrollo futuro de la ITA.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario José Eleuterio González, UANL, Monterrey, México
Dr. Med. Sandra Nora González Díaz. Jefe y Profesor
Dra. Brenda María Curiel Velázquez Residente
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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