miércoles, 21 de febrero de 2024

Eventos adversos en niños y adolescentes bajo inmunoterapia con alérgenos para alergias respiratorias—Reporte del Registro de Eventos Adversos con Inmunoterapia con Alérgenos, un grupo de trabajo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica


1 | INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia con alérgenos (ITA) es de forma actual la única opción de tratamiento modificadora de la enfermedad para niños y adultos con trastornos alérgicos mediados por IgE. Se demostró que tanto la vía subcutánea (ITSC) como la sublingual (ITSL) son efectivas para proporcionar beneficios a corto y largo plazo en pacientes alérgicos que pueden persistir después de la interrupción. Se demostró que la inmunoterapia con alérgenos en niños es bien tolerada, pero todavía existen dudas con respecto a la seguridad. Aunque pocos estudios observacionales y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) evaluaron los eventos adversos (EA) debidos a la ITA, existe la necesidad de documentar estos EA de manera sistemática y prospectiva, en el contexto de un registro de ITA. Dicho registro (Registro de Reacciones Adversas a la Inmunoterapia con Alérgenos - ADER) se estableció con el apoyo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica.

Además, es importante identificar y resaltar los factores que pueden aumentar el riesgo de EA. Aunque varios informes previos evaluaron varios factores de riesgo asociados con EA durante la ITA, faltan datos sobre la población pediátrica. En este informe, se describen las características y se evalúan los factores de riesgo de reacciones adversas en niños y adolescentes con rinoconjuntivitis alérgica y/o asma sometidos a ITA por polen, ácaros, mohos y/o epitelios.

2 | METODOLOGÍA

Se describió la metodología general del registro ADER. En resumen, ADER es un registro prospectivo, observacional, multicéntrico y basado en la web de ITA en la práctica clínica de la vida real realizado en ocho países del sudeste de Europa: Albania (AL), Bulgaria (BG), Croacia (HR), Grecia (GR), Rumanía (RO), Serbia (RS), Eslovenia (Sl) y Turquía (TR). Los datos se recopilaron mediante tres cuestionarios desarrollados por el Grupo de Trabajo ADER (se agregaron preguntas adicionales para evaluar las reacciones locales). Los EA se registraron según la terminología del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA). Se utilizó la plataforma electrónica Captura de Datos Electrónicos de Investigación (REDCap) para garantizar la carga y el almacenamiento seguros del registro.

2.1 | Ética

ADER cumple con los requisitos éticos y reglamentarios nacionales y europeos, incluida la protección de datos. Cada NC fue responsable de obtener la aprobación del estudio por parte de su correspondiente Comité de Ética independiente, nacional o local.

2.2 | Población de estudio y registro de eventos adversos

Entre los sujetos registrados en ADER, se recuperaron en este estudio niños y adolescentes ≤18 años con rinitis alérgica y/o conjuntivitis y/o asma sometidos a ITSC o ITSL para ácaros, pólenes, mohos (alternaria) y/o epitelios. Se incluyeron un total de 851 pacientes que recibieron 998 ciclos de ITA. Tenían 11.3 ± 3.4 años y la mayoría eran hombres (63.2 %). Fueron 480 (56.4 %) niños (n = 52 preescolares, edad ≤6 años) y 371 (43.6 %) adolescentes.

Los datos sobre sensibilización, antecedentes médicos y de alergias, tratamientos actuales y características del curso actual de ITA se recopilaron de los expedientes clínicos del paciente. Los pacientes padecían rinitis alérgica (RA) sola en 47.6 % de los casos, RA y asma en 44.5 % y asma sola en 7.9 %. Se observó polisensibilización en 53 % de los pacientes. Los pólenes fueron el sensibilizador más frecuente con un 57.1 %, seguido de los ácaros (53.4 %), mohos (18.2 %) y epitelios (16.7 %). La ITSL representó 51 % de todos los tratamientos [n = 506 ciclos (gotas en 485; comprimidos en 20; 1 ciclo no especificado)], se prescribió en 446 (52.5 %) pacientes, mientras que la ITSC se prescribió en 405 pacientes (492 ciclos). En la mayoría de los casos (84.4 %) sólo se administró un ciclo de ITA, dos ciclos de tratamiento en 14.2 % y más de dos en sólo 12 pacientes (Tabla 1). También se registraron comorbilidades no alérgicas, pero fueron raras: enfermedad gastrointestinal en 2 casos, dermatológica en 1 caso, psiquiátrica en 3 y afecciones reumáticas y pulmonares en 1 caso cada una. Se registraron en detalle los EA sistémicos y locales que ocurrieron durante la ITA. La gravedad de los EA se clasificó (a) según el sistema de clasificación de grados de Muller y (b) como leve, moderado y grave. También se registró la fase en la que ocurrieron los EA (aumento de dosis o mantenimiento), el tratamiento, el momento de inicio y resolución, los resultados finales y la posible modificación del curso del tratamiento. Las reacciones adversas sistémicas se registraron y se utilizó MeDRA. Las reacciones locales relacionadas con ITSC o ITSL se recopilaron y clasificaron como (a) síntomas cutáneos locales, (b) reacciones cutáneas locales grandes, (c) síntomas bucales locales y (d) edema oral.

2.3 | Análisis estadístico

Se utilizaron medias y desviaciones estándar para evaluar datos continuos distribuidos de forma normal y frecuencias y porcentajes para datos categóricos. Se utilizó la prueba de chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para evaluar las correlaciones entre variables categóricas. Las variables con distribución no normal se analizaron mediante la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Se utilizó regresión logística para evaluar posibles factores de riesgo entre los pacientes que reportaron EA (variable dependiente). Se incluyeron como posibles factores de riesgo la edad, el sexo, la enfermedad alérgica, las comorbilidades, la vía de administración, el perfil de sensibilización a los alérgenos, los tratamientos actuales con ITA, el número de tratamientos y los tratamientos previos con ITA. Los datos se analizaron mediante el programa SPSS (versión 26.00 IBM) para Windows y se consideró significativo de forma estadística un valor de probabilidad inferior a 0.05.

3 | RESULTADOS

3.1 | Características de los pacientes con EA en comparación con aquellos sin ellos

Se notificaron un total de 250 EA en 85/851 pacientes (9.9 %) con una edad media de 11.9 ± 3.4 años. No hubo diferencias significativas entre los pacientes con y sin EA con respecto a factores relacionados con el paciente, como edad, sexo, condiciones alérgicas, comorbilidades, mono o polisensibilización y número de ciclos de ITA. Entre los pacientes con EA, 60 % (n = 51) eran hombres, la mayoría (53 %) tenía sólo rinitis alérgica y 56.5 % (n = 48) estaban polisensibilizados. La mayoría recibía ITA con ácaros (43.5 %) seguida de ITA con extracto de polen de pasto en un 35.3 % (n = 30). La dermatitis atópica estuvo presente en 9.4 % (n = 8) de los casos con EA y ninguno de ellos reportó antecedentes de anafilaxia. Las proporciones de pacientes con EA difirieron de forma significativa entre países, osciló entre 80 % en HR y 30 % en RO, 15.4 % en RS, 10 % en GR, 7.8 % en Al y 5.6 % en BG. Se administraron tratamientos con alérgenos únicos a la mayoría de los pacientes (90.6 %), mientras que sólo se prescribieron mezclas a un 9.4 %. Una proporción mayor de forma ligera de pacientes con EA recibieron mezclas (12.5 %) en lugar de alérgenos únicos (9.6 %) (Tabla 1).

Una proporción mayor de forma significativa de pacientes que recibieron ITSC (n = 63; 15.5%) reportaron EA en comparación con aquellos sometidos a ITSL (n = 22; 4.9 %) (p < 0.001). Estas proporciones también fueron mayores para alérgenos específicos entre los pacientes sometidos a ITSC: los epitelios (27.3 %) y el polen de gramíneas (22.7 %) se asociaron con una mayor proporción de pacientes con EA en comparación con otros alérgenos: ácaros (13.4 %), mohos (6.5 %) (Tabla 2). No se informó ninguna diferencia significativa en la proporción de pacientes con EA que recibieron ITSC con alergoides (14.3 %) versus extractos naturales (15.6 %). Se observaron EA en 23.7 % de los que recibieron ITSC con tirosina, seguido por 15.6 % con hidróxido de aluminio y 10.8 % con fosfato de calcio (Tabla 2). Para los pacientes sometidos a ITSL, los EA no difirieron de forma significativa según los alérgenos. De manera similar, la formulación de ITSL no afectó la frecuencia de los EA: los EA con gotas de ITSL (4.9 %) y tabletas (5 %) fueron similares (Tabla 2). En algunos pacientes se registró más de una reacción (hasta 10 reacciones en un paciente). En general, los síntomas informados con mayor frecuencia en pacientes con EA sistémicos fueron respiratorios (tos 48 %; rinitis 43 %; disnea 11 %; opresión en el pecho 9 %) y cutáneos (urticaria localizada 10 %; urticaria generalizada 7 %) (Tabla complementaria S1).

3.2 | Gravedad y tratamiento de eventos adversos

Noventa por ciento de las reacciones (n = 225) ocurrieron durante la ITSC, en comparación con 10 % (n = 25) durante la ITSL (p < 0.001). Entre los EA se registraron 89 reacciones locales (35.6 %). En ITSC, hubo 50 (22 %) reacciones cutáneas leves y 25 (11 %) reacciones locales grandes, mientras que en ITSL se registraron síntomas orales leves en 9 (36 %) casos y edema oral en 5 casos (20 %). La mayoría de las reacciones fueron leves (83.1 %, n = 108, registradas en 66 pacientes). Dieciséis reacciones (12.3 %) en 10 pacientes fueron moderadas y sólo se registraron 6 EA graves (6.4 %) en 4 pacientes (Tabla complementaria S2). En términos de gravedad, no se observaron diferencias significativas según la ruta, aunque las cifras fueron pequeñas para las comparaciones. Según Müller, entre las 18 reacciones adversas registradas, sólo hubo una reacción grado 3 y una grado 4. Entre los pacientes con EA graves, 3 eran hombres y una mujer; todos reportaron más de una reacción (un paciente tuvo 3 reacciones graves); 3 recibieron ITSC versus 1 ITSL; 3 reportaron EA durante la dosis inicial y uno en mantenimiento; 2 recibieron ITA para pasto, uno para ácaros y uno para parietaria; 3 tenían rinitis alérgica, mientras que 1 tenía asma y rinitis). Una descripción detallada de los casos graves se muestra en la Tabla 3. Los EA se registraron de forma principal durante el aumento de dosis y el mantenimiento inicial. La mayoría de los EA se reportaron durante el aumento de la dosis (52.7 %) o el mantenimiento temprano (4-6 semanas) (45.7 %) en comparación con el mantenimiento posterior (>6 semanas) (1.6 %). La frecuencia de EA fue mayor de forma marginal durante el aumento de dosis en comparación con el mantenimiento temprano para los tratamientos con ITSC e ITSL (p = 0.051). No hubo diferencias con respecto a la gravedad entre el aumento de dosis y el mantenimiento temprano; sin embargo, no se observaron reacciones graves después de 6 semanas de mantenimiento. Dos reacciones observadas en el mantenimiento posterior se asociaron con los tratamientos de ITSL y fueron leves/moderadas (Tabla 4). La epinefrina se utilizó sólo en 6 ocasiones (4/6 fueron graves) (p < 0.001). Los antihistamínicos orales se utilizaron con mayor frecuencia para tratar los EA (76.5 % de los casos), seguidos de los esteroides en 25 % y los agonistas beta-2 en 21.9 % de las reacciones (Figura 1). La modificación del tratamiento con ITA se decidió tras 24 reacciones que ocurrieron en 12 pacientes (1.4 %). Se decidió suspender la ITA en 4 pacientes (0.4 %), tras 4 reacciones (una grave y 3 moderadas), disminución de la dosis tras 12 EA, cambio del esquema de aumento de dosis en 6 y cambio de formulación en 2 EA. No se registraron víctimas mortales.

3.3 | Intervalo de tiempo de aparición y duración de los EA

El tiempo transcurrido desde la última administración de ITA hasta el inicio y resolución de EA se registró en 104 reacciones. El tiempo medio de aparición fue 27 min, con un mínimo de 4 min y un máximo de 5 h. La duración media de los EA fue de 1.5 h (desde 5 min hasta casi 24 h). El momento de aparición de los EA difirió de forma significativa entre ITSC e ITSL (los EA que ocurrieron durante ITSC tuvieron un inicio más temprano en comparación con ITSL) (p = 0.013); sin embargo, no hubo diferencia en la duración media (Tabla complementaria S2). El tiempo de aparición también se agrupó en tres categorías: a) <30 min, b) 30-60 min y c) >60 min, para evaluar la relación con la gravedad de las reacciones sistémicas (RS). La mayoría de las RS (87 %) ocurrieron en menos de 30 minutos después de la administración de ITA. Entre las RS graves, 4 de 6 tuvieron un inicio de <30 min, mientras que 2 reacciones tuvieron un inicio más tardío. La mayoría de estas RS de inicio temprano (81 %) fueron leves. Sólo 4/96 (4.2 %) RS tuvieron un inicio >60 min; sin embargo, estas incluyeron 1 RS leve, 2 moderada y 1 grave (Tabla 5).

3.4 | Factores de riesgo de eventos adversos

Se realizó un análisis univariante para las siguientes variables: edad, sexo, condición alérgica, comorbilidades, número de tratamientos, perfil de sensibilización, ITA previa, ITA actual, adyuvante y tipo de alérgeno para ITSC sólo para evaluar los factores de riesgo de EA (Tabla complementaria S3). Los pacientes sensibilizados a los epitelios tuvieron de forma significativa más probabilidades de experimentar EA (razón de momios (OR) para [intervalo de confianza (IC) de 95 %] = 1.751 [1.017–3.015], p = 0.043). La vía subcutánea se asoció con un riesgo mayor de forma significativa para EA en comparación con la vía sublingual (OR [IC 95 %]) = 3.592 [2.164 -5.963], p < 0.001). Edad (OR [IC 95 %] = 1.057 [0.992 -1.126], p = 0.085), pacientes con alergia alimentaria (OR [IC 95 %] = 2.448 [0.945-6.337], p = 0.065) y aquellos que recibieron ITA con polen de pasto (OR [IC de 95 %] = 1.641 [0.985-2.735], p = 0.057) se asociaron de forma marginal con mayores probabilidades de EA. Por el contrario, la ITA con ácaros tuvo una asociación menor de forma marginal con la aparición de EA (OR [IC 95 %] = 0.653 [0.405 1.052], p = 0.080).  En el análisis univariado separado para los tratamientos con ITSC, el fosfato cálcico tuvo una asociación menor de forma marginal con EA en comparación con la tirosina (OR [IC 95 %] = 0.381 [0.138-1.050], p = 0.062 (Tabla complementaria S3). La regresión logística multivariada que incluye las variables mencionadas de forma anterior mostró que la vía subcutánea fue el único factor de riesgo significativo para EA (OR [IC 95 %]) = 4.336 [2.523–7.450], p = 0.001) (Tabla complementaria S4).

4 | DISCUSIÓN

Este es el primer informe sobre la seguridad en la vida real de la ITA para la alergia respiratoria de un registro multinacional. Los eventos adversos debidos a la ITA en niños se evaluaron de forma principal en el contexto de ensayos clínicos o encuestas. La primera encuesta retrospectiva internacional de EAACI evaluó de forma reciente los aspectos prácticos y la seguridad de la ITA durante la pandemia de COVID-19, y generó importantes datos del mundo real. El informe no mostró preocupaciones con respecto a la tolerabilidad de la ITA. De forma reciente, se destacó el papel de los registros como herramienta sólida de recopilación de datos del mundo real. BRIT, un registro prospectivo con sede en el Reino Unido informó resultados del Sistema Nacional de Salud del Reino Unido sobre la eficacia y seguridad de la ITA y otros tratamientos inmunomoduladores para la urticaria crónica espontánea, que reflejan la práctica clínica de la vida real. Por el contrario, ADER abarca un panorama más amplio, refleja cómo funciona la ITA en 8 centros diferentes en la vida real con toda la heterogeneidad esperada, lo que hace de este registro un valioso recurso adicional de evidencia del mundo real. Se considera que ADER se centra en la seguridad de la ITA, los resultados cubren el espectro completo de características de los EA y describen en detalle todos los EA ocurridos durante el tratamiento con ITA. Además, el conjunto de datos ofrece la posibilidad de evaluar factores que pueden conducir a EA.

Estos resultados son tranquilizadores porque tanto los tratamientos con ITSC como con ITSL son bien tolerados en niños y adolescentes. Se registraron EA en general en alrededor de 10 % de los pacientes. El rango de reacciones locales y sistémicas reportadas en estudios anteriores es tan bajo como 1.5 % hasta 17.9 %. Esto no es sorprendente, al tener en cuenta que la selección de pacientes, el tipo de producto, el adyuvante y la vía de administración, así como la intensidad del seguimiento, pueden afectar los resultados de seguridad y variar de forma considerable. ADER es un registro multicéntrico que incluye pacientes de 8 países con características diferentes, un amplio espectro de productos de ITA y protocolos de administración. De hecho, dentro de ADER, el rango de proporciones de EA entre países fue muy amplio, aunque las proporciones más altas se observaron en países con tamaños de muestra pequeños.

Como era de esperar, se observaron de forma significativa menos EA con ITSL que con ITSC. De hecho, hasta 90 % de todos los EA ocurrieron durante la ITSC, mientras que la proporción de pacientes que sufrieron un EA fue más de 3 veces menor en la ITSL (4.9 % frente a 15.5 %). Sin embargo, en todos los casos, se confirmó que la gran mayoría de las reacciones tanto en ITSC como en ITSL fueron leves.

En el análisis univariado, la ITSC con polen y epitelios de gramíneas tuvo un riesgo mayor de EA en comparación con otras fuentes de alérgenos. Sin embargo, estas asociaciones se perdieron en el análisis multivariado, en el que sólo la vía de administración fue significativa. El extracto de pasto también se asocia con una mayor tasa de EA en otros informes. Muchos estudios evaluaron los factores de riesgo asociados con los EA y destacaron el asma no controlada, las RS previas o los errores de administración como los factores de riesgo reportados con mayor frecuencia. En esta población, el asma no se identificó como un factor de riesgo de EA grave; sin embargo, los síntomas respiratorios fueron una de las presentaciones predominantes de RS.

Las RS ocurrieron de forma predominante (>80 %) dentro de los 30 minutos posteriores a la administración, lo que refuerza las recomendaciones sobre un período de observación estándar de 30 minutos. Sin embargo, se observaron 4/96 reacciones más de 60 minutos después de la administración, 3 de las cuales fueron de moderadas a graves. Esto sustenta la necesidad de una evaluación individual de riesgos, así como de precauciones de seguridad ampliadas de forma potencial.

Es importante destacar que las reacciones graves fueron raras: 6 de forma aproximada en 1,000 ciclos de ITA (0.47 % de los pacientes) y ocurrieron de forma principal durante la ITSC. Sin embargo, hubo una reacción grave en un paciente que recibió gotas de ITSL.  La reacción tuvo un inicio tardío, de forma aproximada 2 h después de la administración, y ocurrió durante la fase de incremento. La úlcera gástrica activa fue un cofactor de forma aparente importante en este paciente; la absorción rápida y/o la escisión mínima del ácido gástrico del alérgeno pueden conducir a tal reacción. La incidencia informada de reacciones graves relacionadas con la ITSL en la literatura es muy baja (un caso por cada 100 millones de administraciones). Sin embargo, se destaca que es posible que no se reporten lo suficiente debido al hecho de que la mayoría de ellos ocurren fuera de los entornos médicos y son autorreportados. Los datos de Eudra Vigilance (base de datos europea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos de Europa) reportaron 82 casos de sospecha de anafilaxia a productos de ITSL de ácaros del polvo doméstico entre 2016 y 2019. Al tener en cuenta lo anterior, es necesario educar a los pacientes sobre el reconocimiento temprano de reacciones adversas que ocurren fuera del consultorio médico. Una evaluación cuidadosa e individual de los pacientes para detectar posibles cofactores que puedan provocar EA es un paso importante antes de prescribir ITA que los médicos no deben descuidar.

Una observación importante de los datos es la aparición rara de forma extrema de EA durante el mantenimiento tardío (>6 semanas). De hecho, los EA durante el aumento de dosis y el mantenimiento temprano ocurrieron con una frecuencia comparable. Sin embargo, no se observaron reacciones graves en la fase tardía de mantenimiento. Es posible que esto corresponda a una ventana de tiempo para cambios inmunológicos clave. De forma independiente, si bien esta observación necesita mayor exploración, se sugiere “extender” el estado de alerta máxima en la fase de incremento a seis semanas. En este sentido, puede resultar útil dividir el mantenimiento en una fase temprana y una fase tardía en estudios futuros.

Aunque más de 50 % de los pacientes eran polisensibilizados, la mayoría (90 %) recibió inmunoterapia con un solo alérgeno, lo que refleja el enfoque “europeo” de la ITA, en contraste con el enfoque estadounidense de prescribir mezclas. Aunque no hubo diferencias en la tasa de EA en la población entre quienes recibieron mezclas o un solo alérgeno, todavía es controvertido si el tratamiento con mezclas puede ser seguro de forma aproximada.

No se encontraron diferencias significativas entre las preparaciones naturales y alergoides o con respecto a los diferentes adyuvantes, lo que de forma probable refleja el número pequeño de EA generales y de manera posible el hecho de que la población consistió en niños y adolescentes. La población adulta se analizará por separado en los próximos artículos.

A pesar de los 250 EA registrados, sólo en 4 pacientes (0.46 %) se decidió suspender la inmunoterapia, lo que respalda aún más el hallazgo de que el tratamiento fue bien tolerado y los EA se percibieron como leves tanto por los padres como por los propios niños, pero también por los médicos. El informe actual tiene algunas limitaciones. La variabilidad entre centros, aunque es una fortaleza, también puede ser una limitación a la hora de comparar diferentes submuestras pequeñas. Por ejemplo, las proporciones de ITSC e ITSL, pero también diferentes preparaciones, varían de forma considerable en este registro. El seguimiento de la ITSL suele ser diferente al de la ITSC. Los criterios de inclusión no fueron idénticos ya que cada país tiene su propio sistema y regulaciones de salud. Sin embargo, al incluir diferentes entornos clínicos, poblaciones de pacientes, antecedentes educativos de los médicos y protocolos y productos de ITA, de acuerdo con la práctica clínica de la vida real, se potencian los hallazgos de este estudio y se ofrece una gran cantidad de evidencia del mundo real.

La ITA es una característica clave de la medicina personalizada para el tratamiento de enfermedades alérgicas, evoluciona de forma continua y constituye una parte importante de la práctica diaria de un alergólogo en todo el mundo. Se considera que es crucial dar forma a recomendaciones futuras basadas en datos amplios, aplicables y creíbles, como los de registros con enfoque prospectivo. El diseño y configuración de ADER permite el ingreso de datos de una manera sencilla y efectiva que permite una fácil expansión en otros países. Además, se registraron las RS y se utilizó la terminología armonizada de MeDRA como en la EAASI, lo cual es una fortaleza. El uso de la terminología MeDRA, recomendada también por la EMA, ofrece un sistema uniforme de recopilación de datos de seguridad que permite comparar resultados de diferentes informes y limita los sesgos en el registro.

En conclusión, este estudio demuestra el perfil de seguridad de los tratamientos de ITSC e ITSL en niños y adolescentes. Si bien la ITSL produce de forma significativa menos EA que la ITSC, ambos enfoques son seguros y bien tolerados en centros especializados de diferentes países.

Asllani J, Mitsias D, Konstantinou G, et al. Adverse events in children and adolescents undergoing allergen immunotherapy for respiratory allergies—Report from the Allergen Immunotherapy Adverse Events Registry (ADER), a European Academy of Allergy and Clinical Immunology taskforce. Clin Transl Allergy. 2023;e12250. https://doi.org/10.1002/clt2.12250

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dr. C. Carlos Macouzet Sánchez Profesor

Dra. Claudia Anai Estavillo Gómez Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor


No hay comentarios:

Publicar un comentario

Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.

Journal Club: Una revisión sistemática y un metaanálisis de las alteraciones proteómicas y metabolómicas en las reacciones de anafilaxia

1 Introducción . La anafilaxia se considera la manifestación más grave de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, inducidas por el in...