El microbioma intestinal y pulmonar se encuentra en relación importante con el sistema inmunitario, y, por lo tanto, es relevante para el desarrollo de alergias y asma. Las exposiciones microbianas ambientales contribuyen a la composición de la microbiota individual.
Se demostraron diferencias en la composición de la microbiota intestinal y de las vías respiratorias entre los lactantes de zonas urbanas y rurales, así como entre los lactantes de granjas y los que no habitan en granjas. En este contexto, se sugirió que las exposiciones microbianas perinatales son una ventana de oportunidad para la prevención del asma y las alergias, ya que la asociación entre las exposiciones microbianas en la vida temprana puede persistir hasta la edad de la escuela primaria. Todavía se desconoce si la protección permanece durante la transición de la niñez a la edad adulta, ya que hasta ahora sólo se realizaron estudios transversales. Estos estudios respaldan la hipótesis de que crecer en una granja reduce el riesgo de sensibilización y rinitis alérgicas en la edad adulta. Hasta el momento, tampoco se sabe si la pubertad es una ventana de oportunidad adicional para el efecto potencial beneficioso de las exposiciones agrícolas en la adolescencia.Una mejor comprensión del desarrollo de las enfermedades atópicas a lo largo de la vida de los niños que crecen en áreas rurales proporcionaría implicaciones importantes para futuras estrategias de prevención y terapias. Por lo tanto, el objetivo fue responder las siguientes preguntas del estudio: (1) ¿los niños criados en una granja tienen una menor prevalencia de síntomas de alergia respiratoria y asma en la edad adulta que sus contrapartes rurales que no viven en una granja? (2) ¿La magnitud del efecto cambia de la niñez a la edad adulta? y (3) ¿el efecto es mayor para los niños con exposición constante a entornos agrícolas que para aquellos que se mudaron fuera de la granja?
Para responder a estas preguntas, se hizo un seguimiento prospectivo del estudio GABRIEL en 2020. Al inicio, el estudio GABRIEL reclutó participantes de 6 a 11 años en 2006 de áreas rurales del sur de Alemania para identificar agentes en entornos agrícolas que protegen contra el asma y las alergias.
MÉTODOS
Diseño del estudio y población
El estudio GABRIEL transversal original se llevó a cabo en varias fases, como lo describen en detalle Genuneit et al. Para el seguimiento, la población del estudio GABRIEL se limitó a los participantes del estudio en el centro de estudios de Baviera. Para la fase 1 del estudio GABRIEL, se invitó al estudio por medio de escuelas primarias a una muestra basada en población de 40,000 niños (de 6 a 10 años). De los padres contactados, 56 % accedió a participar. El cuestionario buscaba información sobre datos sociodemográficos, contacto con granja, y síntomas y diagnósticos de asma y alergias. Estas últimas preguntas se extrajeron del cuestionario del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC).
Fueron elegibles para la fase 2 todos los niños cuyos padres nacieron en Alemania y dieron su consentimiento para la toma de muestras de polvo y la extracción de sangre, incluidos los análisis genéticos. La población de estudio se dividió en niños que vivían en una granja dirigida por sus padres, niños que no vivían en una granja pero que visitaban de regular forma establos de animales o consumían leche de granja, y niños sin contacto con la granja. De cada estrato, se tomaron muestras aleatorias como se describe en Genuneit et al para aumentar el número de participantes expuestos. Los 2573 participantes seleccionados de Bavaria recibieron un cuestionario parental detallado sobre el contacto con la granja.
Los 2573 participantes seleccionados de Baviera formaron la población de estudio para el estudio de seguimiento presentado en este artículo. En 2019, antes del estudio principal de seguimiento de 2020, se probó con éxito el diseño del estudio, los métodos de contacto y el cuestionario al invitar a 50 participantes de referencia seleccionados al azar. Las cartas de invitación se enviaron por correo a la dirección de los padres proporcionada al inicio del estudio. Las direcciones de los participantes cuyas cartas no se pudieron entregar se buscaron vía las oficinas de registro de residentes correspondientes. A los que no respondieron se les enviaron hasta 2 recordatorios postales y hasta 5 recordatorios telefónicos para completar el cuestionario.
De los 2573 niños que se seleccionaron para la fase 2 del estudio, 89 % completó el cuestionario y 2276 aceptaron ser contactados de nuevo, para formar así la muestra de estudio de seguimiento. Entre estos niños, 164 se mudaron. Para 140 de los 164 niños, fue posible la identificación de la nueva dirección por parte de la oficina respectiva de registro de residentes. De los 2252 participantes de referencia basales a los que se llegó, 1501 (67 %) completaron el cuestionario de seguimiento. Para 1341 personas, se fusionaron los datos con los del cuestionario de referencia. La población final del estudio consistió en 1333 participantes del estudio con información de referencia sobre la vida en la granja.
Aprobación ética y protección de datos
Se obtuvo la aprobación ética al inicio del estudio del comité de ética de la Cámara de Médicos de Baviera y para el seguimiento del comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich. Todos los padres (basales) y todos los participantes (seguimiento) dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el estudio.
Cuestionarios y definiciones de variables
Los cuestionarios iniciales incluían preguntas sobre sociodemografía, exposiciones en granjas desde el período prenatal hasta la edad escolar primaria, ambiente del hogar y síntomas de enfermedades alérgicas y asma. El cuestionario de seguimiento de 16 ítems solicitó datos sociodemográficos y los datos necesarios para combinar y datos de seguimiento (por ejemplo, fecha de nacimiento, sexo, años de nacimiento de los padres, educación de los padres, nombre de la escuela primaria, distrito en el que vivía el participante al inicio), hábito de fumar, nivel de educación, formación profesional en agricultura, vivir en la granja y síntomas respiratorios (sibilancias y rinitis alérgica). Siempre que fue posible, se utilizaron las mismas preguntas que en el cuestionario de inicio. Las preguntas sobre educación, tabaquismo y síntomas respiratorios se tomaron del cuestionario de la Encuesta de Salud Respiratoria de la Comunidad Europea.
Definición de variable
La vida en una granja se consideró presente cuando si las siguientes 2 preguntas: ¿Su hijo vive en una granja? y En caso afirmativo, ¿en la actualidad la finca está a cargo de su familia? —se respondieron de manera afirmativa. La vida en la granja de seguimiento se definió como una respuesta afirmativa a la pregunta ¿Vive en la actualidad en una granja en funcionamiento?
La prevalencia de 12 meses de la rinitis alérgica al inicio del estudio se definió como una respuesta positiva a las preguntas: En los últimos 12 meses, ¿tuvo su hijo problemas de estornudos o de goteo o congestión nasal o picazón en la nariz sin estar resfriado? Y si la respuesta es sí, en los últimos 12 meses, ¿tuvo su hijo problemas de picazón u ojos llorosos junto con estos problemas de nariz?
En el seguimiento, la rinitis alérgica se definió como una respuesta positiva a la pregunta ¿Tuvo rinitis alérgica, por ejemplo, “fiebre del heno”, en los últimos 12 meses? o silbidos en el pecho durante los 12 meses anteriores a la encuesta.
Como posibles factores de confusión, se tuvieron en cuenta el sexo (femenino frente a masculino), el tabaquismo en el seguimiento (alguna vez fumador frente a nunca fumador) y el nivel educativo de los padres (bajo frente a alto). De acuerdo con la Clasificación Internacional Normalizada de la Educación, el nivel de educación de los padres se clasificó como alto si al menos uno de los padres obtuvo un diploma de bachillerato profesional (12 años de escolaridad) o un certificado de bachillerato vocacional (13 años de escolaridad).
Análisis estadístico
Las características iniciales (frecuencias absolutas y relativas) de los participantes que se incluyeron en los análisis de seguimiento se compararon con las de los participantes que no se pudieron incluir. Asimismo, se compararon de manera descriptiva las frecuencias absolutas y relativas de las variables en estudio según si los niños vivían o no en una granja al inicio del estudio.
Después, se evaluó la asociación entre la exposición inicial y de seguimiento en la granja y la prevalencia de síntomas de rinitis alérgica y síntomas de sibilancias mediante el uso de ecuaciones de estimación generalizadas (EEG) para el resultado binomial con función de enlace logit. Para esto, se definieron 3 grupos de exposición (vivir en una granja siempre, sólo al inicio del estudio o nunca). Aquellos con vida de granja sólo en el seguimiento tuvieron que excluirse de las principales EEG debido a su número bajo (n = 20). Para ver los resultados, incluida la categoría de personas con vida de granja exclusiva de seguimiento, consulte la Tabla E2 (disponible en el Repositorio en línea en www.jacionline.org). El seguimiento (basal versus seguimiento) se consideró el efecto del sujeto interno, lo que significa que cada participante creó un grupo y apareció dos veces en el conjunto de datos: una vez en el basal y otra en el seguimiento. Las asociaciones de cambio en la prevalencia de síntomas de rinitis alérgica y asma con vivir en una granja se analizaron mediante la inclusión de un término de interacción entre el seguimiento y la vida en la granja. Las siguientes covariables se incluyeron en los modelos a priori: sexo, nivel de educación de los padres y tabaquismo (en el seguimiento). La edad no se incluyó como posible factor de confusión, ya que el rango de edad era muy limitado y, por lo tanto, no se consideró relevante. No se incluyeron otros factores relacionados con la granja (por ejemplo, capacitación vocacional en agricultura, contacto con establos de animales) debido a la colinealidad alta con la vida en la granja. Como sólo faltaba 0.4% de los datos, se realizaron análisis de casos completos. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS, versión 26 (IBM, Armonk, NY).
RESULTADOS
Los 1333 participantes iniciales que pudieron incluirse en los análisis tenían más probabilidades de ser mujeres, tener contacto con la granja al inicio, criar aves de corral y cultivar granos para la venta que aquellos que se perdieron durante el seguimiento. Por el contrario, la distribución por edades al inicio del estudio difería sólo de forma ligera entre los 2 grupos. Los participantes también tenían menos probabilidades de informar síntomas de sibilancias o rinitis alérgica al inicio del estudio que aquellos que se perdieron durante el seguimiento.
Cerca de la mitad de la población eran mujeres, con edades que oscilaban entre 6 y 11 años al inicio (19 y 24 años en el seguimiento). La edad y el sexo fueron independientes al inicio del estudio (Tabla I). Sin embargo, los participantes que vivían en una granja al inicio del estudio tenían más probabilidades de tener padres con un nivel educativo más bajo (81 % frente a 61 %). La vida en la granja se relacionaba de manera inversa con los síntomas de rinitis alérgica (4 % vs 10 % [P < 0.001]) y sibilancias (8 % vs 12 % [P = 0.02]).
En el seguimiento, 66 % de los participantes que vivieron en una granja al inicio seguían haciéndolo. Por el contrario, sólo 3% de los que no vivían en una granja en al inicio se mudaron a una granja. Vivir en una granja al inicio también aumentó la probabilidad de recibir capacitación profesional en agricultura (13 % frente a 1 % entre los niños que no vivían en granja). En el momento de la encuesta de seguimiento, más de la mitad de los que vivieron en una granja al inicio ya estaban empleados (52 %) y la mayoría de los que no vivían en una granja al inicio todavía se estaban educando en una universidad (38 %) o ya eran empleados (16 %).
Entre el inicio y el seguimiento, la prevalencia de los síntomas de rinitis alérgica se duplicó con creces en ambos grupos (de 10 % a 24 % en los participantes sin contacto inicial con la granja y 4 % a 10 % en los participantes con contacto inicial con la granja). Aunque la prevalencia aumentó en ambos grupos, se mantuvo más alta en aquellos sin contacto inicial con la granja (P < 0.001). Las tasas de síntomas de sibilancias se mantuvieron similares y, por lo tanto, más altas en los que no vivían en una granja al inicio (12 %) en comparación con los que vivían en una granja (7 % [P < 0.001]).
Los modelos EEG ajustados mostraron que los síntomas de rinitis alérgica durante el seguimiento eran menos probables para los niños que siempre vivían en una granja (razón de momios [OR] = 0.35 [IC de 95 % = 0.20-0.62]) y para aquellos que dejaron de vivir en una granja (OR = 0.36 [IC de 95% = 0.17- 0.77]) que para aquellos que nunca vivieron en una granja. Para las sibilancias, las OR en los modelos EEG ajustados (Tabla II) permanecieron en la misma dirección que en los resultados no ajustados (Tabla I), pero la diferencia ya no fue significativa.
En consecuencia, con los resultados no ajustados, las probabilidades de desarrollar síntomas entre el inicio y el seguimiento persistieron significativas para la rinitis alérgica (OR = 2.66 [IC de 95 % = 2.10-3.38]) pero no para las sibilancias (OR = 1.01 [IC de 95 % = 0.76-1.35]) (Tabla II). Un término de interacción no significativa entre la vida en la granja y el seguimiento indicó que el efecto protector de la vida en la granja sobre la rinitis alérgica y las sibilancias se mantuvo constante a lo largo del tiempo, independiente de si los participantes vivieron en una granja todo el tiempo o sólo al inicio del estudio. En otras palabras, después de vivir en una granja en la niñez, no hubo ningún beneficio adicional de permanecer en la granja en comparación con mudarse de la granja. Fumar en el seguimiento (OR = 2.0 [IC de 95% = 1.4-2.7]) fue un factor adicional de riesgo para los síntomas de sibilancias. Los resultados del análisis de sensibilidad, incluida la categoría de aquellos con “seguimiento que viven sólo en la granja”, muestran que los efectos principales se mantuvieron en la misma dirección (consulte la Tabla E2 en el Repositorio en línea en www.jacionline.org).
DISCUSIÓN
Al seguir a la cohorte desde la infancia hasta la edad adulta, se proporcionó evidencia de que el efecto protector de crecer en una granja sobre el desarrollo de la rinitis alérgica persiste hasta la edad adulta temprana, incluso si los participantes del estudio se mudaron fuera de la granja después de la edad de 6 a 12 años. Del mismo modo, no se observó beneficio adicional de la exposición continua a la granja desde la adolescencia hasta la adultez temprana. La prevalencia de los síntomas de la rinitis alérgica se duplicó de forma importante desde la niñez hasta la edad adulta, independiente del contacto con la granja, aunque los participantes que vivieron en una granja comenzaron con un nivel de prevalencia más bajo.
De acuerdo con Nwaru et al, a pesar de encontrarse un efecto protector de la vida en la granja en la infancia sobre la rinitis en la edad adulta, en este estudio no se confirmó una asociación entre la vida en la granja y los síntomas de sibilancias. La razón de esto podría ser la prevalencia baja de sibilancias en los últimos 12 meses en este estudio combinado con los diversos fenotipos de asma, dado que se cree que las exposiciones microbianas en el entorno de la granja protegen de forma esencial contra el asma atópica. Un estudio realizado en los Estados Unidos encontró que la prevalencia del asma es comparable en niños de granjas y no granjas e incluso mayor en niños que viven en una granja en la que se crían cerdos, particular si se usan antibióticos. Esos hallazgos indican que en estudios posteriores será necesario distinguir el tipo de animales criados en una granja y el tipo de asma.
Estos resultados son consistentes con hallazgos transversales previos que informan una asociación inversa entre crecer en una granja con síntomas nasales como fiebre del heno o rinitis alérgica en la edad adulta y, en menor medida, con síntomas de asma. En general, la prevalencia de síntomas de rinitis alérgica y asma fue menor que en estudios recientes realizados en poblaciones urbanas de Alemania. Se confirma la hipótesis de que la vida en la granja se relaciona a la inversa con las enfermedades alérgicas en la infancia y la edad adulta. Se debe considerar que, en Canadá, un estudio de niños en edad escolar mostró que la residencia y las actividades agrícolas se asociaron con la fiebre del heno; sin embargo, la exposición al ganado tuvo un efecto protector sobre la sensibilidad de la prueba cutánea. De acuerdo con esos hallazgos, se encontró en la fase de inicio del estudio GABRIEL que un tipo específico de granja típico de la agricultura tradicional (vacas, cultivo) protegía contra el asma, la fiebre del heno y la atopia. De nuevo, estos hallazgos muestran que distinguir el tipo de cultivo y las actividades agrícolas es necesario para futuros estudios, como fue señalado por otros.
Existen varias explicaciones posibles para el efecto protector de la vida en la granja sobre las enfermedades atópicas. La microbiota intestinal puede prevenir enfermedades atópicas al equilibrar la proporción de células de tipo TH1 y TH2. El estudio GABRIEL mostró que el microbioma de la nariz en niños con contacto intenso con la granja era más rico. A su vez, en los niños con asma se mostró una menor diversidad α y β en el microbioma de su nariz, y las muestras de polvo de las habitaciones mostraron una menor diversidad. Además, varios autores informaron que el intestino de los bebés criados en granjas contiene cantidades mayores de bacterias específicas que reducen los procesos inflamatorios. Por lo tanto, las elecciones dietéticas, como el consumo de leche de vaca sin procesar, pueden contribuir al efecto de granja. Además, la exposición a un entorno microbiano muy diverso en las granjas puede influir en el microbioma de las vías respiratorias superiores y el intestino. Sin embargo, los resultados del estudio de cohortes de nacimiento PASTURE el cual se realizó con niños europeos de granjas y no granjas indican que, aunque la exposición temprana a diversos componentes bacterianos es protectora, la maduración exitosa del microbioma intestinal es clave para proteger contra las alergias respiratorias y el asma.
El hallazgo de que las probabilidades de desarrollo de síntomas entre el basal y el seguimiento no interactúa con vivir en la granja es importante. Confirma resultados previos entre niños y estudios transversales en adultos. Estudios recientes de cohortes de nacimiento indican que la exposición durante el período prenatal y el primer año de vida ofrece ventanas de oportunidad para prevenir alergias respiratorias más adelante en la vida. Sin embargo, en este estudio se preguntó a los niños si vivían en una granja en el momento de la inclusión (cuando ya tenían entre 6 y 11 años). Además, el cambio absoluto en la prevalencia de los síntomas de la rinitis alérgica fue mucho mayor en los participantes que no vivían en granjas que en los participantes que sí, y se podría preguntar, si la exposición más allá de la infancia es necesaria para este efecto. Los datos son compatibles con la teoría de que el sistema inmune innato también exhibe características adaptativas, una propiedad que se denomina inmunidad entrenada. Por lo que se separaron los niños que dejaron la granja de los que continuaron en la granja. Los efectos estimados fueron similares para los 2 grupos, lo que indica que la ventana de oportunidad para la exposición a la granja es durante la infancia, aunque no está claro si esto debe ser en la infancia temprana. De modo desafortunado, debido al grupo muy pequeño de participantes que se movieron a la granja entre el basal y el seguimiento, no se pudo proporcionar evidencia de si empezar la exposición más tarde en la vida también protege contra la alergia nasal.
Tener un gran grupo de participantes con exposición infantil proporcionó suficiente poder estadístico para analizar el efecto de la exposición persistente frente en la infancia sobre los síntomas de la rinitis alérgica y las sibilancias. Ésta es otra ventaja de este estudio además de su carácter prospectivo. Se volvió a contactar a la mayoría de la población del estudio 14 años después del estudio de referencia, y 66 % aceptó participar, lo que redujo el riesgo de sesgo de selección. Los análisis previos del estudio de referencia mostraron que los participantes con síntomas alérgicos tenían más probabilidades de participar. Sin embargo, esta selección no dependía del estado de exposición y, por lo tanto, no se esperaba que arrojara resultados sesgados. En el análisis de seguimiento de pacientes que no respondieron, los que tenían contacto con la granja y los que no tenían síntomas estaban más dispuestos a participar en el seguimiento, lo que pudo introducir algún sesgo de selección. Aunque se ajustaron algunos posibles factores de confusión, es posible que se pasaran por alto aspectos como diferencias adicionales en el comportamiento dietético que también pueden diferir entre aquellos con exposición persistente y aquellos con exposición en la infancia. Tampoco se puede descartar un “efecto de agricultor saludable”, lo que significa que las familias con enfermedades alérgicas podrían abandonar la agricultura y, por lo tanto, no criar a sus hijos en una granja. Sin embargo, los análisis cuidadosos del estudio de inicio no indicaron ningún efecto de granjero saludable en la población de referencia de GABRIEL. La definición de síntomas de sibilancias presentes en los últimos 12 meses es adecuada para los niños, pero pueden tener algunos problemas para los adultos que pueden tener sibilancias sólo debido a un resfriado. Por lo tanto, es posible que sobreestimara la prevalencia de las sibilancias en los adultos. Pudo ocurrir una clasificación errónea de la exposición y el resultado, ya que se evaluaron sólo mediante un cuestionario. En términos de exposición, se confió en la vida en la granja como indicador de la exposición a endotoxinas en el seguimiento. Sin embargo, se planea evaluar los marcadores biológicos durante el curso de este seguimiento. En cuanto al resultado, determinar la edad exacta a la que comenzó la alergia o el asma. Sin embargo, preguntar de manera retrospectiva sobre el momento del inicio pudo dar lugar a un sesgo sobre el inicio de los síntomas. En este estudio, el riesgo de sesgo de inicio de los síntomas se limitó gracias a la naturaleza prospectiva del estudio, pero la percepción de los síntomas pudo ser diferente según el estado de exposición. Por lo cual, los autores están seguros de que este tipo de sesgo no distorsionó de manera considerable los resultados ya que se usaron ítems validados de forma cuidadosa.
En conclusión, este estudio indica que el efecto protector de la crianza en una granja frente a la rinitis alérgica se establece hasta la edad escolar y se mantiene a partir de ahí. Las estimaciones del efecto para la exposición continua a los entornos agrícolas fueron similares a las estimaciones del efecto para la exposición durante la niñez de manera exclusiva. Por lo tanto, los hallazgos están en línea con la hipótesis de que la ventana de oportunidad para la prevención de alergias mediante la exposición a entornos ricos en diversidad microbiana se encuentra en algún momento de la infancia. En seguimientos futuros, se debe analizar el microbioma de las vías respiratorias superiores y los resultados se deben comparar con los datos del microbioma basal, y de este modo orientar sobre todos los aspectos de la vida en la granja (por ejemplo, tipos de animales, cultivos) y el desarrollo de resultados.
Strieker S, Weinmann T, Gerlich J, von Mutius E, Nowak D, Radon K, Wengenroth L. Farm living and allergic rhinitis from childhood to young adulthood: Prospective results of the GABRIEL study. J Allergy Clin Immunol. 2022 Nov;150(5):1209-1215.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2022.05.027.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. José Camarena Galván Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.