La urticaria crónica (UC) se caracteriza por la aparición repetida de ronchas (urticaria) pruriginosas y a veces dolorosas y/o angioedema durante más de 6 semanas seguidas. La UC es una de las enfermedades cutáneas más comunes y se divide en 2 subtipos en función de los factores desencadenantes: urticaria crónica espontánea (UCE), con factores desencadenantes inespecíficos, y urticaria crónica inducible (UCI), con factores desencadenantes específicos e identificables, como el frío, el calor, la presión, el ejercicio, etc. Muchos pacientes pueden ser comórbidos con ambas variantes de UC. A pesar de las diferencias regionales, las publicaciones estiman la prevalencia de la UC en ~1 %. La UC afecta a todos los grupos de edad en ambos sexos, aunque las mujeres se afectan con mayor frecuencia y constituyen 70 % del conjunto de pacientes; se reportó que la prevalencia de la UC es mayor en los pacientes de 30 a 50 años.
La UC afecta de forma significativa la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes suelen padecer trastornos del sueño, depresión y angustia emocional que a menudo se traducen en una carga emocional elevada, trastornos psiquiátricos y otras comorbilidades. Muchos estudios se centran en comorbilidades específicas y su asociación con la UC, pero rara vez reportan la carga global de las comorbilidades. Las guías internacionales para el tratamiento de la UC recomiendan el uso de la dosis aprobada y de hasta 4 veces la dosis aprobada de antihistamínicos (AH) de segunda generación como opciones de tratamiento de primera y segunda línea, de forma respectiva, con la administración de omalizumab y ciclosporina como terapia de tercera y cuarta línea, de manera respectiva. Los corticoesteroides (CE) sólo se recomiendan como tratamiento breve para las exacerbaciones. A pesar de estas recomendaciones, en la práctica clínica se notifica la administración rutinaria de AH-H1 de primera generación y el uso a largo plazo de CE sistémicos.La prevalencia de la UC y el estado actual del tratamiento son objeto de varias encuestas internacionales, así como de estudios clínicos y consultas en bases de datos. Sin embargo, los estudios que se basan en datos de centros especializados pueden introducir un sesgo de selección y, por tanto, reflejar de forma inexacta la epidemiología en el conjunto de la población.
Los datos de los seguros y de las facturas pueden considerarse el “estándar de oro” en términos de cobertura y pueden utilizarse para explorar de forma exhaustiva las cuestiones epidemiológicas e investigar las comorbilidades existentes en la población general. El objetivo del presente estudio fue identificar la prevalencia e incidencia de la UC diagnosticada, evaluar la tasa de comorbilidades y examinar los patrones de consulta y tratamiento de la población de pacientes adultos y pediátricos con UC, con los datos de reclamaciones del seguro obligatorio de salud (SOS) de Alemania.
Métodos
Diseño del estudio y fuente de datos
Este estudio transversal, no intervencionista, utilizó la base de datos de investigación anónima del Instituto de Investigación Sanitaria Aplicada de Berlín (InGef), con datos sociales y de facturación vinculables de forma longitudinal de unas 70 cajas de seguro médico de empresa, con unos 7 millones de asegurados. La muestra, estratificada según la edad (adultos y pacientes pediátricos) y el sexo, comprendía más de 3.5 millones de individuos asegurados entre el 1 de enero de 2015 y el 30 de septiembre de 2018.
Población del estudio y criterios de inclusión/exclusión
Se incluyeron en este análisis los individuos asegurados con datos entre el 01 de enero de 2015 y el 30 de septiembre de 2018, se incluyeron aquellos que pudieran haber fallecido durante este periodo. El conjunto de datos final se refiere a todos los pacientes identificados durante el año 2017 con un diagnóstico confirmado de UC, basado en la codificación respectiva de la Clasificación Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, 10ª Revisión, Modificación Alemana (CIE- 10-GM) (Tabla 1). No existe un código CIE-10-GM específico para la urticaria aguda. Un diagnóstico persistente durante al menos 6 semanas de los códigos CIE-10-GM especificado en la Tabla 1 se utilizó para indicar la naturaleza crónica de la urticaria. Para ello, se siguió el criterio del “mínimo de 2 trimestres” (M2T), que requiere el diagnóstico en ≥2 trimestres diferentes de un año. Se consideró que los pacientes tenían UC (UCE, UCI o UCE+UCI) si tenían un diagnóstico primario o secundario en 2017, o tenían un diagnóstico confirmado en consulta externa en 2 trimestres diferentes entre el 01 de enero de 2017 y el 30 de septiembre de 2018. Los pacientes a los que se les diagnosticó UC y psoriasis (PsO) o dermatitis atópica (DA) en 2017 se excluyeron de las evaluaciones de comorbilidad. Todos los datos relacionados con los pacientes en la base de datos del SOS son anónimos en cumplimiento de la ley alemana de protección de datos y, por lo tanto, se permiten para el uso de la investigación sin aprobaciones de un comité de ética o junta de revisión.
Objetivo principal
El objetivo principal del estudio era investigar la prevalencia diagnosticada en 12 meses y la incidencia diagnosticada en 12 meses de la UC en Alemania en 2017. La prevalencia diagnosticada se definió como todos los casos de UC identificados en 2017, incluidos los casos nuevos y los diagnosticados antes del año objetivo, y se evaluó con el criterio M2T para la UC (UCE, UCI y UCE+UCI) durante el periodo de evaluación. La incidencia diagnosticada de UC (UCE, UCI y UCE+UCI) en 2017 se definió como todos los casos nuevos identificados durante ese año sin diagnóstico de UC en los 8 trimestres anteriores.
Objetivos secundarios
Se evaluaron las comorbilidades de especial interés, identificadas tras consultar a expertos sanitarios en el campo del tratamiento de la urticaria (Tabla S1), basadas en la codificación CIE-10- GM, en pacientes con UC (UCE y/o UCI) frente a aquellos con PsO o DA, y la población general del SOS. También se evaluaron las 15 enfermedades comórbidas más comunes basadas en los códigos CIE-10-GM. Los procedimientos médicos asociados a los códigos CIE-10-GM de la base de datos se excluyeron de las evaluaciones de comorbilidad. El sexo del paciente, el grupo de edad, los especialistas consultados, la medicación (Tabla S2) y la clase de medicación tomada (Tabla 2), las hospitalizaciones y los días de trabajo perdidos, se analizaron en la población total de UC y SOS.
Análisis de datos
Se evaluó la epidemiología diagnosticada, los subtipos de enfermedad, las comorbilidades, los algoritmos de tratamiento y la hospitalización de los pacientes adultos y pediátricos con UC. Se examinó a toda la población del SOS en cuanto a la prevalencia e incidencia diagnosticada de UC (hasta el momento), UCE, UCI y UCE+UCI en 2017. Los pacientes con UCE+UCI se analizaron bajo el grupo UCI. También se analizó la distribución por edad y sexo de la prevalencia e incidencia. Para lograr una evaluación ajustada al riesgo de las comorbilidades, se llevó a cabo un procedimiento de emparejamiento exacto, paso a paso, con respecto a la edad y el sexo. Los pacientes con UCE y UCI se emparejaron por edad y sexo en una proporción 1:1 con los pacientes con DA y PsO. A continuación, esta subpoblación de UC se emparejó por edad y sexo en proporción 1:4 con el resto de la población asegurada (es decir, se seleccionaron 4 individuos con la misma edad/sexo de la base de datos de individuos del SOS como controles para cada paciente de la población objetivo de UC). Los pacientes de la UC que no pudieron emparejarse se excluyeron del análisis comparativo con los pacientes de PsO y AD y con la población general del SOS. Las comparaciones por pares de la proporción de individuos con la comorbilidad respectiva entre los grupos de pacientes emparejados se llevaron a cabo para cada una de las comorbilidades de especial interés descritas en la Tabla S2 con pruebas de chi cuadrada. Todos los valores P se corrigieron para pruebas múltiples con el método de Bonferroni-Holm dentro de cada comorbilidad. Todos los análisis, excepto la comparación de la comorbilidad de especial interés, fueron de naturaleza descriptiva y no se realizó ningún análisis estadístico formal para probar una hipótesis.
Resultados
Durante el periodo observado, un total de 4,693,772 individuos figuraban en la base de datos del SOS. De ellos, 3,538,540 individuos se observaron en la población de la base de datos del SOS durante el año 2017 y 17,524 pacientes tenían UC, lo que arroja una prevalencia diagnosticada de 0.5 % en 2017. Entre todos los pacientes diagnosticados con UC, 71.2 % se diagnosticó con UCE, 19.7 % se diagnosticó con UCI y 9.1 % restante se diagnosticó con UCE+UCI (Fig.1a). En comparación con los hombres, las mujeres tenían más probabilidades de ser diagnosticadas de UC (0.62 % frente a 0.37 %), UCE (0.44 % frente a 0.26 %), UCI (0.12 % frente a 0.07 %) o UCE+UCI (0.06 % frente a 0.03 %). La incidencia diagnosticada de UC durante 2017 fue 0.15 % del total de 3.53 millones de individuos. Entre ellos, 65.8 % se diagnosticó con UC, 18.3 % con UCI y 15.9 % con UC+UCI (Fig. 1b). La incidencia de UC durante 2017 también fue mayor entre las mujeres frente a los hombres (UC, 0.18 % frente a 0.11 %; UCE, 0.12 % frente a 0.08 %; UCI 0.03 % frente a 0.02 %; UCE+UCI, 0.03 % frente a 0.02 %). La incidencia diagnosticada de UC distribuida por edad durante 2017 mostró una tendencia inversa a su prevalencia diagnosticada, se observó la mayor incidencia en la población más joven y la menor en la de mayor edad (Fig. 1b).
Las tasas de comorbilidades en pacientes con CU son altas
Las comorbilidades notificadas con mayor frecuencia en la población total pareada de UC fueron dolor de espalda (45.3 %), hipertensión esencial (42.9 %), trastornos del metabolismo de los lípidos (32.1 %), trastornos de la refracción y la acomodación (30.2 %) y rinitis vasomotora y alérgica (23.5 %; Fig. 2b y Tabla S4). Todas las comorbilidades, excepto las asociadas con la atopia se registraron en tasas similares entre UC, DA y PsO, y en tasas más altas en comparación con la población general del SOS (Fig. 2b). Para los pacientes adultos con UCE, las comorbilidades más frecuentes fueron similares a las de la población general con UCE, mientras que para los pacientes pediátricos con UCE, las infecciones agudas del tracto respiratorio superior de sitios múltiples y no especificados (33.8 %), los trastornos de la refracción y la acomodación (28.4 %), la rinitis alérgica y vasomotora (22.4 %), el asma bronquial (21.0 %) y el dolor abdominal y pélvico (18.4 %) fueron las comorbilidades registradas con mayor frecuencia (Fig. 2c).
La mayoría de los pacientes con UC no reciben tratamiento de prescripción
Entre los pacientes con datos disponibles sobre la consulta, los médicos generales fueron los más consultados por la UC [41.3 % de las visitas totales (pacientes con UCE, 41.5 % de las visitas totales; pacientes con UCI, 40.8 % de las visitas totales)]. Los dermatólogos constituyeron sólo 6.6 % y 6.7 % del total de visitas de los pacientes con UCE y UCI, de forma respectiva. Otros especialistas consultados con frecuencia por los pacientes con UC fueron los ginecólogos (5.6 %), los ortopedistas (5.3 %) y los oftalmólogos (3.3 %). Los dermatólogos fueron los prescriptores más frecuentes de biológicos [47.2% (pacientes con UC, 48.8 %; pacientes con UCI, 42.0 %)].
En general, 54.1 % de los pacientes no tenía un registro de tratamiento para la UC (38.0 % de los pacientes pediátricos y 56.1 % de los adultos). En los pacientes pediátricos con UC, el tratamiento prescrito de forma más frecuente fue el AH-H1 de segunda generación (27.9 %), seguido del AH-H1 de primera generación (11.9 %) y el CE (5.9 %). En los pacientes adultos con UC, el tratamiento prescrito de manera más frecuente fue el H1-AH de segunda generación (17.9 %), seguido del CE (12.8 %) y el AH-H1 de primera generación (1.1 %). Todos los demás tratamientos y combinaciones de tratamientos se prescribieron en <1 % de la población evaluada. Los tratamientos para la UCE fueron similares a los de la UCI, era más probable que los pacientes adultos no recibieran tratamiento para ambas formas versus pacientes pediátricos (Fig. 3). A una proporción considerable de pacientes con UC se les prescribió CE solo (5.9 %) o en combinación con H1-AH de segunda generación durante el período de observación. Rara vez se prescribieron productos biológicos a pacientes con UCE (0.71 %).
Las tasas de hospitalización de los pacientes con UC son elevadas
Se registró al menos una hospitalización por UC en 11.7 % de los pacientes pediátricos y el 5.5 % de los adultos. Los pacientes con UCI (pacientes pediátricos, 15.5 %; pacientes adultos, 7.8 %) tenían más probabilidades de ser hospitalizados que los pacientes con UCE (pacientes pediátricos, 9.9 %; pacientes adultos, 4.6 %). La incapacidad laboral debida a la UC se reportó en 2.7 % de los pacientes adultos, con una media ± desviación estándar de 1.3 ± 0.81 días de trabajo perdidos por paciente durante 2017.
Discusión
La UC es una enfermedad dermatológica común que impone una carga significativa en la calidad de vida de los pacientes. Aunque existe heterogeneidad en la distribución regional de la UC y sus fenotipos, la UCE siempre se presenta con una frecuencia mayor que la UCI, y es probable que la UCI comórbida se presente en una quinta parte de los casos. Con una base de datos de investigación de reclamaciones del SOS anonimizada en Alemania (2015-18), se evaluó una gran población de pacientes, que era un representante cercano de la edad, el sexo y la carga de morbilidad descritos de forma anterior en Alemania.
Aunque la UC es una enfermedad autolimitada con una mayor incidencia en los pacientes más jóvenes, la UC grave puede persistir en la edad adulta en una población considerable, se suma a otras comorbilidades relacionadas con la edad. En este estudio, la mayor incidencia diagnosticada de UC en pacientes jóvenes, junto con su mayor prevalencia diagnosticada en pacientes de edad ≥40 años, reafirma esto. Además, los investigadores observaron que la prevalencia de la UC en los ancianos es mayor de manera relativa de lo que se suponía. La distribución de la prevalencia por edad que observaron los investigadores en el análisis fue similar a la observada en un estudio de base poblacional en Corea. De acuerdo con estudios anteriores, los resultados sugieren que existe una prevalencia alta de UC dentro de la población de pacientes con UC en Alemania. Sin embargo, la prevalencia observada en este estudio es inferior de manera ligera a la observada de forma anterior y debe considerarse como la prevalencia diagnosticada recogida en la base de datos del seguro de salud. La prevalencia en el mundo real puede ser mayor debido a que los pacientes de mayor edad o los que presentan síntomas leves o moderados no consultan al médico, o pueden estar mal diagnosticados o infradiagnosticados durante el periodo de observación. La encuesta online ATTENTUS (>9000 participantes) reportó que sólo 40 % de los pacientes con UC en Alemania están bajo el cuidado de los médicos. Encuestas online similares en Grecia, Alemania y Francia mostraron que alrededor de 17 %-20 % de los pacientes no estaban bajo el cuidado de un médico. El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico de más de 11 años en la encuesta ATTENTUS contribuye a la subestimación de la prevalencia, ya que el análisis de los investigadores sugiere una tasa anual de diagnóstico de UC de 0.15 % en Alemania. La falta de nuevas pruebas en pacientes diagnosticados de forma previa en 2017 también pudo contribuir a la subestimación de la prevalencia. Un estudio de 2017 sobre la prevalencia de UC pediátrica en Alemania mostró una prevalencia de 1.3 %, 1.5 % y 0.7 % en niños de 12 a 18 años, de 7 a 11 y de 0 a 6 años, de forma respectiva; ~ 3 veces más alto que el reportado en el análisis de los investigadores. Sin embargo, el estudio pediátrico se basó en una encuesta en línea de médicos fundada en su recuerdo y no confirmada mediante la extracción de registros médicos.
Más de 80 % de los pacientes con UC que buscaron asistencia médica se diagnosticaron con UCE. Entre los pacientes con UC, <7 % de todas las visitas médicas fueron a un dermatólogo especialista, de forma posible debido a las pautas alemanas de seguros que exigen visitas primarias a médicos generales o pediatras seguidas de referencias a especialistas. Es probable que los médicos generales traten un mayor porcentaje de casos de UC leve y pueden ser más conservadores con respecto a tratamientos biológicos innovadores y costosos, y en pacientes ancianos que necesitan polifarmacoterapia. Es más probable que los dermatólogos prescriban productos biológicos para enfermedades graves y ser más conscientes de las guías internacionales. En Alemania, a diferencia de otros países como Estados Unidos, la alergología es una subespecialidad, y los dermatólogos por lo general son los responsables de cualquier condición relacionada con la piel. Por lo tanto, el término alergólogo no aparece en la base de datos del SOS.
A más de 10 % de los pacientes se les prescribió CE solo o como parte de un tratamiento combinado. No estuvo claro si los CE se prescribieron como parte de un kit de rescate a demanda, o si la duración del tratamiento con CE fue para un régimen a corto o largo plazo. La prescripción de H1-AH de segunda generación recomendada por las guías fue baja (~20 %) en pacientes con UC, de forma posible debido a que los médicos no recetaron H1-AH de segunda generación común, como loratadina o levocetirizina, lo que generó gastos de bolsillo para los pacientes. Por lo tanto, estos medicamentos de venta libre no aparecen en los datos del SOS. A una gran proporción de los pacientes pediátricos se les prescribió H1-AH de primera generación no recomendado, mientras que los biológicos rara vez se prescribieron. Sin embargo, es difícil deducir a partir de los datos disponibles si los pacientes se subtrataron o subprescribieron de forma real. La selección inclusiva de pacientes, de forma independiente de la gravedad de su enfermedad, contribuye de modo muy probable a que haya un gran número de pacientes sin registro de un tratamiento prescrito. Según informes anteriores, casi dos tercios de los pacientes pediátricos con UC en Europa muestran una respuesta adecuada a los tratamientos estándar, mientras que menos de la mitad de todos los pacientes adultos muestran una respuesta completa a los tratamientos estándar. Esto puede que también tenga en cuenta el sesgo de una mayor prevalencia de UC en pacientes mayores. De manera similar a las observaciones destacadas en informes anteriores del estudio AWARE y la encuesta DERMLINE, el análisis de los datos del SOS alemán refuerza la observación de que los pacientes no reciben los tratamientos recomendados por las guías para UC a pesar de presentar una enfermedad activa. Es más probable que los tratamientos recomendados y el objetivo de un control completo de la urticaria conduzcan a mejores resultados y a una menor utilización de la atención médica. Informes previos mostraron una frecuencia alta de hospitalizaciones y ausentismo en pacientes con UC refractaria a H1-AH. Las tasas de hospitalización en este estudio fueron bajas de forma comparativa ya que la gravedad alta de la UC no fue un criterio de inclusión.
Los pacientes con UC, DA y PsO también compartían tasas similares de la mayoría de las comorbilidades; sin embargo, había más similitudes entre las comorbilidades de los pacientes con UC y DA que con PsO, al tener en cuenta su vínculo patológico común con la IgE elevada. Las tres enfermedades dermatológicas registraron tasas más altas de comorbilidades en comparación con la población general del SOS que excluía estas enfermedades. La incidencia de comorbilidades cardiovasculares y psiquiátricas fue superior de manera más ligera en los pacientes con UC, DA y PsO en comparación con la población general del SOS. Como era de esperar, las comorbilidades afectaron a una menor proporción de pacientes pediátricos en comparación con los adultos, aunque con una carga sustancial. Además de la asociación conocida de trastornos psiquiátricos con afecciones dermatológicas como la UC se observaron diversos trastornos cardiovasculares, otras afecciones alérgicas y trastornos de la refracción y la acomodación. En los datos se observó una mayor frecuencia de rinitis vasomotora y alérgica, y bronquial en los pacientes con UC o DA frente a la PsO, pero la frecuencia de estas comorbilidades atópicas fue diferente de manera significativa entre la UC y la DA. Aunque la UC, y de forma más concreta la UCE, no es una enfermedad atópica, varios informes demostraron comorbilidades atópicas en pacientes con UC. Los registros médicos obligatorios de ciudadanos israelíes de 16 años mostraron una asociación significativa de la UC (con una prevalencia anual que oscilaba entre 0.4 % y 0.8 %) con enfermedades atópicas como la rinitis alérgica, el asma, la DA y la alergia alimentaria. Puede ser interesante investigar en estudios futuros si la frecuencia alta de comorbilidades atópicas asociadas a la UCE es específica del endotipo de la enfermedad, es decir, UCE autoalérgica tipo 1 frente a UCE autoinmune tipo 2. Al ser la UCE autoalérgica bastante común, y de forma posible más asociada a comorbilidades atópicas, puede ser la razón por la que se observa la frecuencia alta de comorbilidades atópicas en la población general de UC. Un estudio danés también destacó la carga elevada de comorbilidades comunes como la depresión, la rinoconjuntivitis, la osteoporosis, la DA y la diabetes mellitus en pacientes con UC. Al igual que en Dinamarca, en Alemania existe una gran población de pacientes que puede correr el riesgo de desarrollar diversas comorbilidades junto con los trastornos afectivos.
Las limitaciones de estos análisis incluyen el hecho de que los diagnósticos de UCE o UCI de los pacientes se derivaron de definiciones preexistentes, ya que de forma actual no se dispone de códigos CIE-10-GM específicos para UCE o UCI. Esto también es cierto para las comorbilidades, y pudo dar lugar a clasificaciones erróneas de la enfermedad. Además de estas posibles clasificaciones erróneas, los diagnósticos iniciales en la base de datos del SOS se realizaron de forma probable por médicos de cabecera, que pueden no estar familiarizados con el diagnóstico diferencial de diversas afecciones dermatológicas. Un buen ejemplo de ello es el término “edema angioneurótico” que aparece en 7 % de los pacientes con UC, que es alto si se tiene en cuenta la prevalencia del angioedema hereditario en la literatura, y bajo si se tiene en cuenta la aparición frecuente de angioedema en todos los pacientes con UC. Una limitación metodológica pudo surgir al seguir un criterio M2T.
Los pacientes que pudieron tener un seguimiento dentro de las 6 a 12 semanas del diagnóstico inicial de urticaria y que se diagnosticaron con UC, pudieron contribuir a la subestimación de la incidencia diagnosticada o de la prevalencia diagnosticada si no se siguieron en los trimestres siguientes.
En general, este análisis de los datos del SOS alemán proporciona una mejor comprensión de la prevalencia e incidencia diagnosticadas de UC en Alemania, y de las comorbilidades frecuentes que ocurren con UC por edad y en comparación con otras afecciones dermatológicas comunes. Estos resultados también refuerzan la necesidad inmediata de concientizar a los pacientes y al personal sanitario sobre la enfermedad, la faceta multimórbida de la UC y la importancia de seguir las guías recomendadas de tratamiento.
Weller K, Maurer M, Bauer A, Wedi B, Wagner N, Schliemann S, Kramps T, Baeumer D, Multmeier J, Hillmann E, Staubach P. Epidemiology, comorbidities, and healthcare utilization of patients with chronic urticaria in Germany. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Jan;36(1):91-99. doi: 10.1111/jdv.17724.Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Raquel Abigaíl López Henríquez Residente 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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