El ojo es un órgano complejo con barreras anatómicas y fisiológicas únicas que incluyen las uniones complejas presentes en el epitelio conjuntival y corneal, la barrera hematoacuosa y la barrera hematorretiniana. Estas barreras ofrecen protección y limitan el intercambio entre los tejidos oculares y el entorno externo e interno. La función clave del epitelio es actuar como una barrera física e inmune que previene la entrada de patógenos y alérgenos además de la función especializada y la homeostasis tisular. Las uniones epiteliales junto con los componentes de la respuesta inmune innata (péptidos antimicrobianos, lípidos, citocinas y sistemas de receptores de reconocimiento de patógenos) proporcionan una barrera física protectora para microbios y agresiones ambientales.
La disfunción de la barrera epitelial es una característica distintiva de varios trastornos alérgicos. Cuando se rompe esta barrera, los alérgenos y patógenos acceden al tejido conectivo subyacente de la lámina propia, que provoca una respuesta inmune innata fuerte por medio de los receptores de reconocimiento de patógenos (RRP) presentes en las células epiteliales e inmunes (macrófagos, células cebadas). La sensibilización y activación posterior de la respuesta inmune adaptativa conduce a la inflamación tipo 2 característica de los trastornos alérgicos. La alteración de la barrera también puede ocurrir debido a defectos en varios componentes estructurales esenciales del epitelio, además de otros factores contribuyentes conocidos, como la predisposición genética, los estímulos inmunes y ambientales y el microbioma alterado. El papel de la barrera epitelial defectuosa se establece bien en el asma, la dermatitis, la rinitis y las alergias alimentarias. Sin embargo, hay menos estudios disponibles sobre cómo se involucra la disfunción de la barrera de la superficie ocular en el inicio o la exacerbación de la alergia ocular (AO). Esta revisión proporciona una descripción general completa de los estudios que indican el papel del epitelio ocular dañado en el inicio o la progresión de la AO. La revisión describe además los factores que contribuyen a la desregulación de la barrera ocular en la AO y explora el potencial de las estrategias de reparación de la barrera epitelial ocular como enfoque preventivo y terapéutico para la AO (Cuadro 1).2 | LAS BARRERAS DE LA SUPERFICIE OCULAR
La superficie ocular se forma por conjuntiva, córnea, limbo (que delimita a ambos), glándula lagrimal, aparato de drenaje lagrimal y estructuras palpebrales asociadas. Cada parte de la superficie ocular tiene funciones únicas como protección, producción de lágrimas y drenaje, con predisposición a enfermedades específicas. La barrera de la superficie ocular incluye dos capas de protección, la barrera transcelular, también llamada glicocáliz epitelial, en las principales membranas celulares apicales y la barrera paracelular que incluye la estructura estratificada del epitelio corneal y conjuntival. Además, la membrana basal del epitelio acelular en la córnea sirve como barrera para la penetración de citocinas desde el epitelio al estroma y en forma posible desde el estroma al epitelio.
2.1 | Barrera del glicocáliz
El glicocáliz comprende las mucinas asociadas a la membrana (MAM) y galectina-3, que se entrecruzan para formar una red entrelazada. Los pliegues de la membrana (microplicas) en el epitelio de la superficie ocular se componen en gran parte por glicoproteínas llamadas mucinas (MUC) que forman el límite entre el epitelio y la película lagrimal. En la superficie ocular, existen mucinas en forma secretada y MAM. Las mucinas secretadas se sintetizan por las células caliciformes conjuntivales, forman la mayor parte del moco y permanecen en constante movimiento sobre las superficies epiteliales. Las MAM y sus O-glicanos forman un glicocáliz continuo en el lado apical del epitelio y constituyen una barrera protectora que evita la penetración de agentes extracelulares. De las varios MAM identificadas, el epitelio de la superficie ocular consta en forma principal de MUC 1, 4 y 16. Los epitelios corneales y conjuntivales expresan MUC1 y MUC16, mientras que el epitelio conjuntival expresa MUC4. Los N-glicanos y los O-glicanos garantizan la interacción entrecruzada entre las MAM y la galectina-3 en las células apicales necesarias para preservar la integridad de la barrera epitelial, prevenir el daño celular, e infecciones, y para modular la inflamación. Por ejemplo, MUC1, al ser un receptor de adhesión para varios patógenos, promueve el aclaramiento microbiano que representa una primera línea de defensa contra infecciones bacterianas y virales. Además, la función de exclusión de patógenos del glicocáliz se asocia con la respuesta inmune innata mediada por TLR donde MUC1 regula la inflamación mediada por patógenos con la inhibición de la transmisión de señales de TLR y la activación del inflamasoma NLRP3.
2.2 | Barrera epitelial
Para actuar como una barrera, las células epiteliales de los mamíferos se sellan juntas por tres estructuras apicolaterales, a saber, uniones estrechas (UE), uniones adherentes (UA) y desmosomas, dispuestos en el lado lateral del epitelio (Figura 1). Las UE, incluidas las claudinas, las proteínas del dominio MARVEL (ocludina, tricelulina) y las moléculas de adhesión de la unión (MAU) crean una barrera, mientras que las UA y los desmosomas funcionan en la adhesión célula-célula y en general se denominan complejo de unión apical. Las uniones gap, en el lado basolateral, actúan como puente entre las dos células y desempeñan un papel regulador clave en la diferenciación y el crecimiento celular.
De las tres proteínas transmembrana clave comunes a todos las UE, las claudinas y la ocludina son las dos proteínas más importantes. Otras proteínas importantes del marco de las UE son la cingulina, las proteínas asociadas con LIN7 1, la proteína 1 del dominio Multi-PDZ y ZO-1, ZO-2, ZO-3.
Se sabe que los alérgenos, los patógenos y los contaminantes escinden las UE entre las células epiteliales para ingresar al espacio paracelular. En las enfermedades alérgicas, se observa una alteración de las UE en las células epiteliales de pacientes con asma, dermatitis atópica y rinitis inducida por proteasas presentes en pólenes o ácaros del polvo doméstico, o por citocinas, contaminantes ambientales como PM 2.5 y humo de cigarrillo. Aunque se estudia cada vez más el papel de la disrupción de las UE en la alergia, no está claro si la protección de la barrera puede prevenir los trastornos alérgicos.
Los epitelios conjuntivales y corneales forman una barrera física y protegen el ojo del entorno externo. El epitelio conjuntival tiene una capa de 3-5 células de espesor, compuesta de epitelio cilíndrico estratificado, escamoso y estratificado no queratinizado y contiene células caliciformes dispersas que producen mucinas, en particular MUC5AC (Figura 2A). El estroma conjuntival funciona como una matriz estable de forma mecánica y elástica para el epitelio. La conjuntiva contiene tejido linfoide asociado a la conjuntiva (TLAC) en forma de folículos linfoides organizados y tejido linfoide subepitelial. El TLAC junto con el tejido linfoide presente en la glándula lagrimal y el sistema de conductos lagrimales eferentes participa en la defensa antimicrobiana de la superficie ocular.
El epitelio corneal es una capa de 5-6 células de espesor, plano y transparente, epitelio escamoso estratificado no queratinizado que carece de células caliciformes, anclado a la capa de Bowman, que recubre el estroma corneal avascular (Figura 2B). El epitelio basal en el limbo contiene el nicho de células madre/progenitoras del limbo (CML) que interactúan con un estroma con grado alto de vascularización e inervación, células estromales y matriz extracelular. El limbo no es sólo la barrera entre el epitelio corneal y conjuntival, sino que también es responsable de mantener la integridad de la superficie corneal y la renovación continua del epitelio corneal.
Las células de las capas apicales de los epitelios conjuntivales y corneales se sellan por UE, UA, desmosomas, y expresan claudinas, los componentes más importantes de los complejos de las UE. El epitelio conjuntival expresa claudina-1, -2, -4, -7, -9, -10 y -14, mientras que las células epiteliales corneales expresan claudina-1, -2, -3, -4, -7, -9, y -14. También se detectó expresión de otros componentes de las UE como ocludina y ZO en células epiteliales corneales y conjuntivales. Las UA y los desmosomas están presentes en las diferentes capas, mientras que los hemidesmosomas en las capas basales proporcionan integridad estructural y soporte de anclaje al conectar los citoesqueletos de las células adyacentes a la membrana basal subyacente.
3 | ALERGIA OCULAR
El término conjuntivitis alérgica o AO se refiere a un conjunto de trastornos de hipersensibilidad que afectan de forma principal al párpado y la conjuntiva e incluye diferentes fenotipos que varían desde la conjuntivitis alérgica estacional (CAE) y perenne (CAP) hasta la vernal crónica (CVC), la queratoconjuntivitis atópica (QCA) y la blefaroconjuntivitis de contacto. El manejo exitoso de la AO implica medidas preventivas, no farmacológicas y farmacológicas. A lo largo de los años, se desarrollaron varias opciones terapéuticas para lograr el control de los síntomas en la AO, incluidos antihistamínicos tópicos, estabilizadores de las células cebadas y agentes de acción dual con el uso de corticoesteroides e inmunomoduladores en casos graves. Sin embargo, en las formas crónicas, ninguno de estos controla por completo los signos y síntomas ni previene las recurrencias. La inflamación de la superficie ocular en la CVC y la QCA a menudo conduce a un sufrimiento grave y complicaciones como úlceras corneales, remodelación de tejidos, cicatrices y, en raras ocasiones, deficiencia de CML que se caracteriza por la invasión del epitelio conjuntival hacia la córnea. Además, las complicaciones relacionadas con el tratamiento, como el aumento de la presión intraocular, el glaucoma y las cataratas, surgen debido a los efectos secundarios del uso excesivo de esteroides lo que justifica terapias nuevas y más seguras. Dado que los ojos se exponen de forma directa a un entorno externo, la barrera defectuosa debe involucrarse de forma principal en la patología de la AO. Se sabe que la integridad de la barrera epitelial se compromete en las patologías del ojo seco, lo que sugiere que la disfunción de la barrera desempeña un papel crítico en diferentes trastornos de la superficie ocular.
3.1 | La barrera de superficie ocular en la alergia ocular
En la conjuntiva y la córnea sanas, las UE constituyen una barrera casi impermeable, que permite el paso de nutrientes, moléculas pequeñas y agua, mientras bloquea el paso de patógenos, contaminantes y alérgenos. La inflamación es un disruptor bien conocido de la barrera epitelial y se reconoce como una causa de varias enfermedades de la superficie ocular, incluida la AO. Existe evidencia convincente sobre la función alterada y la organización de las UE y la expresión anormal de las proteínas de unión en la conjuntivitis alérgica con una barrera comprometida del epitelio ocular. Además de actuar como barrera mecánica, las células epiteliales conjuntivales participan de forma activa en la AO lo que contribuye a aumentar la inflamación alérgica al expresar y producir citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión y factores que mantienen la inflamación local que conduce a la remodelación tisular. Las células epiteliales conjuntivales también desempeñan un papel crucial en la sensibilización alérgica al instruir a las células linfoides innatas tipo 2 (CLI2) y a las células dendríticas mediante la liberación de citocinas protipo 2, en forma particular linfopoyetina del estroma tímico (LPET), IL-33 e IL-23. De manera interesante, la inflamación conjuntival inducida por papaína se caracteriza por infiltración de eosinófilos y sobreexpresión de citocinas Th2 dependiente de IL-33, LPET, basófilos e CLI2, lo que destaca el papel de la inmunidad innata en la AO. Además, un modelo animal de conjuntivitis alérgica demostró que la transmisión de señales de la inmunidad innata del polen/TLR4 inicia la vía alérgica IL-33/ST2. Esto desencadena una inflamación dominante Th2, lo que sugiere que la conjuntivitis alérgica es un trastorno epitelial de la mucosa y que la inmunidad innata es igual de capaz de responder a los alérgenos y no sólo a los microbios. En otro modelo de AO, la captación y la presentación de antígeno soluble tiene lugar en el TLAC con un número mayor de células presentadoras de antígeno y el desarrollo de una zona masiva de células B. Estos mecanismos pueden explicar de forma parcial el concepto de conjuntivitis alérgica local, donde la conjuntiva actúa como un órgano diana sensibilizado sólo en pacientes alérgicos.
3.2 | El papel de las mucinas y el glicocáliz en la alergia ocular
Se reportó expresión alterada de mucina en la AO. En un modelo de ratón con AO, la aplicación repetida de caspa de gato o péptido P3-1 mostró un número reducido de células caliciformes, con una expresión disminuida de ARNm de MUC5AC y MUC4. El número de células caliciformes y los niveles de expresión de mucina volvieron a la normalidad después de 24 a 48 horas, lo que sugiere una recuperación rápida de la función protectora del sistema secretor de mucina. En un estudio de cultivo de células caliciformes, la IL-4 y la IL-13 estimularon la proliferación de células caliciformes conjuntivales y la secreción de mucina lo que indica el papel de las citocinas tipo Th2 en la hipersecreción de moco, típica de la AO. De forma clínica, los pacientes con CVC mostraron un número mayor de células caliciformes conjuntivales con una expresión mayor de MUC5AC, lo que sugiere que un mecanismo de defensa se involucra en la eliminación de alérgenos de la superficie ocular en la inflamación persistente. Por el contrario, los pacientes con QCA tienen niveles reducidos de la mucina específica de las células caliciformes MUC5AC, asociada con pérdida de lubricación y daño epitelial. Estos pacientes mostraron una mayor expresión de MUC1, MUC2, MUC4 y MUC16 como mecanismo de defensa para compensar la pérdida de protección ofrecida por MUC5AC. Por tanto, el papel de la barrera de mucina parece ser diferente en diferentes fenotipos de AO.
Otra posibilidad es que la inflamación alérgica altere la glicosilación de las mucinas transmembrana y altere su afinidad por la galectina 3, lo que disminuye la función de barrera del glicocáliz. Esta hipótesis, sin embargo, queda por verificarse. Se cree que las proteínas que se unen a los carbohidratos reconocen los antígenos de los glicanos en los alérgenos que contribuyen a una cascada de respuestas inmunes. Además, la galectina-3 epitelial podría regular las actividades inflamatorias en la respuesta alérgica al unirse a la IgE. La glicosilación es la modificación postraduccional más compleja de proteínas, que afecta la expresión y la función de numerosas proteínas necesarias para la función inmunitaria normal. Con el uso de técnicas MALDI-TOF MS y MALDI-TOF MS/MS, se identificaron perfiles distintos y únicos de N-glicomas en las lágrimas de sujetos normales, con CVC y QCA. De manera interesante, los perfiles proteómicos de lágrimas de CVC y QCA mostraron picos con intensidades aumentadas correspondientes a glicanos de serotransferrina, mientras que los picos con intensidad disminuida corresponden a los de IgA e IgG. Este estudio sugiere que la inflamación alérgica tiene la posibilidad de alterar el perfil de N-glicomas, donde la glicosilación podría desempeñar un papel importante en la homeostasis de la superficie ocular.
3.3 | La disfunción de la barrera epitelial en la alergia ocular
A diferencia de otras alergias, muy pocos estudios investigaron el papel de la disfunción de la barrera epitelial en la AO. En la Tabla 1 se presenta una descripción general de los estudios que sugieren evidencia de funciones deterioradas de la barrera epitelial en la AO. La función de barrera de la superficie ocular se altera en pacientes con dermatitis atópica y blefaroconjuntivitis. En estos pacientes, la captación de fluoresceína por la córnea y la conjuntiva fue mayor de forma significativa que en la CAE, la CAP, y ojos sanos, lo que sugiere que el aumento de la permeabilidad epitelial es una consecuencia de la interrupción de la unión de las células epiteliales. La integridad de la barrera epitelial se mantiene en gran medida mediante proteínas de adhesión de células epiteliales, como la E-cadherina, CD44 y queratinas, cuyo cambio en la expresión y función conduce a una disfunción de la barrera. En uno de los estudios, aunque el epitelio conjuntival parecía normal en el microscopio en pacientes con CAE “fuera de temporada” en comparación con los controles, la expresión de E-cadherina, CD44 y queratina-14 se redujo de manera significativa, lo que indica un epitelio con estructura “más débil” en pacientes alérgicos con una mayor susceptibilidad a la penetración de alérgenos.
En los últimos años, la microscopía confocal in vivo (MCIV) surgió como una herramienta poderosa para detectar cambios microestructurales de la córnea y la conjuntiva en pacientes afectados por diferentes enfermedades de la superficie ocular, incluida la AO. En un estudio reciente en CVC, la MCIV destacó los cambios corneales asociados con la inflamación a nivel del epitelio, el plexo nervioso sub-basal y el estroma. Estos cambios epiteliales superficiales y basales, que son más evidentes durante las fases inflamatorias de la enfermedad, pueden incrementar la permeabilidad epitelial. Por tanto, la MCIV se puede utilizar para estudiar la disfunción de la barrera epitelial en la AO.
En un modelo de ratón de AO, el reto con alérgeno conjuntival indujo una respuesta inmune fuerte con una pérdida significativa en la expresión de ZO-1 y E cadherina, y el tratamiento con el antihistamínico alcaftadina protegió esta pérdida asociada con la inflamación alérgica eosinofílica. Además, en pacientes con antecedentes de ojo seco y AO, la alteración de la superficie ocular participó de forma directa en la susceptibilidad a las reacciones clínicas a los alérgenos. De forma interesante, cuando el epitelio corneal se comprometió por un reto ambiental adverso controlado, los pacientes no sólo experimentaron síntomas graves, sino que también mostraron una respuesta alérgica intensificada después del reto con alérgenos específicos, lo que sugiere que los pacientes con ojo seco y AO podrían tener una respuesta exagerada frente a la exposición a factores ambientales. La AO y el ojo seco a menudo coexisten, lo que sugiere el papel de la función de barrera en ambas enfermedades.
Se propuso un mecanismo para la disfunción de la barrera en un modelo de ratón de AO, donde la vía de transmisión de señales IL-33/ST2/IL-9/IL-9R exacerba la inflamación alérgica al reducir la expresión de proteínas de las UE. La IL-33 derivada del epitelio estimula la producción de IL-9 en las células T CD4+ por medio del receptor ST2. La IL-9 deteriora aún más la integridad de la barrera de la superficie ocular al unirse con el IL-9R expresado en las células epiteliales corneales y conjuntivales al reducir la expresión de ZO-1, claudina-1, ocludina y E-cadherina. En un estudio transcriptómico reciente en CVC, las células epiteliales conjuntivales mostraron un aumento de la expresión de los genes proinflamatorios (IL-6, CCL24, CCL18, CXCL1, ICAM-1, TGFβ-1), que se correlacionó con un aumento de la puntuación de gravedad de la enfermedad y de la córnea, que refleja la disfunción epitelial en la CVC. Los eventos asociados con la disfunción de la barrera epitelial ocular que ocurren en diferentes formas de AO se resumen en la Tabla 2.
3.4 | Alteración en la reparación de la barrera epitelial en la alergia ocular
En respuesta a la lesión, las células epiteliales pierden las uniones celulares, comienzan a dividirse, migran de forma rápida al sitio de la lesión y pueden perder la expresión de las proteínas de las UE ZO-1, ocludina, E-cadherina y otros marcadores del epitelio diferenciado maduro. Este proceso se conoce como transición epitelial a mesenquimatosa (TEM), un fenómeno en el que las células epiteliales adquieren un fenotipo mesenquimatoso migratorio como reparación tisular normal mediante múltiples vías inflamatorias. Las células mesenquimales derivadas del epitelio basal comienzan a producir vimentina, desmina, fibronectina, tenascina, laminina, colágenos y otras proteínas, que forman una matriz improvisada para proteger y cubrir la membrana basal expuesta y comienzan a expresar marcadores de diferenciación, como alfa actina de músculo liso. Los estudios demostraron que las enfermedades inflamatorias tipo 2, como el asma y la RA, a menudo exhiben un ciclo crónico de reparación de lesiones en curso basado en la TEM. La desregulación TEM participa en la remodelación del asma, pero también se reconoce en la enfermedad ocular de injerto contra huésped.
En el tracto respiratorio, la interfaz epitelial/mesenquimal, también conocida como unidad trófica epitelial-mesenquimal (UTEM), desempeña un papel importante en el desarrollo, la reparación y la homeostasis. En el ojo, la desregulación de UTEM y TEM puede conducir a fenotipos diferentes de forma completa de la formación de papilas gigantes del tarso superior típica de CVC al acortamiento progresivo y la fibrosis subepitelial del penfigoide de las membranas mucosas u otra conjuntivitis cicatrizante como la QCA grave. También existe evidencia creciente de que la autofagia modula la remodelación de las vías respiratorias y de modo posible en la CVC, donde los marcadores de autofagia, LC3B, catepsina D, Beclin-1 y LAMP1 aumentaron su expresión de forma significativa en tejidos conjuntivales inflamados en la CVC. La autofagia mejorada en cultivos de fibroblastos conjuntivales sugiere que los moduladores de la autofagia podrían ser una nueva estrategia terapéutica en la CVC. Se sugiere que la barrera epitelial y la UTEM son componentes críticos que facilitan la absorción de alérgenos/contaminantes, la sensibilización y el círculo vicioso de la AO (Figura 3).
4 | FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISREGULARIZACIÓN DE LA BARRERA EPITELIAL EN LA ALERGIA OCULAR
4.1 | El exposoma
El exposoma se define como la medida de todas las exposiciones ambientales de un individuo a lo largo de su vida y cómo estas exposiciones afectan la salud. Un entorno externo general (entorno urbano, factores climáticos, capital social, estrés, etc.), un entorno externo específico (dieta, actividad física, tabaco, infecciones, etc.) y un entorno interno (factores metabólicos, microflora intestinal, inflamación, estrés oxidativo, etc.) que complementan el genoma, son los principales causas de las enfermedades crónicas, incluida la alergia y de manera probable la mayoría de las enfermedades de la superficie ocular (Figura 4).
4.2 | Factores genéticos y epigenéticos
Se sabe que varios genes candidatos de susceptibilidad alérgica regulan la homeostasis de la barrera epitelial. Los estudios identificaron estos genes de riesgo de susceptibilidad asociados con la disfunción de la barrera epitelial en la DA, el asma y la esofagitis eosinofílica. Las mutaciones genéticas nulas de la filagrina (FLG) son los principales factores de riesgo de la DA y la esofagitis eosinofílica. El polimorfismo en los genes de susceptibilidad al asma (protocadherina-1 [PCDH1], miembro 3 de la familia relacionada con la cadherina 80 [CDHR3], inhibidor de la serina peptidasa, Kazal tipo 5 [SPINK5] y proteína similar a orosomucoide 3 [ORMDL3]) se asocia de forma significativa con barrera epitelial aberrante. En el asma, se demostró que los genes relevantes para la función de la barrera epitelial (ZMYND10, CDH26, CDHR3) se metilan de forma diferencial. La identificación de genes de riesgo de susceptibilidad en la CVC con respecto a la barrera epitelial ocular ayudará a comprender mejor la patogénesis de la enfermedad. Los mecanismos epigenéticos de la disfunción y la remodelación de la barrera epitelial son un área de investigación emergente que debe explorarse en la AO.
4.3 | Papel de las hormonas en la función de la barrera epitelial
El papel de las hormonas es crucial para mantener la homeostasis y la integridad de la barrera epitelial, como lo demuestran los estudios sobre deficiencias en la cicatrización de heridas y disfunción epitelial en pacientes con enfermedad tiroidea y diabetes. Las hormonas sexuales, insulina, IGF-1 y glucocorticoides se conocen por regular la diferenciación de las células epiteliales. Sin embargo, la regulación hormonal de la alteración de la homeostasis epitelial y la respuesta alérgica es poco conocida. Los estudios reportaron el vínculo entre la resistencia a la insulina en niños y adultos con asma, así como la asociación positiva del asma y la DA con la prediabetes. Se observaron cambios significativos en los perfiles hormonales séricos de niños alérgicos prepúberes no obesos y en pacientes con rinosinusitis crónica. En la AO, se sugiere una disfunción hormonal en la CVC, que afecta en general (pero no sólo) a los niños en edad prepuberal. Además, se reportaron diferentes niveles circulantes de hormonas sexuales y de crecimiento en diferentes fases de la CVC. Se desconocen los mecanismos exactos de resolución de la CVC después de la pubertad en la mayoría de los pacientes.
4.4 | Eventos de la vida temprana, alteración del microbioma y la barrera epitelial
Cualquier alteración en la morfogénesis de la barrera epitelial y los procesos de desarrollo en la primera infancia podría afectar de forma significativa la función del epitelio adulto. La evidencia sugiere el papel de la remodelación de la estructura epitelial en el desarrollo del asma infantil. Las vías alteradas de transmisión de señales Wnt, Hippo, Notch Jagged y Hedgehog se correlacionaron de forma significativa con la remodelación epitelial, lo que representa un evento crucial en el inicio y progresión de la alergia. Los modelos de ratón de la marcha atópica demostraron que la sensibilización a los alérgenos por medio de la barrera cutánea alterada es suficiente para provocar una respuesta inmune en otros sitios de la barrera. La alteración durante la vida temprana en el intestino de la composición del microbioma podría ser responsable de respuestas epiteliales aberrantes con predisposición a la sensibilización alérgica. Todavía no está claro si una exposición temprana a factores específicos podría modificar la barrera de la superficie ocular.
La evidencia acumulada sugiere que existe un posible vínculo entre la disbiosis de la microbiota, la alteración de la barrera epitelial y el desarrollo de alergias. La microbiota intestinal no sólo mantiene una relación simbiótica con el huésped, sino que evita que las bacterias patógenas accedan a la barrera epitelial y promueve una barrera saludable. La disbiosis bacteriana se considera más bien como un sello distintivo de la DA, de manera muy posible en asma y en alergia alimentaria. La composición de la microbiota podría influir de forma significativa en la función de la barrera epitelial intestinal al alterar la composición de las proteínas de la UE y la expresión de ZO-1, ZO-2 y ocludina. La superficie ocular se caracteriza por un microbioma central estable de forma relativa, de diversidad baja y “mínimo” en el que todos los individuos comparten unos pocos taxones. Los métodos independientes del cultivo, como la secuenciación del gen ARNr 16S, demostraron que Protoebacterias, Firmicutes y Actinobacterias son los filos más abundantes en la superficie ocular. A nivel de género, los estudios reportaron de manera consistente una mayor prevalencia de Corynebacterium, Estafilococo, Propionibacterium, Estreptococo, Acinetobacter y Pseudomonas. Existe un interés creciente en el papel del microbioma conjuntival en diferentes enfermedades oculares, como la disfunción de la glándula de Meibomio, el ojo seco, el uso de lentes de contacto, el síndrome de Steven-Johnson, la queratitis bacteriana y micótica. El papel de la microbiota intestinal alterada en el desarrollo de la uveítis y el ojo seco también se estableció. De forma interesante, la múltiple expresión de los RRP en la CVC sugiere un papel de la interacción huésped-patógenos en el desarrollo de la CVC. De manera reciente, se describió disbiosis bacteriana y fúngica en la CVC, lo que sugiere que la composición alterada de la microbiota conjuntival podría participar en la patogénesis de la enfermedad. En la CVC, Bacteroidetes y Fusobacterias constituyen el microbioma bacteriano central, que incluye diferentes especies de bacterias gramnegativas, mientras que el análisis del microbioma fúngico reveló una mayor abundancia de miembros de la familia de Malassesia. En otro estudio, los pacientes con CAE/CAP exhibieron un microbioma diferente de forma significativa en comparación con la CVC, con especies de Brevibacterium aurantiacum y Staphylococcus sciuri más predominantes en la CAE/CAP y especies de estreptococo en la CVC.
4.5 | Desregulación de la barrera mediada por alérgenos y proteasas
Los alérgenos con actividad proteolítica intrínseca pueden atravesar el epitelio conjuntival para ingresar al espacio submucoso donde pueden interactuar con las células dendríticas y las células cebadas conjuntivales para inducir inflamación alérgica. El mecanismo por el cual los alérgenos atraviesan la barrera epitelial es mediante la degradación de las UE epiteliales y la desestabilización de la E cadherina mediante su actividad proteolítica. La pérdida de la integridad de la barrera epitelial también podría ocurrir mediante la activación de receptores activados por proteasa 2 (RAP-2), con expresión alta en las células epiteliales. La activación de los RAP-2 conduce a la degradación epitelial mediante la activación de las vías de transmisión de señales inflamatorias. Las proteasas de polen degradan las UE epiteliales mediante la escisión directa de los dominios extracelulares de ocludina, claudina-1 y ZO-1.
De manera interesante, los RAP-2 conjuntivales se incrementaron de forma significativa en la CAE, lo que confirma la alteración epitelial relacionada con la exposición al alérgeno. De manera similar, en un modelo múrido de AO, la provocación con alérgenos provocó una disminución significativa en la expresión de las proteínas de unión ZO-1, lo que sugiere que los alérgenos comprometen la función de barrera epitelial. Se encontró que varias proteasas, tales como triptasa, quimasa, tipo urocinasa, activadores del plasminógeno de tipo tisular y metaloproteasas, se sobreexpresan en las lágrimas y los tejidos de los pacientes afectados por la CVC. Por lo tanto, un equilibrio desregulado de proteasas/antiproteasas podría desempeñar un papel clave en la desregulación de la barrera en la AO.
4.6 | Efecto de la contaminación en la superficie ocular
Las personas que viven en áreas urbanas se exponen a un nivel mayor de contaminación del aire y experimentan molestias como prurito ocular, enrojecimiento, ardor, sensación de cuerpo extraño y reducción de la producción de lágrimas. Los estudios demostraron que los contaminantes del aire agravan los signos y síntomas del ojo seco y la AO y tienen posibilidad de alterar la función de la barrera. Además, una barrera epitelial deteriorada podría exponer los tejidos más profundos a los contaminantes del aire, lo que provocaría la activación de las células inmunitarias. Los estudios en modelos experimentales demostraron que la exposición a MP conduce a un engrosamiento significativo de las capas epiteliales corneales y conjuntivales. Si estos cambios se prolongan en el tiempo, pueden cambiar de forma irreversible el poder refractivo de la córnea y el proceso de visión. Las células epiteliales corneales expuestas a diferentes concentraciones de partículas MP liberan citocinas proinflamatorias, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β y MCP-1, y muestran una menor viabilidad y proliferación celular con alteración de la producción de mucina. De forma interesante, las células epiteliales conjuntivales pueden atrapar más fácil las partículas de escape de diésel (PED), lo que conduce a un estrés oxidativo en los tejidos epiteliales seguido de una respuesta inflamatoria mediada por la IL-6. La respuesta antioxidante resultante y el aumento de la expresión de mucina por las células epiteliales conjuntivales pueden considerarse una respuesta adaptativa al estrés oxidativo desencadenado por las PED. De manera similar, el extracto de humo de cigarrillo altera la integridad estructural del epitelio corneal superficial y daña la barrera epitelial intacta con una respuesta mejorada al estrés oxidativo al mismo tiempo. El papel del estrés oxidativo se estableció en varias enfermedades de la superficie ocular como ojos secos, uveítis, queratoconjuntivitis alérgica. De forma interesante, se observaron niveles más altos de peróxido de hidrógeno, un marcador de estrés oxidativo en el suero de CAE y en suero y lágrimas de la fase activa de la CVC. Además, en un estudio reciente en modelo de ratones de AO, las aplicaciones tópicas repetidas de una mezcla de contaminantes atmosféricos particulados y extracto de polen indujeron conjuntivitis eosinofílica, lo que sugiere que los contaminantes particulados actúan con más probabilidad como adyuvantes en el desarrollo de conjuntivitis alérgica. Cómo los contaminantes agravan la AO y si la integridad del epitelio conjuntival se ve alterada por la contaminación y/o el estrés oxidativo, es un área de investigación adicional.
5 | BARRERA EPITELIAL OCULAR COMO OBJETIVO TERAPÉUTICO
El tratamiento de la AO incluye el uso de antihistamínicos tópicos, estabilizadores de células cebadas, agentes de acción dual y corticoesteroides e inmunomoduladores en casos graves. Las terapias actuales no son efectivas de forma completa para controlar los signos y síntomas o prevenir las recurrencias. La mayoría de las preparaciones oftálmicas contienen conservantes como el cloruro de benzalconio, que se sabe que interrumpe las UE del epitelio corneal. Se descubrió que las terapias de restauración de tejidos específicos de la barrera son eficaces en el asma, la rinitis y la dermatitis. Se sabe bien que la AO se exacerba con la exposición a factores ambientales no específicos y contaminantes. Por tanto, la restauración de la función de la barrera de la superficie ocular podría ser una terapia alternativa para el tratamiento eficaz de la AO. La identificación de los procesos/mediadores clave involucrados en la restauración del estado homeostático de la barrera epitelial es vital para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para la AO. Los corticoesteroides restauran la función de la barrera epitelial al suprimir la respuesta inflamatoria, pero no está claro cómo preservan la integridad de la barrera. Además, debe evitarse el uso prolongado de corticoesteroides debido a los efectos secundarios oculares graves como cataratas y glaucoma.
Las estrategias no farmacológicas para prevenir la alergia incluyen la evitación de contaminantes y alérgenos, la protección de la microbiota normal, la suplementación con vitamina D, el uso de cremas barrera en la DA y geles mecánicos en la RA. Las terapias dirigidas a los defectos de la barrera epitelial pueden ser estrategias prometedoras para prevenir las enfermedades alérgicas en el futuro. Estudios in vitro e in vivo sobre la restauración de la barrera epitelial en modelos de ratón demostraron resultados prometedores. La formulación de gel de barrera se desarrolló para la rinitis y la dermatitis. Por ejemplo, el agente reparador de barrera calicosina alivió la dermatitis alérgica por contacto con la reparación de las UE epiteliales mediante la disminución de la expresión de HIF-1α, lo que sugiere que HIF-1α y las UE podrían ser dianas terapéuticas potenciales para la dermatitis alérgica. Se demostró que el efecto de otro gel de barrera mecánico bloqueador de alérgenos mejora los síntomas y la calidad de vida en pacientes con RA. Se descubrió que una formulación de barrera tópica que contiene quitosano-glicerol es eficaz para prevenir la absorción de iones de níquel en la piel, lo que reduce de manera potencial las posibilidades de alergia a los metales. Al considerar los cambios conjuntivales estructurales en la AO, es una necesidad urgente desarrollar fórmulas novedosas que preserven y restauren la integridad de la barrera ocular.
6 | CONCLUSIONES
Aún no se comprende de forma clara si la disfunción de la barrera precede y predispone al desarrollo de la AO; sin embargo, mantiene y contribuye el círculo vicioso de la inflamación alérgica al facilitar el transporte paracelular de alérgenos, patógenos, contaminantes y otros desencadenantes nocivos. Estudios adicionales sobre cómo la disrupción de la barrera afecta la sensibilización alérgica y la cronicidad de la inflamación, en especial en la CVC y la QCA, ofrecerían un alcance para un mejor manejo de estos condiciones. La investigación futura debe centrarse en el desarrollo de terapias que preserven la integridad de la barrera epitelial, ya que las formulaciones de la barrera física pueden ayudar en la prevención de diferentes tipos de AO (Cuadro 2).
Epithelial barrier dysfunction in ocular allergy
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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