1 | INTRODUCCIÓN La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad alérgica común en la infancia, y su prevalencia aumenta en todo el mundo. La RA impacta en la calidad de vida al causar varios problemas, como trastornos del sueño, estrés emocional y deterioro de las actividades escolares. El estudio internacional de Asma y Alergias en la infancia (ISAAC) empleó una metodología estandarizada y mostró que la prevalencia de la RA aumentó durante la infancia, es decir, de los 6-7 a los 13-14 años. Estudios recientes de cohortes sugieren que la RA infantil es heterogénea en su desarrollo. Aunque la hipótesis clásica afirmaba que la RA es un factor de riesgo de asma en la marcha atópica, la manifestación completa de la marcha se encontró sólo en una pequeña población.
El proceso preciso de la aparición de la RA en niños aún debe estudiarse porque la mayoría de los estudios epidemiológicos se basan en cuestionarios en ausencia de criterios de diagnóstico definitivos. Los autores reportaron de forma previa que, en escolares con asma, la RA comenzó incluso antes de los 3 años. En el estudio de cohorte de nacimiento PARIS, la prevalencia de síntomas similares a los de la RA fue 9.1% a los 18 meses. Sin embargo, en los estudios anteriores, el diagnóstico de RA se basó sólo en el recuerdo de los padres en el primero y en un cuestionario de síntomas en el segundo. Además, esos reportes no proporcionaron una buena descripción del proceso de desarrollo.
Con el objetivo de mejorar la compresión de la aparición de la RA, se diseñó y se llevó a cabo un estudio de cohortes de infantes de riesgo alto, el impacto de la rinitis alérgica en la marcha atópica (IRAM) en los niños. Los niños menores de 2 años que tenían alergia alimentaria o dermatitis atópica se reclutaron en el estudio. Se realizó un seguimiento prospectivo no sólo de los síntomas nasales sino también de la citología nasal y la sensibilización alérgica durante 2 años. Las guías ARIA clasifican la RA como intermitente o persistente, no estacional o perenne. Sin embargo, Japón se caracteriza por una morbilidad alta única de RA estacional debido al polen del cedro japonés (PCJ) y una prevalencia alta de RA perenne debido al ácaro del polvo domestico (APD). En consecuencia, las guías japonesas incluyen clasificaciones para RA estacional y RA perenne. Aquí, a la luz del desarrollo tardío de manera relativa de la sensibilización al polen en niños pequeños, los autores se enfocaron en el desarrollo de RA perenne sensibilizada con APD en la infancia.
2 | MÉTODOS
2.1 | Diseño del estudio y sujetos
Este es un estudio de cohorte prospectivo observacional multicéntrico denominado IRAM (Impacto de la Rinitis en la Marcha Atópica; UMIN000004157). Se seleccionaron niños de 6 a 23 meses con dermatitis atópica (DA), alergia alimentaria (AA) y/o RA de 30 sitios en la región central de Japón en 2011 por investigadores del grupo de estudio IRAM en la Conferencia de Enfermedades de la Vía Aérea Kinki Hokuriku (KiHAC). Los criterios de inclusión para este estudio se describieron en otra parte. En resumen, los diagnósticos de DA y AA se realizaron por los médicos del estudio. El diagnóstico de DA se basó en los criterios de Hanifin y Rajka. La sospecha de AA se basó en historia clínica de síntomas inducidos por alimentos y la sensibilización correspondiente al alimento. Se realizaron retos alimentarios orales para confirmar el diagnóstico.
Como no se realizaron provocaciones alimentarias orales en todos los niños, se utilizará el término “síntoma de AA” en lugar de “AA” a lo largo del estudio al combinar los grupos de niños con alergia alimentaria confirmada y niños con sospecha de alergia alimentaria. El estudio IRAM tuvo como objetivo delinear la marcha atópica en niños de riesgo alto, y se centró de manera especial en el desarrollo de RA y asma. Los niños que se diagnosticaron con asma no se inscribieron. En el seguimiento continuo de la cohorte IRAM, la primera parte consistió en 5 visitas, con intervalos de 6 meses, en los primeros 2 años. En el momento del enrolamiento se encuestaron los siguientes factores de antecedentes: antecedentes familiares de enfermedades alérgicas, antecedentes de sibilancias no diagnosticadas como asma, antecedentes de infecciones de las vías respiratorias inferiores, número de hermanos, factores ambientales como mascotas y tabaquismo pasivo en el hogar y otra información médica. Cada 6 meses, los médicos del estudio diagnosticaron asma cuando un niño tuvo más de tres episodios de sibilancias que duraron más de 24 horas en el año anterior y que respondieron a los agonistas β2 y/o medicamentos para controlar el asma, incluidos los corticoesteroides inhalados. Aunque no es posible el diagnóstico definitivo de asma en la edad preescolar, debido a las necesidades prácticas para controlar las molestas sibilancias recurrentes en los niños pequeños, las guías japonesas y la iniciativa Global para el Asma (GINA) definieron el asma en niños de 5 años y menores. Por lo tanto, el término “sibilancias recurrentes de riesgo alto” como asma “probable” se utilizará para aquellos que cumplieron con la definición anterior basada en las guías. Se recogieron muestras de sangre y secreciones nasales en el momento del enrolamiento, al año y 2 años.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Nacional de Mie, (#21-9). Los padres/tutores de todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
2.2 | Evaluación de los síntomas respiratorios
Se desarrolló un cuestionario sobre síntomas respiratorios con modificaciones menores del cuestionario de Estudio Internacional de Asma y Alergias en la infancia. Los padres/tutores completaron el cuestionario a intervalos de 6 meses. Para la RA perenne, se usó la siguiente pregunta: “En los últimos 6 meses, ¿su hijo tuvo alguno de los siguientes síntomas, (1) estornudos, (2) goteo, (3) nariz tapada, incluso cuando él/ella no tenía un resfriado o gripe? Si la respuesta fue “sí”, los padres indicaron además la frecuencia de cada síntoma, es decir, estornudos, secreción nasal y/o congestión nasal.
2.3 | Examen de las secreciones nasales
El examen citológico de las secreciones nasales se realizó cuando los niños no presentaban signos de infección respiratoria aguda. Las muestras de las secreciones nasales se tomaron con hisopos de algodón en los cornetes inferiores bilaterales. Las muestras se extendieron en un portaobjetos de vidrio, se secaron al aire, se fijaron y se tiñeron con solución Hansel (Eosinotein, Farmacéutica Torii). Las muestras se examinaron mediante microscopía de luz para detectar eosinófilos, neutrófilos y bacterias por un único técnico de laboratorio bien entrenado, que no conocía los síntomas de los sujetos ni los resultados de la IgE específica. Se examinó todo el portaobjetos y se enumeraron las células con un aumento de 400X, la eosinofilia nasal se definió como la presencia de eosinófilos que se encontraron de modo fácil en todo el campo, cuando se veían 5 o más células. También se determinó el porcentaje de neutrófilos, y se definió como eosinofilia nasal significativa un porcentaje superior a 10%.
2.4 | Sensibilización a alérgenos comunes
Las muestras de suero se analizaron para detectar IgE totales y específicas con el sistema inmunoCAP de acuerdo con las guías del fabricante (Phadia AB). Los alérgenos analizados fueron los mismos que los descritos otros estudios. En este estudio, los autores se centraron en la sensibilización a los ácaros del polvo doméstico (APD) (positivo = sIgE ≥0.35 kUA/L).
2.5 | Clasificación de la RA perenne sensibilizada con APD en niños pequeños
La rinitis alérgica es una inflamación de la mucosa nasal mediada por IgE. Se diagnostica de acuerdo con la presencia de síntomas alérgicos típicos y eosinofilia nasal y la identificación de los alérgenos causantes. Sin embargo, la RA en los niños a menudo no se diagnostica o se diagnostica de forma errónea debido a la multitud de causas de rinitis. Por lo tanto, los autores clasificaron de forma tentativa los fenotipos de la afección nasal en niños pequeños con relación a la RA perenne sensibilizada con APD según 3 criterios clínicos: síntomas nasales persistentes, eosinofilia nasal y sensibilización con APD. La IgE para el JPC, que representa el alérgeno estacional más común en Japón, también se midió y resultó positiva en varios niños, pero la falta de síntomas de rinitis estacional al ingresar al estudio llevó a la decisión de considerar sólo la rinitis perenne en este estudio. Las diversas combinaciones de esos 3 criterios conforman 8 fenotipos, como se muestra en la tabla 1. Se definió el subtipo que fue positivo para los tres criterios como “rinitis clásica” y los subtipos que fueron positivos para 2 de los 3 criterios como “rinitis eosinofílica” “rinitis sin eosinofilia nasal” y “rinitis subclínica”. Se clasificaron esos cuatro subtipos como “fenotipos similares a la RA” (Tabla 1). Se elaboró un diagrama de Sankey con el generador de diagramas de Sankey (http://sankey-diagramgenerator.acquireprocure.com/) para representar la prevalencia de estos subtipos a lo largo del tiempo.
2.6 | Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de tendencia chi-cuadrada para comparar la distribución de la prevalencia de varios factores en cada una de las visitas anuales. Se realizaron análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para el tiempo de enrolamiento hasta el diagnóstico de sibilancias recurrentes de riesgo alto para evaluar el impacto de los fenotipos similares a la RA. En concreto, se calcularon los cocientes de riesgos (HR) para los fenotipos similares a la RA y factores de riesgo conocidos del asma, es decir, los antecedentes de infecciones de las vías respiratorias inferiores, el asma de los padres, el uso de guarderías, la presencia de mascotas en casa y el tabaquismo pasivo con el diagnóstico de asma “probable”. Todos los valores de p reportados son de 2 colas, y un valor de p < 0.05 se considera significativo de manera estadística. Los análisis estadísticos se realizaron con GraphPad prism 9.3 (GraphPad Software) y SPSS (versión 26; SPSS).
3 | RESULTADOS
3.1 | Población del estudio
Se examinaron un total de 304 niños y 299 se incluyeron en el estudio. De ellos, 269 (90%) permanecieron en el primer año y 237 (79%) en el segundo (Figura s1). La Tabla 2 presenta las características de la población del estudio. La media de edad en meses fue de 13.3, y 51% de los niños tenían menos de 12 meses. La Figura S2 muestra la distribución por edades. Había más niños (64.5%) que niñas. La mayoría de los niños tenían síntomas de alergia alimentaria (86,3%), que incluyó el huevo (77%), la leche (43%), el trigo (25%) y otros alimentos (17%). Estas tasas corresponden con la prevalencia de alergias alimentarias en Japón. Se diagnosticó dermatitis atópica en 70.2% de los niños. En 17.3% de los casos se encontraron antecedentes de sibilancias no diagnosticadas como asma, y en 10.0% de los casos se encontraron antecedentes de infecciones respiratorias bajas. La Tabla 2 también muestra la prevalencia de varios factores ambientales como el mantenimiento de mascotas, la presencia de hermanos, el uso de la guardería y el tabaquismo pasivo, y los antecedentes de asma y rinitis alérgica de los padres.
3.2 | Prevalencia de síntomas nasales persistentes
La Tabla 3 resume los cambios en la prevalencia de los síntomas nasales, los hallazgos de la citología nasal y la sensibilización al APD durante el periodo de observación de 2 años. La prevalencia de los estornudos, la secreción nasal, los eosinófilos nasales y la IgE específica para APD aumentaron de forma significativa desde el enrolamiento hasta la visita del segundo año. Aunque la prevalencia inicial elevada de neutrófilos en las secreciones nasales aumentó aún más a lo largo de 2 años, la relación eosinófilos/neutrófilos también aumentó, lo que indica que la eosinofilia nasal se hizo progresiva en la primera infancia.
3.3 | Prevalencia de fenotipos relacionados con RA perenne
La Figura 1 muestra los cambios en la prevalencia de los 8 fenotipos relacionados con la RA temprana. La prevalencia de la “RA clásica” que cumplía los tres criterios fue 2.9% en el momento de la enrolamiento, 17.1% en la visita del primer año y 29.5% en la visita del segundo año. La prevalencia de la “RA subclínica”‒en la que la eosinofilia nasal y la sensibilización aj APD estaban presentes incluso cuando no había síntomas nasales‒también aumentó de 3.3% al inicio a 11.7% y 26.6%, en los dos momentos posteriores. En cambio, la prevalencia del fenotipo “sin rinitis”, que no cumplía ninguno de los 3 criterios, disminuyó de 33.1% a 15.2% y a 8.4%, de manera respectiva (Figura 1).
Dado que la presencia/ausencia de cada criterio tenía el potencial de cambiar en cada visita, un hallazgo positivo no siempre persistió a lo largo del estudio. La Figura 2 muestra el número real de sujetos clasificados como 3+ criterios y 2+ criterios (fenotipos similares a la RA), sólo sensibilización al APD y otros fenotipos no similares a RA en cada visita. En general, se puede ver que los fenotipos similares a RA aumentaron durante el periodo de observación, mientras que la población de fenotipo sólo sensibilización al APD permaneció pequeña y los otros fenotipos no RA disminuyeron (Figura 2).
3.4 | Asociación de fenotipos tipo RA con sibilancias recurrentes de riesgo alto durante el estudio
La Tabla 4 muestra los resultados de los análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para el desarrollo de sibilancias recurrentes de riesgo alto y los seis posibles factores de riesgo para el asma, incluido el fenotipo de la RA. El asma de los padres, los antecedentes de infección de las vías respiratorias inferiores y el uso de guardería fueron factores de riesgo significativos para el desarrollo de sibilancias recurrentes de riesgo alto, como se esperaba. El fenotipo tipo RA a los 2 años también fue un factor de riesgo (HR 0.2086; IC de 95% 1.016-4.852). Sin embargo, el fenotipo similar a RA al ingreso o al año se incluyeron en el modelo, los HR correspondientes no fueron significativos de forma estadística (datos no mostrados).
4 | DISCUSIÓN
Este estudio tuvo como objetivo dilucidar y caracterizar el desarrollo de la rinitis alérgica (RA) en niños pequeños menores de 2 años que tenían dermatitis atópica y/o síntomas de alergia alimentaria. Esos niños se consideraron como una población de riesgo alto de marcha atópica que conduce a alergias respiratorias, como asma y RA, en la edad adulta. Dado que no existen criterios diagnósticos definitivos para la RA en niños pequeños, se definieron de forma tentativa ocho subgrupos basados en tres características clínicas principales de la RA relacionada con el APD, que es el tipo de RA más prevalente en los niños japoneses menores de 6 años. Se encontró que la prevalencia de fenotipos similares a RA, que cumplen dos o más de los 3 criterios clínicos (es decir, síntomas nasales persistentes, eosinofilia nasal y sensibilización al APD), tuvo aumento durante los 2 años de seguimiento y se asoció con sibilancias recurrentes de riesgo alto en la edad preescolar.
Varios artículos reportaron sobre la prevalencia de RA en lactantes y niños pequeños. El estudio de cohorte de nacimiento PARIS encontró que 9.1% de los lactantes a la edad de 18 meses tenían síntomas similares a los de la RA (secreción nasal, congestión nasal, estornudos, además de un resfriado). Se describieron asociaciones positivas de síntomas similares a la RA con sensibilización a alérgenos inhalantes, sensibilización al APD y un recuento de eosinófilos en sangre >400/ml, con razones de probabilidad ajustadas de 2.2 2.9 y 1.5, de manera respectiva. Osawa et al reportaron que los exámenes generales de salud a los 18 meses encontraron que 8 (2%) de los 408 lactantes tenían tanto sensibilización al alérgeno inhalante como eosinófilos nasales, y 6 (1.5%) lactantes también tenía rinorrea.
Zeiger et al investigaron las células basófilas nasales y los eosinófilos en una cohorte de lactantes de riesgo alto con padres atópicos que participaron en un estudio de intervención sobre la evitación materna de alimentos alergénicos para la prevención de alergias. Descubrieron que la prevalencia de eosinófilos nasales aumentó de 0.7% a los 4 meses a 38.2% a los 48 meses, y la prevalencia fue mayor en los lactantes con una enfermedad alérgica como la DA.
En la cohorte de nacimiento MAS, se investigó la prevalencia de RA (basada en el cuestionario ISAAC) desde los 3 años hasta los 13 años. La prevalencia de RA basada en síntomas aumentó de 6% a los 3 años a 24% a los 13 años en niños sin antecedentes de alergia en los padres y de 13% a 44% en aquellos con alergia en los padres. La sensibilización a los alérgenos fue un riesgo significativo de RA, con una razón de probabilidad de 18.9. De manera colectiva, la RA comienza en la infancia y se vuelve más común a medida que los niños crecen, en especial en aquellos con una predisposición genética a la alergia y/o sensibilización a aeroalérgenos.
Los resultados actuales de una cohorte de niños de riesgo alto con síntomas de DA y AA coincidieron con los hallazgos anteriores. Una fortaleza adicional de este estudio es que se investigó de forma prospectiva el desarrollo de RA con respecto no sólo a los síntomas nasales sino también a la eosinofilia nasal y la sensibilización durante un periodo crítico de 2 años (hasta los 37.3 meses de edad).
La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria tipo Th2 de las vías respiratorias superiores. Se diagnostica de acuerdo con la patogénesis, es decir, anticuerpos IgE contra un alérgeno, la activación de las células cebadas mediada por IgE que conduce a síntomas de la mucosa como rinorrea, prurito nasal, estornudos, obstrucción nasal, e inflamación eosinofílica de la mucosa nasal que conduce a hiperreactividad nasal. Los hallazgos positivos para la “triada” de criterios de RA, es decir, (1) síntomas “alérgicos” (2) sensibilización a aeroalérgenos, (3) eosinofilia nasal, pueden establecer el diagnóstico. Sin embargo, en la etapa temprana del desarrollo de la RA, la triada puede no estar presente debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas y la patología variable de la mucosa nasal. Además, en los niños en edad preescolar, las infecciones virales de las vías respiratorias superiores son comunes y el reconocimiento de los síntomas se basa en la observación de la madre, no en la percepción de quejas del propio niño. Para eludir estos problemas, se empleó un sistema de clasificación de fenotipos similares a la RA que permite la fluctuación de las manifestaciones de RA en niños. Se encontró que las clasificaciones correspondían bien con las observaciones previas en varios estudios de cohortes de nacimiento y, lo que es más importante, se correlacionaron de forma positiva con el desarrollo de sibilancias recurrentes de riesgo alto en este grupo de edad.
La eosinofilia nasal se definió de diversas formas. En adultos, se considera eosinofilia más de 10% o 20% de los eosinófilos en las células inflamatorias. En niños de 11 a 15 años, más de 10 eosinófilos por campo de gran aumento se definió como eosinofilia nasal, con una especificidad diagnóstica de 96% y una sensibilidad de 62% para RA. Se definió la eosinofilia nasal en niños pequeños cuando los eosinófilos estaban presentes y eran visibles de modo fácil en el campo, lo que puede ser un nivel de corte más bajo para la eosinofilia nasal en comparación con el de los adultos y niños mayores. Debido a que se reportó que el número de eosinófilos en los frotis nasales era mucho menor en niños pequeños con rinorrea y sin signos de infección aguda, se empleó la definición anterior. Sin embargo, se encontró que un punto de corte más alto de >10% para la proporción de eosinófilos/neutrófilos arrojó resultados similares, aunque la prevalencia de eosinofilia con esta definición fue menor que con la definición anterior. En general, se cree que la definición de eosinofilia positiva puede ser óptima debido a su mayor sensibilidad.
La multimorbilidad es un rasgo característico de las alergias en los niños, el estudio MeDALL (Mecanismos del Desarrollo de Alergia) que involucró a 12 estudios de cohortes, reportó que la coexistencia de asma, rinitis, eccema en el mismo niño era más frecuente de lo que cabría esperar por casualidad. Un aspecto importante de la multimorbilidad es el desarrollo del asma, porque supone la mayor carga para los niños. De forma previa, se reportó que 78% de los niños menores de 10 años con asma tenían RA, y el inicio de la RA precedió al inicio del asma en un tercio de ellos. En una cohorte alemana de nacimientos MAS, la RA, a los 2 y 5 años predijo la presencia posterior de sibilancias. El presente estudio, en el que se enfocaron en niños “multimórbidos” con DA y AA, se confirmaron esos hallazgos previos.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el número de sujetos fue pequeño en comparación con los grandes estudios de cohortes de nacimiento. Además, se tenía la intención de reclutar sujetos no sólo de hospitales sino también de clínicas de atención primaria para equilibrar la población, algunas de las clínicas registraron sólo una cantidad pequeña de sujetos. Sin embargo, la investigación prospectiva del desarrollo de RA se basó no sólo en los síntomas nasales, sino también en la sensibilización al APD, y la eosinofilia nasal, lo que se cree mejoró la confiabilidad de los hallazgos. En segundo lugar, el diagnóstico definitivo de asma en la edad preescolar no es posible. Sin embargo, debido a la necesidad practica del tratamiento de sibilancias recurrentes, la GINA y otras guías definen las sibilancias recurrentes de riesgo alto en niños de 5 años o menos en función de los patrones de síntomas como sibilancias frecuentes y los autores emplearon los criterios diagnósticos. Dado que el patrón de síntomas puede cambiar a medida que envejecen, se continuó el seguimiento a los sujetos para detectar el desarrollo de asma en edad escolar y confirmar los resultados con hallazgos más objetivos, como la función pulmonar. En tercer lugar, la cohorte eran niños de riesgo alto con DA/AA y es posible que no se pudieran extrapolar los hallazgos a la historia natural en la población general. Sin embargo, debido a la población enfocada, se logró descubrir el curso clínico de la RA temprana en un número pequeño de forma relativa de sujetos. Además, son la población cuyos padres que de manera probable se preocupan por el desarrollo futuro de alergias respiratorias bajo el concepto común de marcha atópica y la información obtenida en este estudio puede ser de valor. En cuarto lugar, el cuestionario ISAAC que se empleó en el estudio para los síntomas nasales se diseñó para evaluar los síntomas en niños en edad escolar y puede limitar la interpretación de los resultados.
En conclusión, se describió la fase temprana del desarrollo de RA en una cohorte de niños de riesgo alto y se propusieron criterios prácticos de diagnóstico para la RA en niños pequeños. Los hallazgos muestran que la RA a los 2 años se asoció de forma positiva con sibilancias recurrentes de riesgo alto en la edad preescolar. Se necesitarán estudios adicionales para aclarar la historia natural.
Development of allergic rhinitis in early life: A prospective cohort study in high-risk infants
First published: 01 February 2022
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL , Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Karen Patricia Chávez Jiménez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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