La autoinmunidad mediada por anticuerpos puede definirse como una reacción humoral de un organismo contra sí mismo o al menos contra algunos autoantígenos que varían de una determinada enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos (EAMA) a la otra. Estas especificidades afectarán a diferentes órganos debido a diferentes mecanismos que involucran a varios actores y sistemas desregulados. Los autoanticuerpos patogénicos se originan a partir de una ruptura en la autotolerancia por razones multifactoriales pero específicas de la enfermedad y definen los llamados antígenos asociados a la enfermedad (AAE). Se pueden definir como anticuerpos que reconocen de forma directa antígenos de los órganos diana (por ejemplo, autoanticuerpos anti-BP180 o anti-BP230 en el penfigoide ampolloso, PA), o como anticuerpos que inducen de manera indirecta alguna desregulación del sistema inmunológico que da como resultado daño orgánico (por ejemplo, autoanticuerpos que se dirigen a una citocina como IL-24 en la urticaria crónica espontánea [UCE] o antígenos estimulantes anti-TLR como el ADN bicatenario [dsDNA] en el lupus eritematoso sistémico [LES]). Estos autoanticuerpos impulsan el desarrollo y/o la amplificación de la EAMA.
Las especificidades de los autoanticuerpos determinan su diana, pero su isotipo determina su capacidad para modular el estado de activación de varios tipos de células y la interacción entre los órganos diana y las células activas de manera inmunológica y/o inflamatoria. Los receptores de las porciones Fc de las inmunoglobulinas (receptores Fc, RFc) tienen patrones de expresión específicos para células que determinarán los efectos de los autoanticuerpos en los compartimentos de las células inmunes. Los autoanticuerpos monoméricos reconocen su diana específica y la afinidad de su receptor Fc afín dependiente de isotipo determina su presencia en la superficie de una célula efectora antes del entrecruzamiento inducido por el antígeno y la activación posterior. En este contexto, sólo los receptores Fc de alta afinidad, como el FcεRI para la IgE en las células cebadas y los basófilos, permiten la unión de autoanticuerpos a las células efectoras y la activación inmediata tras el entrecruzamiento mediado por autoantígenos. Los inmunocomplejos (IC) en la EAMA contienen autoanticuerpos oligomerizados de múltiples isotipos agregados a su objetivo y a factores del complemento. El aumento de la avidez de tales complejos multiméricos permite la unión de los IC a todos los receptores Fc correspondientes que pueden inducir señales de activación y/o inhibidoras. La integración de estas señales determina el resultado funcional de la unión de los IC a una célula determinada. De acuerdo con los receptores Fc expresados, la señal integrada conduce a la activación o la inhibición de la célula diana.
En cuanto a la organización regular de la inmunidad humoral, los autoanticuerpos patogénicos pueden ser de varios isotipos. Los autoanticuerpos del isotipo IgM a menudo se asocian con un papel protector en diversas enfermedades autoinmunes, mientras que las IgG autorreactivas tienen una función patogénica en la mayoría de ellas. Aunque los autoanticuerpos de los isotipos IgA e IgD son los menos estudiados, también se describen en diversas enfermedades autoinmunes, pero, a menudo, sus propiedades patogénicas o protectoras aún deben definirse. Si la autoinmunidad mediada por IgE puede no ser un término realmente exacto, el papel regulador inmunológico de la IgE y la activación de las células portadoras de su receptor de alta afinidad (FcεRI) por medio de complejos inmunes que contienen IgE se validaron de forma reciente como factores patogénicos en varias condiciones autoinmunes donde se describió la prevalencia significativa de la IgE autorreactiva, junto con autoaunticuerpos de otros isotipos. Al menos para algunas EAMA, la activación mediada por IgE de células cebadas, basófilos, eosinófilos, células dendríticas plasmocitoides (CDp) y/o células de Langerhans (CL) se describió y validó en los mecanismos fisiopatológicos de estas enfermedades.
Se discutirán los avances recientes en la comprensión del papel y la prevalencia de la IgE autorreactiva en diversas afecciones autoinmunes, así como sus células efectoras relacionadas que portan FcεRI cuando la IgE autorreactiva se valida como patogénica y/o como dianas terapéuticas eficientes.
Receptores de IgE
La relevancia de la IgE autorreactiva en la EAMA depende de sus receptores de superficie expresados en las células efectoras que son responsables de la función de la IgE a nivel celular y sistémico. Se describen dos receptores transmembrana con una afinidad muy significativa por la IgE. El receptor de alta afinidad para IgE o FcεRI (Kd=109 mol/L), en humanos, se puede encontrar en una forma tetramérica compuesta por una cadena alfa de unión a la IgE de alta afinidad, una cadena beta asociada a un amplificador de señal y un dímero de subunidades de transmisión de señales gamma común a otros RFc. Se sabe que esta forma [αβγ2] se expresa de forma principal por células cebadas y basófilos y es capaz de inducir la activación completa de estas células después del entrecruzamiento en condiciones optimizadas. Estudiado de forma principal en el contexto atópico relacionado con IgE, la activación de los basófilos y las células cebadas por medio del FcεRI induce tanto la liberación inmediata del contenido granular como la secreción tardía de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, como los derivados del ácido araquidónico y las citocinas. Una forma trimérica [αγ2] se describe en los humanos como expresada (de forma constitutiva o inducida) por otros tipos de células tales como células dendríticas (CDp; CD convencional tipo 2, cCD2; CL), eosinófilos y monocitos/macrófagos.
El receptor de afinidad más baja, pero aún alta (Kd hasta 108 mol/L) para la IgE es el CD23 o FcεRII, expresado de forma principal por células B pero también por células T, CD, monocitos, CL, eosinófilos, plaquetas y algunas células epiteliales para una de sus dos isoformas. Esta lectina de tipo C se describe bien en la regulación de la síntesis de la IgE mediante sus efectos sobre el compartimento de las células B en sus formas membranosas y solubles y puede tener algunas funciones proinflamatorias y/o antiinflamatorias tanto en afecciones alérgicas como autoinmunes. De manera reciente se publicó una revisión que resume muy bien el conocimiento sobre este receptor en el contexto de la alergia. La galectina-3 es una lectina secretora capaz de unirse a algunas proteínas de la superficie celular glicosiladas y extracelulares, incluidas IgE y FcεRI. Se expresa y secreta por células portadoras de FcεRI, neutrófilos, células T y B, y puede activar células cargadas de IgE. Los autoanticuerpos producidos contra la galectina-3 se encuentran en el LES, y esta lectina se involucra en la fisiopatología de un gran número de condiciones autoinmunes, como LES, AR, DA, EM, ES, GS y PB. Sin embargo, aún no se comprende bien si estos roles en EAMA dependen de la capacidad de la galectina-3 para unirse a la IgE y el FcεRI.
Las siguientes secciones se centran en los efectos mediados por el FcεRI de los autoanticuerpos autorreactivos a la IgE y los de agregación del FcεRI y (anti-IgE o anti-FcεRIα) en el contexto autoinmune. Dado que también se sabe que CD23 facilita la carga de células presentadoras de antígenos mediante la internalización de inmunocomplejos que contienen IgE por parte de las células B, la desregulación inmunitaria mediada por CD23 en enfermedades autoinmunes debe tenerse en cuenta como un parámetro importante que puede influir en los títulos de autoinmunidad. La IgE y su capacidad para activar células portadoras de FcεRI y/o portadoras de CD23 en órganos linfoides secundarios y/o en órganos diana.
Enfermedades autoinmunes con autoanticuerpos autorreactivos a la IgE y de agregación del FcεRI
En las últimas cinco décadas se describieron autoanticuerpos IgE, IgG anti-IgE e IgG anti-FcεRI en varias EAMA. Las IgE autorreactivas tienen una prevalencia alta en el lupus eritematoso sistémico (LES), la urticaria crónica espontánea (UCE), el penfigoide bulloso (PB), la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad de Graves (EG), la enfermedad de Hashimoto, el síndrome de Gougerot-Sjogren (GS), la esclerosis sistémica (ES), la artritis reumatoide (AR) y la uveítis autoinmune (UA) (Tabla 1). La dermatitis atópica (DA) no se considera una EAMA en sí, pero exhibe una prevalencia alta de IgE autorreactiva que se asocia con varias enfermedades autoinmunes y se origina por mimetismo molecular entre alérgenos bien caracterizados y sus homólogos humanos. Zeller y colaboradores identificaron más de 100 autoantígenos con IgE autorreactiva detectable en pacientes con DA. De manera reciente se revisó la prevalencia y la relevancia para la enfermedad de algunas de estas IgE autorreactivas en pacientes con DA. No se encontró en la literatura ningún reporte sobre la presencia y la prevalencia de IgE autorreactiva en la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA o síndrome de Churg Strauss). Sin embargo, dado que se sabe que la terapia anti-IgE es eficaz en algunos pacientes con EGPA y dado que las células portadoras de FcεRI participan en su patogénesis, la aparición de IgE autorreactiva puede ser relevante para la fisiopatología de la EGPA (Tabla 1, Figura 1). La IgG anti-IgE y/o anti-FcεRIα, con capacidad de agregación del FcεRI, también se describió en LES, UCE, PB, ES, AR y DA. La Tabla 1 resume las condiciones autoinmunes en las que se describieron tales autoanticuerpos de agregación del FcεRI. A excepción de EM, ES, EMTC y GS, se elevan los niveles séricos totales de IgE en todos las demás EAMA mencionadas con anterioridad en comparación con las poblaciones sanas (Tabla 1), lo que sugiere al menos un componente T cooperador tipo 2 (TH2) en su fisiopatología. Dado que estos anticuerpos autorreactivos son relevantes para la activación de células portadoras de FcεRI, algunos de estos últimos se identificaron de forma clara como actores clave en varias EAMA.
Células portadoras de FcεRI descritas en la fisiopatología de enfermedades autoinmunes
Las células cebadas y los basófilos son las principales células portadoras de [αβγ2] FcεRI y se demostró que son células clave que contribuyen a la EAMA, donde se describieron autoanticuerpos autorreactivos a la IgE o de agregación del FcεRI. Las CDp, los eosinófilos y las CL son otras células que expresan FcεRI (de manera probable [αγ2]) que son actores clave en varias EAMA por medio de mecanismos dependientes o no de la IgE.
Se sabe que las células cebadas son contribuyentes clave en UCE, PB y DA, por lo que se demostró de forma clara que su activación por medio del FcεRI contribuye a la fisiopatología de estas EAMA (Figura 1). La participación de las células cebadas en AR, ES, EG, EM y EGPA se estableció de forma clara, pero aún no de forma directa en el contexto de la activación mediada por el FcεRI (Figura 1).
Se describe que los basófilos se activan de una manera dependiente de la IgE durante el curso de LES, EMTC, UCE y DA. Su contribución a la PB y la EM también se estableció bien, pero aún no de forma directa en el contexto de la IgE (Figura 1).
Las CDp son productoras importantes de IFN tipo I implicadas en la inmunidad antiviral, la alergia y también en una serie de enfermedades autoinmunes (Figura 1). Su contribución mediada por IgE a la fisiopatología del LES se estableció de forma clara y su contribución a la AR y GS se puede vincular o modular por autoanticuerpos dirigidos al FcεRI (Figura 1).
Los FcεRI expresados por eosinófilos los relacionan con la fisiopatología de UCE, DA y PB. Su contribución a EGPA es obvia y la sensibilidad de esta enfermedad autoinmune al enfoque anti-IgE (ver más abajo y referencia 32) sugiere que la auto-IgE puede involucrarse en su patogenicidad. Los eosinófilos también se describen en la fisiopatología de la EM (Figura 1).
Las CL son las principales células presentadoras de antígenos en la piel humana y expresan el FcεRI. Este último parámetro los vincula con los mecanismos patológicos del PB y la DA. Su contribución al LES aún debe estudiarse en el contexto del FcεRI (Figura 1).
La relación entre los niveles elevados de IgE sérica total, IgE autorreactiva y la activación de células portadoras de FcεRI en algunas EAMA sugiere de forma importante que la prevención de la unión de la IgE a sus receptores puede bloquear su papel deletéreo en tales enfermedades (Tabla 1). Este enfoque llevó a la comunidad científica y médica a evaluar la seguridad y/o la eficacia de las bioterapias anti-IgE en estas EAMA.
Terapia anti-IgE
Dado que las células portadoras de IgE, IgE autorreactivas y FcεRI se encuentran bien descritas por su contribución de algunas EAMA (ver más arriba), la IgE se considera como una diana terapéutica muy prometedora. La estrategia de focalización de IgE se desarrolló de forma principal para enfermedades alérgicas. El omalizumab fue el primer anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE aprobado para el tratamiento del asma grave no controlada en adultos. El omalizumab se une a la IgE libre en los fluidos biológicos, así como al RCB (receptor de células B) del isotipo IgE. Previene la unión de IgE al FcεRI y limita la producción de IgE, lo que resulta en una disminución marcada de los niveles de IgE libre y una reducción de la expresión del FcεRI en las células portadoras del FcεRI. De manera reciente se aprobó para el tratamiento de la UCE (Tabla 1). En la actualidad se encuentran en desarrollo otras dos bioterapias anti-IgE en enfermedades atópicas y UCE: ligelizumab y UB-221.
Se sabe que el enfoque anti-IgE es eficaz en la UCE y desde la aprobación del omalizumab en esta indicación, un ensayo clínico reciente que utilizó ligelizumab en pacientes con UCE validó la eficacia de este enfoque. La DA era una afección atópica evidente en la que el abordaje anti-IgE debió tener éxito. Sin embargo, hace diez años, se demostró que el omalizumab no era más eficaz en esta enfermedad que el tratamiento estándar. Este punto se confirmó en un ensayo clínico posterior en DA pediátrica. Al final, un ensayo clínico reciente demostró la eficacia del anti-IgE en la DA pediátrica. El omalizumab también demostró ser eficaz en el PB, como se describe en numerosos reportes de casos. De forma inesperada, el ligelizumab se probó en un estudio reciente aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo y no alcanzó los criterios definidos de eficacia. Se necesitan más estudios para validar el enfoque anti-IgE en el PB. Como se mencionó con anterioridad, el uso de omalizumab en la EGPA mostró algunos efectos beneficiosos de ahorro de corticoides en los pacientes. De manera reciente, un ensayo clínico fase Ib para el uso de omalizumab en el LES mostró una buena seguridad del abordaje en pacientes con LES con algunos datos preliminares que sugieren una eficacia prometedora para la terapia anti-IgE en LES (Tabla 1).
Los pacientes que padecen otras EAMA pueden beneficiarse de un enfoque anti-IgE (Tabla 1). Por ejemplo, los pacientes con EG o AR tienen todos los parámetros fisiopatológicos que sugieren un beneficio putativo de este enfoque: niveles elevados de IgE sérica total, prevalencia alta de IgE autorreactiva y participación de células portadoras de FcεRI en su patogénesis. Hasta donde se sabe, no hay ningún ensayo clínico dirigido a la IgE en la actualidad en curso en EG, AR, UA, GS, ES o EMTC, pero puede representar un enfoque prometedor para evaluar.
Conclusiones
En la última década, se hizo evidente que, más allá de la alergia, las células portadoras de IgE y FcεRI se involucran en una serie de afecciones autoinmunes. La ciencia básica, la investigación traslacional y la investigación clínica podrían validar la focalización de la IgE, células cebadas, basófilos, eosinófilos y CDp como modalidades terapéuticas eficientes o al menos prometedoras. Esta breve revisión tuvo como objetivo centralizar la información sobre la relevancia de los autoanticuerpos dirigidos contra la IgE autorreactiva y el FcεRI en las EAMA en las que se sabe que las células portadoras de FcεRI contribuyen a la fisiopatología y subrayar que los pacientes con otras EAMA pueden beneficiarse de la terapia estratégica anti-IgE.
Charles N. Autoimmunity, IgE and FcεRI-bearing cells. Curr Opin Immunol. 2021 Oct;72:43-50. doi: 10.1016/j.coi.2021.03.003.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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