El cuerpo humano está rodeado por el entorno externo. La piel es el órgano más externo del cuerpo humano. Está expuesta a varios factores ambientales, como microorganismos, e impulsa la respuesta inmunitaria cutánea para proteger el cuerpo humano huésped. Esta acción de autodefensa contra el entorno externo a veces desencadena reacciones inflamatorias excesivas, a saber, reacciones autoinmunes.
La inmunoglobulina es un impulsor clave de la inmunidad de defensa del huésped contra microorganismos; hay varios subtipos, que incluyen IgG, IgM e IgA. Entre otros subtipos de inmunoglobulinas, la IgA tiene la característica única de un reconocimiento amplio de microorganismos. La IgA a veces causa reacciones autoinmunes, lo que hace que el complejo inmune impulse la respuesta inflamatoria en el huésped. La vasculitis por IgA, de forma previa llamada vasculitis de Henoch-Schönlein, es una enfermedad autoinmune representativa mediada por el depósito de IgA en los vasos sanguíneos pequeños y causa reacciones inflamatorias en varios órganos. En esta revisión, los autores se centraron en las características básicas de la IgA, y los síntomas de vasculitis por IgA, opciones terapéuticas, biomarcadores y modificaciones epigenéticas.
2. Genética
También se aplicaron los avances en las técnicas de análisis genético para dilucidar el mecanismo patológico de la vasculitis por IgA.
López-Mejías et al confirmaron que la vasculitis por IgA se asocia con el alelo HLA-DRB1*01 del antígeno leucocitario humano (HLA) clase II en 342 pacientes españoles con vasculitis por IgA y 303 controles emparejados por sexo y etnia. El alelo HLA-DRB1*01 se encontró en 43% de los pacientes con vasculitis por IgA y en 7% de los controles. Esto se debió al aumento de la frecuencia del fenotipo HLA-DRB1*0103. El mismo grupo también examinó las muestras de 349 pacientes españoles con vasculitis por IgA y 335 controles emparejados por sexo y etnia. Encontraron un aumento significativo de forma estadística en el alelo HLA-B*41:02 en pacientes con vasculitis por IgA en comparación con los controles, que era independiente de la asociación reportada de forma previa con el alelo HLA-DRB1*01.
López-Mejías et al realizaron el primer estudio de asociación del genoma completo (GWAS) con muestras de 308 pacientes con vasculitis por IgA y 1018 controles sanos. Un bloque de desequilibrio de ligamiento de polimorfismos que se asigna a una región intergénica en el antígeno leucocitario humano (HLA) clase II, entre HLA-DQA1 y HLA-DQB1, se asoció de forma fuerte con la susceptibilidad a la vasculitis por IgA.
Desde 2002, hubo varios reportes sobre la asociación entre la vasculitis por IgA y los polimorfismos de varios genes distintos del HLA.
Amoli y colaboradores examinaron 96 pacientes y 109 controles. Encontraron una asociación significativa entre ser portador del alelo 2 del antagonista del receptor de IL-1 (ILRN*2) y la afectación renal grave, manifestada como síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal, y la afectación renal permanente (secuelas renales).
Amoli y colaboradores también encontraron una asociación significativa entre los polimorfismos del gen IL-8 y la afectación renal. Encontraron una frecuencia mayor de forma significativa del alelo A del polimorfismo del gen IL-8 en pacientes con vasculitis por IgA que desarrollaron manifestaciones renales en comparación con pacientes sin afectación renal.
La combinación de datos genómicos de diferentes patologías como un solo fenotipo surgieron como una estrategia útil para identificar los loci de riesgo genético compartidos entre las enfermedades inmunomediadas. El grupo de Carmona identificó un nuevo riesgo de polimorfismo del gen del alelo A de la IL-8 en las vasculitis por IgA con afectación renal.
En conjunto, aunque hubo muchos reportes sobre la asociación de genes no HLA con el riesgo o la gravedad de la vasculitis por IgA, los genes HLA se asocian más con el riesgo de vasculitis por IgA.
3. Estructura y flexibilidad de la IgA
3.1. La estructura de la IgA
La IgA actúa en varios mamíferos para proteger contra microorganismos externos. La IgA tiene dos subtipos: IgA1 e IgA2. Como diferencia estructural, la IgA1 tiene una estructura rica en glucosilación ligada a O en la región bisagra. Esta estructura única de 13 aminoácidos se extiende en la región de la bisagra durante más tiempo que la IgA2, lo que sugiere que la IgA1 actúa de manera amplia para reconocer varios antígenos; sin embargo, este sitio se convierte en un punto débil de IgA1 debido a que a menudo es el objetivo de las proteasas bacterianas. La IgA consta de dos cadenas pesadas y cadenas ligeras que organizan las regiones Fab con los dominios de Cα1, VH1, VL y CL, y son responsables del reconocimiento de antígenos. Entre estos dominios, Cα1 es un componente único de IgA. La región Fc consta de dos dominios Cα2 y Cα3. Como una de las características únicas de la IgA, esta región Fc, a saber, la cadena J, puede unirse a otra IgA de la cadena J para formar un complejo inmune dímero.
La inmunoglobulina de forma general se produce por las células B; sin embargo, la IgA se produce por las membranas o glándulas mucosas, como las glándulas salivales, las glándulas sudoríparas y el intestino, y su cantidad es mayor que la de otros tipos de inmunoglobulina. La IgA se une a patógenos y virus en la superficie de la membrana mucosa para prevenir infecciones bacterianas y virales. Además, las inmunoglobulinas generales responden a bacterias y virus específicos; sin embargo, la IgA tiene la capacidad de responder a bacterias y virus específicos además de varios tipos de patógenos no específicos.
3.2. La flexibilidad de la IgA
En cuanto a los aspectos estructurales, Cα1 es un dominio Fab específico en IgA, y otras inmunoglobulinas no exhiben este dominio. Este dominio específico permite que la IgA tenga una mayor variación en su respuesta a los patógenos. La IgA también exhibe un sitio hidrofóbico entre los dominios VH y Cα1, y se espera que una estructura hidrofóbica contribuya a las interacciones proteína-proteína, incluidas las reacciones antígeno-anticuerpo. La IgA1 tiene una estructura rica en glicosilación ligada a O en la región bisagra y la modificación IgA1 tiene una estructura rica en glicosilación ligada a O en la región bisagra y la modificación de este sitio contribuye a una mayor afinidad por el antígeno, lo que sugiere que esta función variable en la región bisagra de IgA1 contribuye a la variación reactiva del antígeno en IgA.
La IgA se divide en IgA clásica y natural. La IgA clásica es una inmunoglobulina dependiente de células T que responde a patógenos específicos con alta afinidad y especificidad antigénica. Durante la maduración de los centros germinales en los ganglios linfáticos, las células B productoras de IgA se seleccionan de acuerdo sólo con la afinidad alta por los patógenos y no en la especificidad. Por el contrario, la IgA natural es reactiva a las bacterias comensales de una manera independiente de las células T con afinidad baja, pero un reconocimiento más amplio de las bacterias comensales. Estas dos acciones diferentes de la IgA contra los patógenos son importantes para la defensa del huésped contra los patógenos. De hecho, se sabe que la deficiencia de IgA da como resultado una acción insuficiente de defensa del huésped contra los patógenos, lo que conduce a la aparición frecuente de enfermedades infecciosas, lo que sugiere que las características de afinidad alta, pero sin una reacción específica alta de IgA desempeñan un papel crucial en la defensa del huésped.
4. Desencadenantes y patogenia de la vasculitis por IgA
4.1. Desencadenantes de la vasculitis por IgA
Como la IgA es impulsada en respuesta a estímulos externos, en especial microorganismos, se supone que varios microorganismos tienen la capacidad de inducir reacciones autoinmunes anormales de IgA en el huésped. De manera sistemática, se cree que muchos tipos de bacterias y virus se asocian con la patogenia de la vasculitis por IgA. Los patógenos causantes representativos son Streptococcus, S. aureus, Helicobacter pylori, virus varicela zoster, virus de la hepatitis, parvovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovirus y Clostridium difficile. Por tanto, estos microorganismos son desencadenantes del desarrollo de vasculitis por IgA.
4.2. La patogenia de la vasculitis por IgA
Después de crear inmunocomplejos de IgA y su depósito en vasos pequeños, la IgA activa la lectina de unión a manosa y las vías alternativas del complemento. Las respuestas aberrantes de la IgA son la base de la patogenia de la vasculitis por IgA. De modo especial, en pacientes con nefritis por IgA, IgA1 se glicosila de forma aberrante y los glicanos unidos a O de la región bisagra son deficientes en galactosa. La IgA1 deficiente en galactosa muestra una mejor eficacia de unión a las células mesangiales en comparación con la IgA1 glicosilada normal, lo que sugiere que la modificación de la región bisagra en IgA1 es clave para inducir el daño vascular mediado por la IgA. Además, el complejo inmune con la IgA1 obtenido de pacientes con nefritis por IgA muestra una afinidad alta por las células mesangiales, lo que indica que la IgA tiene una afinidad amplia, lo que es posible que lleve a una reacción autoinmune.
El FcαRI es un receptor de IgA y esta señal tiene una acción bifuncional tanto en efectos proinflamatorios como antiinflamatorios. El FcαRI se expresa en monocitos, macrófagos, células dendríticas intestinales y células de Kupffer. La inducción de la transmisión de señales de FcαRI se asocia con el motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina (MAIT). La unión de los dominios Fc de la IgA monomérica en suero complejado al dominio distal de la membrana de FcαRI inicia cascadas de señales para mejorar la respuesta inflamatoria, mientras que la IgA monomérica no complejada se asocia con FcαRI, la cascada de señales inhibidoras de MAIT se inicia para promover la acción antiinflamatoria. De manera constante, los complejos inmunes de IgA excesivos o las bacterias opsonizadas por IgA impulsan la activación de las células inmunitarias mediada por FcαRI, lo que da como resultado un daño tisular grave, como se observa durante la inflamación crónica y la autoinmunidad. Además, el FcαRI en las células de Kupffer mejora la fagocitosis eficaz de las bacterias recubiertas con IgA sérica. De forma interesante, la expresión de FcαRI se regula de forma estricta por citocinas, como G-CSF. La IgA también mejora la producción de LTB4 mediada por FcαRI, lo que resulta en una mejora de la migración de los neutrófilos en los sitios de depósito de complejos inmunitarios activados por IgA.
Después del daño inflamatorio en los vasos sanguíneos, se produce la migración transendotelial de los neutrófilos. El VEGF promueve la permeabilidad vascular y promueve la migración de células inflamatorias desde los vasos y se asocia con el desarrollo de vasculitis por IgA. El complejo inmune también mejora la producción de C3 y C5 en las células endoteliales, e induce la producción de IL-8, E-selectina e ICAM 1. La infiltración de células inflamatorias también aumentó la expresión de ICAM 1.
Los perfiles de citocinas en los sueros se muestran en la Tabla 1. Las citocinas proinflamatorias e inflamatorias generales se incrementan en la vasculitis y la nefritis por IgA, como IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, IL-17A, TNF-α e IFN- γ. Los niveles de IL-6 también aumentan en pacientes con colitis por IgA. Estas citocinas inflamatorias se organizan durante el desarrollo de reacciones autoinmunes mediadas por IgA. Sin embargo, existen algunos resultados controvertidos, en especial para TNF-α. Como se muestra en la vasculitis por IgA mediada por inhibidores de TNF, parece que la participación del TNF no es simple en la patogenia de la vasculitis por IgA. Además, la IL-17 aumenta su expresión en la vasculitis y la nefritis por IgA; sin embargo, los inhibidores de IL-17 también se relacionan con la aparición de vasculitis por IgA, lo que sugiere que el TNF y la IL-17 están implicados en la producción de citocinas mediada por vasculitis por IgA.
En el estudio actual, la IgA1 se identificó como un autoanticuerpo en la inmunidad del huésped, de forma especial en la nefritis por IgA. La IgA1 desencadena el depósito de inmunocomplejos en los vasos sanguíneos, lo que provoca la activación de los factores del complemento y la exacerbación de la inflamación y el daño vascular.
En la IgA1, este sitio único de carbohidratos ligado a O parece asociarse con la patogénesis de la nefritis por IgA por el depósito dominante de IgA deficiente en galactosa en comparación con la vasculitis por IgA sin nefritis y sujetos sanos. De manera interesante, no hubo diferencias significativas en el depósito de IgA1 deficiente en galactosa entre sujetos sanos y la vasculitis de IgA sin nefritis, lo que sugiere que existe un patrón de depósito dominante de IgA1 diferente en la piel y los riñones en pacientes con vasculitis por IgA.
Los ácidos grasos participan en diversas reacciones inflamatorias en el cuerpo humano. El LTB4 se deriva de ácidos grasos omega-6 y ejerce respuestas inflamatorias y migración y activación de neutrófilos. El LTB4 aumenta en pacientes con vasculitis por IgA y disminuye después del tratamiento, lo que sugiere que el LTB4 podría desempeñar un papel en la aceleración de la vasculitis por IgA en algunas partes.
El factor activador de plaquetas (FAP) es un mediador lipídico involucrado en varias enfermedades alérgicas y se libera de eosinófilos, neutrófilos y células cebadas. El FAP está implicado en la vasculitis por IgA y promueve la producción de IgA.
4.3. La diferencia de la IgA entre adultos y pediátricos
No está claro si existe una diferencia clara en los niveles de IgA entre pacientes pediátricos y adultos. Como la vasculitis y la nefritis por IgA muestran diferentes cursos clínicos entre pacientes adultos y pediátricos, se supone que existen algunas diferencias en la IgA entre pacientes adultos y pediátricos. La primera diferencia es la cantidad de IgA, que contribuye al desarrollo de IgA. De manera constante, la producción de IgA en adultos es mucho mayor que en niños. Por ejemplo, los niños de 2 a 3 años y de 5 a 6 años mostraron niveles de IgA de 40.8% y 69.5%, de manera respectiva, en comparación con los adultos. Los niveles de IgA alcanzan proporciones adultas después de los 11 años. Estos hallazgos sugieren que los niveles de IgA en los niños podrían no estar en un volumen suficiente para responder a los vasos y los riñones.
Otra posibilidad es que la frecuencia de las células B de memoria pueda ser una pista para responder a esta pregunta. La frecuencia de las células B de memoria en la sangre periférica es mayor en los adultos que en los niños. Los escolares mostraron una frecuencia menor de células B de memoria en comparación con los adultos; sin embargo, los adolescentes mostraron casi el mismo nivel de frecuencia de células B de memoria adultas, sin diferencias significativas. Estos hallazgos sugieren que las células B de memoria pediátricas podrían mostrar menos actividad en la producción de IgA memorizada, lo que lleva a una producción continua de IgA patógena.
La diferencia también podría depender de otras diferencias en el perfil inmunológico. En la comparación de la nefritis por IgA entre pacientes pediátricos y adultos, los macrófagos CD68 + aumentaron en los sitios glomerulares e intersticiales del riñón adultos. La función de los macrófagos está disminuida en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos, como la citotoxicidad y la inmunidad antitumoral.
Por el contrario, la IgA deficiente en galactosa en pacientes con vasculitis y nefritis pediátricas por IgA es similar a la de los adultos. Este hallazgo sugiere que la IgA1 patógena podría no ser diferente entre la vasculitis y la nefritis por IgA en adultos y niños. Además, no hay evidencia de la diferencia en la duración de supervivencia de las células B de memoria entre pacientes pediátricos y adultos, y el impacto real de la frecuencia de las células B de memoria sigue sin estar claro. Por lo tanto, es necesaria una mayor investigación para aclarar esta pregunta básica.
4.4. La relación con la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19)
De forma interesante, varios estudios reportaron vasculitis IgA asociada a COVID-19. El COVID-19 se debe al síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la pandemia de COVID-19 es de forma actual un problema global continuo y se sabe que causa síndromes similares a las vasculitis. Las características de los pacientes con vasculitis por IgA después de COVID-19 se resumen en la Tabla 2. Hubo siete casos de vasculitis por IgA. La mediana de edad fue de 23.3 años y la proporción de adultos a niños fue de 4:3. De forma interesante, todos los casos fueron masculinos. Se observaron otros síntomas, con exclusión de la púrpura cutánea, en tres de siete casos con dolor abdominal y tres de siete casos con nefritis. Además, todos los casos de nefritis fueron adultos y 75% de los casos de adultos mostraron vasculitis por IgA después de la infección por COVID-19, mientras que la nefritis por IgA no se identificó en los niños.
4.5. La relación con los inhibidores de TNF o IL-17
En la piel, las vías del TNF y la IL-17 participan en diversas enfermedades inflamatorias de la piel. La psoriasis es una enfermedad cutánea inflamatoria representativa mediada por vías inflamatorias; provoca placas eritematosas escamosas e influye en la inflamación de varios órganos internos. De manera consistente, estos tratamientos dirigidos a citocinas mostraron una gran eficacia en la inflamación psoriásica de la piel. Una reacción inflamatoria mediada por neutrófilos se encuentra al final de las vías inflamatorias mediadas por FNT e IL-17. Por lo tanto, también se cree que estas citocinas se asocian con la patogenia de la vasculitis por IgA. Por el contrario, varios reportes recientes sugieren un posible papel patogénico de las reacciones inmunitarias mediadas por FNT en la vasculitis por IgA. Un estudio reportó que dos casos mostraron el depósito de IgA en la biopsia renal entre 39 casos de vasculitis durante el tratamiento con inhibidores del FNT. Otro estudio mostró que seis de nueve pacientes experimentaron la aparición de vasculitis por IgA durante los inhibidores de FNT; sin embargo, tres de cada cinco pacientes continuaron con inhibidores de FNT y se recuperaron de manera completa mientras mantenían el tratamiento con inhibidores de FNT. Los inhibidores de IL-17A también se describieron como desencadenantes de la vasculitis por IgA. Los mecanismos moleculares detallados siguen sin estar claros y pueden relacionarse con algunos efectos secundarios paradójicos de estos tratamientos con inhibidores dirigidos a citocinas, como se observa en la dermatitis por psoriasis después de estos tratamientos con inhibidores. La tabla 1 muestra que la fluctuación del FNT en pacientes con vasculitis por IgA es controversial, lo que sugiere que la afectación del FNT no es sencilla. Algunas vías complejas de citocinas, como el IFN, también podrían estar involucradas en la vasculitis por IgA relacionada con el inhibidor del FNT. Sería deseable realizar más investigaciones para aclarar la eficacia terapéutica real para la vasculitis por IgA.
5. Síntomas
La vasculitis por IgA afecta a varios vasos pequeños, así como a la piel, las articulaciones, el tracto gastrointestinal y los riñones. La manifestación cutánea de la vasculitis por IgA es una púrpura palpable que se distribuye de forma común en las extremidades inferiores y, a veces, en las extremidades superiores y el tronco. Entre los vasos pequeños, los vasos sanguíneos de la piel se afectan de forma principal, de manera predominante capilares, vénulas o arteriolas. La histología de esta púrpura exhibe polvo nuclear, extravasación de eritrocitos e infiltración de las células inflamatorias que rodean los vasos afectados con depósito de IgA.
De forma aproximada, 65% de los pacientes con vasculitis por IgA experimentan dolor abdominal. Además, 30% de los pacientes experimenta hemorragia gastrointestinal. Los síntomas gastrointestinales por lo general aparecen dentro de una semana después del inicio de la púrpura en la piel. La afectación renal es la disfunción orgánica más importante para determinar las opciones terapéuticas de la vasculitis por IgA e influir en su pronóstico. La vasculitis por IgA en pacientes adultos mostró una prevalencia alta de nefritis por IgA, con tendencia a ser grave en comparación con la de los niños.
6. Tratamiento
6.1. Corticoesteroides
Los pacientes con vasculitis por IgA muestran una mejoría significativa de los síntomas de la púrpura cutánea con el tratamiento de prednisolona 1 mg/kg al día; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la tasa de recurrencia incluso después de la administración de corticoesteroides. A pesar de que los casos de púrpura cutánea prolongada tienden a convertirse en un factor de riesgo de disfunción renal, no existe una eficacia preventiva para la nefritis por IgA en la administración temprana de corticoesteroides. Por el contrario, la nefritis por IgA es un candidato terapéutico para la administración de corticoesteroides. La administración temprana de prednisolona contribuye a la mejora de la función renal.
6.2. Colchicina
La colchicina es un alcaloide extraído del cormo del azafrán de la pradera o del azafrán de otoño y tiene diversas acciones antiinflamatorias. La colchicina suprime la producción de superóxido de los neutrófilos, la quimiotaxis de los neutrófilos y la producción de lisozimas. Si bien ningún ensayo clínico evaluó la eficacia terapéutica de la colchicina para la vasculitis por IgA, hubo dos estudios de casos que reportaron la eficacia de la colchicina para la vasculitis por IgA.
6.3. Dapsona
La dapsona es un antibiótico que inhibe la síntesis bacteriana de ácido dihidrofólico al competir con el paraaminobenzoato por el sitio activo de la sintasa del dihidropteroato, lo que resulta en la inhibición de la síntesis de ácido nucleico. Además, la dapsona tiene efectos antiinflamatorios, como la supresión de IL-8, TNF, producción de radicales libres tóxicos y migración de células inflamatorias. Por tanto, se cree que estas acciones son una opción terapéutica prometedora para la vasculitis refractaria por IgA. La dapsona también mostró acción terapéutica contra la púrpura cutánea en las vasculitis por IgA. Los reportes de casos anteriores sugieren un posible potencial terapéutico de la dapsona para la vasculitis por IgA. Un análisis de revisión sistemática reciente identificó que se obtuvo una respuesta terapéutica en 23.1% de los pacientes durante los primeros 1-2 días y en 65.4% de los pacientes en 1 semana.
6.4. Inmunoglobulina intravenosa
La inmunoglobulina intravenosa se utiliza de manera actual para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, la miastenia gravis y las enfermedades bullosas. Como el mecanismo de acción terapéutica de la inmunoglobulina intravenosa, puede alterar las respuestas de las células T autorreactivas al bloquear su interacción con las células de presentación de antígeno, disminuir la producción de anticuerpos por las células B y bloquear la respuesta inmunitaria mediada por el receptor Fc. Estudios recientes identificaron el potencial terapéutico de la inmunoglobulina intravenosa para la vasculitis por IgA. Un estudio mostró que 11 pacientes con nefropatía por IgA recibieron inmunoglobulinas en dosis altas (2 g/kg de peso corporal) y se evaluaron los cambios histológicos y la función renal. La proteinuria y la reducción de la tasa de filtración glomerular se afectaron por el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa. Las intensidades de tinción de IgA y C3 en el depósito glomerular también disminuyeron con el tratamiento. En otro estudio, 14 pacientes con nefritis por IgA recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y 1 paciente se retiró del estudio. Este estudio mostró una disminución significativa de los niveles de proteinuria, IgA sérica y β2 microglobulinas.
6.5. Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra CD20, que es un marcador celular de superficie representativo en las células B y se espera que suprima las células B productoras de IgA patógenas funcionales en pacientes con vasculitis por IgA.
Hay varios reportes clínicos de vasculitis por IgA refractaria tratada con rituximab. Una revisión sistemática reciente de 20 estudios que incluyeron 35 vasculitis IgA bien caracterizadas tratadas con rituximab mostró que 94.3% de los pacientes mostraron una mejoría clínica y 74.3% de los pacientes lograron la remisión.
6.6. Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
Los inhibidores de la ECA se utilizan para el tratamiento de la hipertensión e inhiben la actividad de la ECA, que es un componente importante del sistema renina-angiotensina que convierte la angiotensina I en angiotensina II e hidroliza la bradicinina, lo que reduce la resistencia arteriolar y aumenta la capacidad venosa. Un ensayo controlado aleatorizado de pacientes con nefritis por IgA seguidos durante 5 años investigó el resultado renal a largo plazo de la terapia con inhibidores de la ECA/antagonistas del receptor de angiotensina. El tratamiento mostró creatinina sérica más baja, proteinuria más baja y menos números que progresan a insuficiencia renal en etapa terminal. Otro ensayo aleatorizado en nefritis por IgA mostró que un régimen de dosis alta de inhibidor de la ECA (losartán 200 mg/día) mostró TFGe más alta de manera significativa, proteinuria más baja y reducción alterada de la TFGe. Sin embargo, no hay evidencia de la acción antiinflamatoria de los inhibidores de la ECA. Este tratamiento es parte de la terapia de apoyo para reducir la progresión de la nefritis por IgA, similar a muchas enfermedades renales, incluido el LES y la enfermedad renal relacionada con la esclerodermia.
6.7. Ácidos grasos omega-3
Los ácidos grasos omega-3 están presentes en los aceites de pescado y las nueces. Los ácidos grasos omega-3 y sus metabolitos tienen una acción antiinflamatoria potencial en las enfermedades inflamatorias de la piel. La púrpura no es una forma típica de enfermedad inflamatoria de la piel, pero causa inflamación en los vasos sanguíneos. Varios estudios evaluaron la acción antiinflamatoria y el potencial terapéutico de los ácidos grasos omega-3 en vasculitis y nefritis por IgA.
En un estudio realizado por Hamazaki et al, 20 pacientes se dividieron en 2 grupos con o sin tratamiento con aceite de pescado (1.6 g de EPA y 1.0 g de DHA por día) durante 1 año y se evaluó la función renal en la nefritis por IgA. El grupo tratado con aceite de pescado mantuvo su función renal, mientras que el grupo de control mostró un empeoramiento de la función renal.
En otro estudio, se compararon 14 pacientes que recibían ácidos grasos omega-3 (0.85 g de EPA y 0.57 g de DHA) con 14 pacientes del grupo de control. El grupo tratado con ácidos grasos omega-3 mostró un cambio anual medio en los niveles de creatinina sérica y la TFG, lo que indica una respuesta favorable.
Se realizó un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo para evaluar la eficacia del aceite de pescado en pacientes con nefropatía por IgA. Cincuenta y cinco pacientes recibieron 12 g de aceite de pescado al día y 51 pacientes recibieron aceite de oliva como placebo. Los cambios promedios anuales en las concentraciones de creatinina sérica en el grupo de aceite de pescado fueron más bajos que los del grupo de placebo. El porcentaje acumulativo de pacientes que murieron o tenían enfermedad renal en etapa terminal fue 40% en el grupo de placebo y 10% en el grupo de aceite de pescado.
6.8. Agentes inmunosupresores
Los agentes inmunosupresores muestran múltiples pasos de efectos inmunosupresores contra enfermedades inflamatorias y exhiben efectos beneficiosos sobre enfermedades inflamatorias. En la nefritis por IgA, el tratamiento con ciclofosfamida por sí solo no tiene efectos beneficiosos; sin embargo, la terapia de combinación con corticoesteroides es eficaz para la nefritis por IgA. La terapia con azatioprina también mostró un efecto terapéutico sobre la nefritis por IgA con una combinación de corticoesteroides.
6.9. Tratamiento de la vía de la lectina
Las vías de la lectina median la lesión glomerular y contribuyen al desarrollo de nefritis por IgA. El narsoplimab es un anticuerpo monoclonal contra la lectina serina peptidasa 2 de unión a manano (MASP-2), un componente clave de la vía de la lectina. Sólo un reporte de caso mostró que el narsoplimab tiene eficacia terapéutica en la nefritis refractaria por IgA.
7. Biomarcador
Dado que el grado de vasculitis a veces es difícil de evaluar en el examen físico superficial de la piel, se requieren biomarcadores para predecir la progresión de la vasculitis por IgA y la presencia de nefritis y colitis. Varios estudios investigaron biomarcadores para predecir la gravedad de la vasculitis por IgA y la afectación de otros órganos.
Como biomarcadores de vasculitis por IgA, la gravedad de la vasculitis por IgA se asocia con la tasa de neutrófilos/linfocitos, los niveles séricos de neopterina y albúmina modificada por isquemia, la expresión de miARN-223-3p en la piel y los niveles séricos y urinarios de NGAL, KIM-1 y L-FABP. Los pacientes con vasculitis por IgA a veces muestran positividad de ANCA; sin embargo, no hubo diferencias significativas en las tasas de supervivencia sin enfermedad de la enfermedad renal crónica y la enfermedad renal en etapa terminal entre los pacientes con vasculitis por IgA con y sin ANCA.
Como biomarcadores de la nefritis por IgA, se realizó una revisión sistemática de la literatura para predecir la presencia de nefritis por IgA o determinar su gravedad. En las muestras de orina, la molécula de daño renal 1 (KIM-1), la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y la N-acetilglucosaminidasa (NAG) se correlacionan con la gravedad de la nefritis. Además, la presencia de nefritis por IgA se asocia con Gd-IgA1 en suero e IgA, IgG, IgM, IL-6, IL-8, IL-10 e IgA-IgG e IgA-sCD89 en orina, recuento de neutrófilos y tasa de neutrófilos/linfocitos y concentración sérica de angiotensinógeno.
La fase aguda de la vasculitis por IgA se relaciona con los niveles de expresión de miARN-33 y miARN-34 y positividad aPS/PT.
Como biomarcadores de colitis, el recuento de neutrófilos y la relación neutrófilos/linfocitos son más altos en la colitis por IgA. La colitis por IgA se correlaciona de forma inversa con la expresión de miARN-155-5p y miARN-146a-5p en la piel.
8. Modificación epigenética
Aunque una minoría de alteraciones de la secuencia de ADN no son infrecuentes en los seres humanos, como lo ejemplifican las inserciones de ADN en los cánceres relacionados con el VPH y el VEB, la mayoría de la información de la secuencia de ADN de forma general no cambia durante la vida; sin embargo, la información genética se regula por modificaciones químicas adquiridas del ADN y de las proteínas de unión al ADN, en especial las histonas. En general, el ADN y las proteínas de unión al ADN están en contacto entre sí para evitar una activación transcripcional excesiva. Sin embargo, una vez que se libera el ADN de las histonas, se forma cromatina abierta, seguida de la activación de la respuesta de activación de la transcripción a la estimulación externa apropiada. Estudios recientes también identificaron que las modificaciones epigenéticas también se involucran en la patogénesis de la vasculitis por IgA.
Los pacientes con vasculitis por IgA presentan alteración de la transmisión de señales de ERK, que se relaciona con la disminución de la expresión de la ADN metiltransferasa DNMT1. La histona desmetilasa KDM4C se identificó como un factor de riesgo para vasculitis por IgA. La mejora de la modificación de histonas. La acetilación de H3 en células mononucleares de sangre periférica aumentó de forma significativa en pacientes con vasculitis y nefritis por IgA, y la metilación de H3K4 también aumentó en pacientes con nefritis por IgA. Además, otras enzimas de modificación epigenética, HDAC1, 2 y 4 SIRT1, LSD1 y KDM3A disminuyen, mientras que CREBBP, PCAF, SETD1A, MLL, STEDB1 y SUV39H2 aumentan en la vasculitis por IgA, lo que sugiere que podrían organizarse estas enzimas de modificación epigenética. Las modificaciones de ADN e histonas en pacientes con vasculitis por IgA y exacerban las respuestas inflamatorias.
9. Conclusiones
Esta revisión actualiza el conocimiento reciente y los problemas actuales en la vasculitis por IgA. Aunque la etiología real y los desencadenantes de la vasculitis por IgA siguen sin estar claros, la presencia de vasculitis por IgA después de la administración de un nuevo fármaco y la infección por COVID-19 podrían ser útiles para obtener una comprensión más profunda. Como el patrón de depósito de los subtipos de IgA parece ser diferente entre la vasculitis y la nefritis por IgA, existen algunos mecanismos moleculares diferentes que provocan el depósito de IgA en los vasos pequeños de diferentes órganos. De manera actual, no existe un tratamiento específico para la púrpura cutánea. Por lo tanto, es deseable identificar un enfoque terapéutico novedoso para las erupciones cutáneas ya que a menudo es una forma refractaria y duradera de inflamación de la piel. Además, en la actualidad está en desarrollo el conocimiento de las modificaciones epigenéticas en las vasculitis por IgA. Esta información será útil para comprender mejor la patogenia de la vasculitis por IgA.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.