La urticaria es una enfermedad cutánea común, pero tiene muchos subtipos diferentes en las características clínicas, las causas desencadenantes y los factores patogénicos. La urticaria colinérgica (UCol) es un tipo característico cuya cualidad clínica se representa por un habón discernible del tamaño de un alfiler (Fig. 1a). Tiene lugar de manera principal en los ductos de glándulas sudoríparas o puede ocurrir de manera coincidente con los folículos pilosos. La UCol también se caracteriza por una sensación de dolor y prurito. Esta urticaria única en lo clínico suele provocarse por estímulos inducibles por la transpiración, como el ejercicio, el baño y la sudoración. Dado que la acetilcolina (Ac) induce la sudoración y provoca ronchas cuando se inyecta por vía intradérmica, se piensa que UCol se media por la Ac.
Los mecanismos de la UCol siguen sin dilucidarse y son un tema de debate. La Ac induce la desgranulación de las células cebadas, pero este efecto directo de la Ac sobre la secreción de histamina no recibe una prioridad alta en los mecanismos de la UCol. Una razón para esta estimación mínima es que la liberación de Ac del nervio simpático induce sudoración, pero no ronchas en individuos sanos. Las células cebadas parecen no exponerse a la Ac en una condición fisiológica. Se requieren algunos mecanismos patológicos para el funcionamiento de la interacción directa entre la Ac y las células cebadas.
De manera histórica, la interacción indirecta Ac-células cebadas atrajo la atención más que la interacción directa, debido a que por lo general atrae la teoría de la alergia al sudor (hipersensibilidad). En el mecanismo detrás de esta teoría, los conductos u orificios sudoríparos ecrinos se obstruyen en asociación con la inflamación linfocítica alrededor de los conductos, y la retención resultante y la subsecuente fuga de sudor de los conductos dañados inducen ronchas. Un inconveniente de esta teoría es que se niega, y no es un requisito, el contacto directo de las células cebadas con la Ac. La Ac sólo desempeña un papel de promoción de la transpiración, y la alergia al sudor que gotea de forma dérmica puede provocar ronchas. De forma reciente, se encontró que la expresión de los receptores de Ac en las células epiteliales ecrinas se disminuye en la UCol y se acompaña de una reducción de la transpiración. Esto dio lugar a otra teoría en la patogenia de la UCol.
En esta revisión, se resume la comprensión actual de los mecanismos de la UCol. En particular, se destaca los roles directos e indirectos de la Ac para la estimulación de las células cebadas.
Pruebas clínicas para la UCol
Para comprender mejor los mecanismos subyacentes a la UCol, primero se mencionan las pruebas clínicas para esta complicada enfermedad. La provocación de un habón puntual por el ejercicio es una prueba estándar para la UCol, pero este mimetismo clínico no siempre puede inducir el habón debido a la ambigüedad del estándar de ejercicio o el método de calor. Para inducir con mayor certeza la roncha y clasificar los subtipos de UCol, se utilizan como alternativa las pruebas de inyección intradérmica con Ac, sudor y suero. El desarrollo de habones satélites alrededor del lugar de la inyección se considera positivo (Fig. 1b) y se observa en la mitad a un tercio de los pacientes con UCol. De forma simultánea, el estado de sudoración alrededor del lugar de la inyección puede evaluarse mediante la técnica de yodo-almidón (Fig. 1c). Se piensa que el resultado positivo representa una sensibilidad alta a la Ac. Sin embargo, no está claro si la sensibilidad a la Ac refleja la susceptibilidad a la UCol. De hecho, la expresión de los receptores colinérgicos se altera en cierto grupo de pacientes con UCol, y la inyección de Ac en esos pacientes da como resultado respuestas negativas. Por lo tanto, no se puede predecir la susceptibilidad a UCol con la prueba cutánea de Ac.
Una parte de los pacientes con UCol muestran una prueba cutánea positiva de sudor autólogo, lo que representa alergia al sudor (hipersensibilidad al sudor). Sin embargo, no hay especificidad de la enfermedad, ya que los pacientes con dermatitis atópica también muestran resultados positivos con una frecuencia alta. Las pruebas in vitro, como la liberación de histamina de basófilos y los marcadores de superficie asociados a la activación de basófilos, también se utilizan para evaluar la alergia al sudor.
Urticaria colinérgica tipo alérgica al sudor, inducida de forma indirecta por la Ac
Aunque la patogenia de la UCol sigue sin estar clara, se propusieron teorías tanto directas como indirectas sobre la interacción de la Ac con las células cebadas para explicar la secreción de histamina de las células cebadas asociada a la transpiración. Por lo tanto, se propusieron los dos tipos principales de UCol: el tipo alérgica al sudor inducida de forma indirecta por la Ac, y el tipo de sudoración deprimida inducida de manera directa por la Ac (Tabla 1).
En el primer tipo alérgica al sudor, algunos antígenos que se escapan de los ductos de las glándulas sudoríparas estimulan a las células cebadas dérmicas para que liberen histamina (Fig. 2). En este escenario, la Ac sirve sólo como un estimulador de la transpiración y no contacta de forma directa con las células cebadas. Al sudar, los conductos intradérmicos pueden obstruirse o dañarse debido a la pérdida de sudor y, en teoría, los pacientes presentan una prueba cutánea positiva al sudor autólogo. Además de esta prueba in vivo, la alergia al sudor también se prueba in vitro mediante la prueba de liberación de histamina de basófilos y la prueba de activación de basófilos. En un estudio coreano, se observó que la prueba cutánea positiva al sudor autólogo y la prueba de liberación de histamina basófila se detectaron sólo en 37.5% de los pacientes con UCol. Mientras tanto, se reportó que 65.7% de los pacientes con UCol que se asocian con diátesis atópica mostraron liberación de histamina de basófilos con antígeno semipurificado del sudor. Por lo tanto, cuando los pacientes con UCol se acompañan de una condición atópica, las frecuencias de las pruebas positivas al sudor parecen elevarse. De forma interesante, se encontró que la expresión de claudina-3 disminuye en las glándulas sudoríparas de pacientes con dermatitis atópica, lo que resulta en pérdidas de sudor. Por tanto, la presencia de alergia al sudor depende de la dermatitis atópica concomitante.
En cuanto a los antígenos del sudor, se identificó la sustancia derivada de la Malassezia globosa, MGL_1304, como un alérgeno principal en el sudor humano para pacientes con dermatitis atópica y UCol. Estos pacientes tienen niveles elevados de IgE sérica frente a MGL_1304 purificada del sudor, lo que sugiere que la sustancia derivada de la Malassezia desempeña un papel causal de las enfermedades.
Urticaria colinérgica de tipo de sudoración deprimida inducida de forma directa por la Ac (UCAH)
Las células cebadas son uno de los objetivos cruciales de la Ac, ya que desde hace tiempo se sabe que la Ac induce la desgranulación y la liberación posterior de histamina en las células cebadas. También se confirmó que la Ac puede evocar una desgranulación significativa en la línea de células cebadas LAD2. Dado que las células cebadas se infiltran en la vecindad de los nervios simpáticos, estos hallazgos in vitro sugieren de forma importante que la Ac estimula a las células cebadas para secretar histamina en algunos entornos clínicos patógenos (Fig. 2). Ya que la roncha no se produce al sudar en individuos sanos normales, se considera que las células cebadas no se exponen a la Ac en una condición saludable. Es un problema aclarar la condición patológica que permite que las células cebadas se expongan a la Ac.
Existe una subpoblación de pacientes con UCol que se asocia con sudoración deprimida, que abarca desde la anhidrosis (falta total de sudoración) hasta la hipohidrosis (falta incompleta de sudoración). Este subtipo de UCol se reporta bajo el nombre de “UCol con anhidrosis y/o hipohidrosis (UCAH)”. Por otro lado, los neurólogos acuñaron el término “anhidrosis generalizada idiopática adquirida (AGIA)”, o de forma más específica, “insuficiencia sudomotora idiopática pura (ISIP)”, que suele acompañarse de UCol. Por tanto, la UCAH y la AGIA están dentro del mismo espectro de enfermedad y la extensión de la UCol varía en el espectro. La mayoría de los casos de UCAH se notificaron en Japón y los casos occidentales son escasos. Esto dificulta la clasificación mundial de la UCol.
En la UCAH, la transpiración desordenada no es homogénea sobre la piel. La superficie de la piel con sudoración deprimida se puede dividir de forma tentativa en dos áreas, anhidrosis e hipohidrosis, según la evaluación de la prueba de yodo-almidón. Por lo general, los sitios de predilección de la anhidrosis incluyen las cuatro extremidades, en especial las partes distales, la cara y la espalda, mientras que el tórax y las axilas son áreas hipohidróticas (Fig. 3). La sudoración por lo general se mantiene en las palmas y las plantas. Cuando los pacientes se tratan con éxito con la terapia de pulsos de corticosteroides, el área anhidrótica disminuye de forma gradual y se reemplaza por el área hipohidrótica, que luego mejora aún más al área de sudoración normal. Así, la extensión del área hipohidrótica al área anhidrótica es el primer cambio notable. Una observación cuidadosa revela que las ronchas ocurren en las áreas hipohidróticas, pero no en las áreas anhidróticas. Por lo tanto, la UCol tiende a tener lugar en el área de recuperación. Mientras que la inyección de Ac no induce reacción en el sitio anhidrótico, puede producir ronchas en el área hipohidrótica.
El receptor colinérgico media la UCol. Mediante un ensayo de unión, se demostró que los receptores muscarínicos de la Ac se encuentran reducidos en la piel de pacientes con UCol. En consecuencia, se encontró que los pacientes con UCAH carecen del receptor colinérgico M3 (CHRM3) que se expresa en las células epiteliales de las glándulas sudoríparas ecrinas (Fig. 4). En comparación con la UCol no anhidrótica/hipohidrótica, la expresión de CHRM3 se encuentra disminuida en la UCAH (Fig. 4, panel superior). Hay ausencia de expresión de CHRM3 en las áreas anhidróticas, mientras que se encuentra en menor cantidad de manera incompleta en las áreas hipohidróticas (Fig. 4, panel inferior). Cabe señalar que los linfocitos se infiltran en la piel anhidrótica, lo que indica la asociación de la disminución de CHRM3 con la infiltración inflamatoria. Junto con la expresión de CHRM3, la expresión de la esterasa de Ac, una enzima de procesamiento de la Ac, también disminuye en la UCAH.
Las células cebadas se presentan justo en la vecindad de las glándulas ecrinas y comparten el patrón de expresión de CHRM3 con las células epiteliales ecrinas. En el área anhidrótica, ni las células epiteliales de las glándulas ecrinas ni las células cebadas expresan CHRM3, lo que indica que no hay sudoración ni formación de ronchas en esta área. En el área hipohidrótica, los autores tienen la tentación de especular que la Ac liberada de los nervios no se atrapa del todo por los receptores colinérgicos de las glándulas ecrinas y se desborda hacia las células cebadas adyacentes, lo que lleva a la formación de ronchas (Fig. 5). En este escenario, las células cebadas pueden producir histamina en respuesta a la Ac por medio de CHRM3 cuya expresión es baja pero aún funcional en el área hipohidrótica. La inyección de sudor o suero autólogo no produce reacciones positivas ni en la zona hipohidrótica ni en la anhidrótica. Estos hallazgos están de acuerdo con el hecho de que la alergia al sudor se encuentra casi ausente en la UCAH.
Infiltración linfocítica alrededor de las glándulas sudoríparas ecrinas en la urticaria colinérgica de tipo de sudoración deprimida inducida de forma directa por la Ac (UCAH)
En cuanto a la histopatología, se sabe que los linfocitos se infiltran alrededor de las glándulas ecrinas en algunos pacientes con UCol. De forma histórica, diferentes líneas de estudios sugieren que dos consecuencias patogénicas pueden seguir a la infiltración linfocítica. La primera consecuencia es el daño u obstrucción de los conductos sudoríparos y la consiguiente pérdida dérmica de sudor. En el segundo, los linfocitos infiltrantes disminuyen la expresión de CHRM3 en las células epiteliales de las glándulas sudoríparas. El primero y el segundo resultado se relacionan con el tipo alérgica al sudor inducida de forma indirecta por la Ac y el tipo de sudoración deprimida inducida de forma directa por la Ac (UCAH), de manera respectiva. Parece que cada una de estas dos consecuencias ocurre casi de forma exclusiva. Se considera que el segundo se asocia más a la infiltración linfocítica. Como se mostró con anterioridad en la Figura 4, los linfocitos se infiltran alrededor de las glándulas ecrinas en la piel lesionada y con sudoración deprimida de los pacientes con UCAH. El infiltrado consta de linfocitos T CD4+ y CD8+ y, según la evaluación de la expresión de CXCR3 y CCR4, las subpoblaciones Th1/Tc1 y Th2/Tc2 son identificables.
En la UCAH, es poco probable que el cambio inflamatorio induzca el daño de los conductos sudoríparos y la alergia al sudor resultante, debido a que los pacientes con UCAH no muestran una prueba cutánea positiva al sudor autólogo. En cambio, la infiltración de células T parece atenuar la expresión de CHRM3, ya que el número de linfocitos que se infiltran en las glándulas ecrinas se correlaciona de forma inversa con los niveles de expresión de CHRM3. La Ac que no se atrapa por CHRM3 epitelial ecrino puede desbordarse a las células cebadas adyacentes, lo que lleva a la liberación de histamina (Fig. 5).
La UCol se asocia con frecuencia con dermatitis atópica, lo que implica que la condición de sesgo Th2 podría ser dominante no sólo en el tipo alérgica al sudor sino también en el tipo de sudoración deprimida, es decir, UCAH o AGIA. La propiedad atópica de UCAH/AGIA se respalda por el hallazgo de que 43% de los casos de AGIA tenían niveles elevados de IgE sérica. En el estudio inmunohistoquímico, las expresiones de quimiocinas que atraen células T/células cebadas, CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES y CCL17/TARC, se elevan en las células epiteliales ecrinas de la UCAH. Las células T acumuladas pueden afectar la expresión de CHRM3 y la esterasa de Ac, y las células cebadas quimioatraídas pueden participar en la formación de ronchas. En consecuencia, la piel con lesiones de dermatitis atópica comparte el patrón de expresión de estas quimiocinas con la UCAH.
Tratamientos de la UCol
La UCol es diferente de la urticaria crónica espontánea en la respuesta al tratamiento, ya que los efectos terapéuticos de los antihistamínicos de segunda generación son insuficientes en dos tercios de los pacientes con UCol. En un estudio de caso, se reportó una eficacia adicional de lafutidina. Mientras tanto, se documentó el alivio del dolor intratable con risperidona en un paciente con AGIA. De forma reciente, el omalizumab, un nuevo anticuerpo anti-IgE monoclonal humanizado, se utiliza para la UCol refractaria con un buen efecto terapéutico. La participación de la IgE en la patogénesis de la UCol es un tema interesante en el futuro.
Para la UCAH, uno de los tratamientos de primera línea es la terapia de pulso con una dosis alta de corticoesteroide. La terapia por lo general se repite tres o más veces, de acuerdo con la eficacia en cada paciente. Esta terapia sistémica mejora la urticaria y la transpiración. Dado que los corticoesteroides inhiben la expresión de CCL2, CCL5 y CCL17, pueden deprimir la infiltración de células T y permitir que CHRM3 se vuelva a expresar en las células epiteliales. Dos pacientes japoneses con UCAH tuvieron episodios de convulsiones de forma concomitante con habones. Dado que la Ac media las convulsiones epilépticas, se plantea la hipótesis de que las convulsiones se provocan por medio de los receptores de Ac que se reexpresan en el cerebro durante la administración de corticoesteroides.
Complicaciones de la urticaria colinérgica del tipo de sudoración deprimida inducida de forma directa por la Ac (UCAH)
Se reportaron varias condiciones que se complican con UCAH o AGIA. Una revisión de la literatura reveló que siete casos de AGIA se acompañaron de diabetes insípida central (DI), una enfermedad causada por una deficiencia de la hormona antidiurética. Una de las causas de la DI central es la hipofisitis linfocítica del infundíbulo, que se estima como un trastorno autoinmune y se documentó en algunos casos de AGIA con DI central. Otras enfermedades autoinmunes asociadas con AGIA incluyen alopecia areata, artritis reumatoide y vitiligo vulgaris. Estas observaciones apoyan la idea de que UCAH/AGIA se induce por reacciones autoinmunes de las células T. Por otro lado, se encontró que se detectaron anticuerpos anti-CHRM3 en uno de los 12 casos de pacientes con AGIA. Por tanto, además de las células T autorreactivas, los autoanticuerpos contra el receptor de la Ac podrían desempeñar un papel causal de la sudoración deprimida. La eficacia de los corticoesteroides puede deberse a la depresión de estas reacciones inmunológicas. De forma interesante, una revisión de la literatura reveló que hay 19 casos japoneses de síndrome de Sjögren con anhidrosis generalizada o segmentaria, lo que sugiere además un mecanismo autoinmune subyacente a la sudoración deprimida.
Conclusiones
La Ac media la UCol, pero la acción de la Ac es diferente entre los subtipos de UCol. Tanto las acciones directas como las indirectas de la Ac operan en el desarrollo de la UCol. Estos modos de acción se relacionan con la transpiración. Se propone que la UCol se puede clasificar en dos subtipos principales: tipo alérgica al sudor inducida de forma indirecta por la Ac y tipo de sudoración deprimida inducida de forma directa por la Ac. El último subtipo también se conoce como UCAH/AGIA y puede ser una enfermedad autoinmune. Esta categorización sería útil para una mejor comprensión de la UCol.
Se observaron otros tipos distintos de UCol. El angioedema, en particular, el angioedema palpebral ocurre de forma ocasional en pacientes con UCol. La anafilaxia es otra complicación de la UCol. Además, se documentó la combinación de UCol y urticaria por frío. Se requieren estudios futuros para categorizar aún más estas condiciones.
Review ArticleDirect and indirect action modes of acetylcholine in cholinergic urticaria
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.