Se sugiere que una forma rara de angioedema hereditario (tipo III), en la que los niveles del inhibidor de la esterasa de C1 son normales, se debe en forma parcial a la deficiencia del Factor XII (FXII).
En pacientes con angioedema de etiopatogénesis incierta se debe considerar la detección genética de mutaciones FXII. El angioedema aislado adquirido es un grupo heterogéneo de enfermedades, que resulta de varios factores etiológicos por medio de un mecanismo histaminérgico que incluye fármacos (como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), picaduras de insectos, alergia alimentaria (como los frutos secos), estímulos físicos (vibración y presión), o debido a la etiología por mediación de bradicinina. La deficiencia adquirida del inhibidor de la esterasa C1 es una causa etiológica adicional, en los que los niveles del inhibidor de la esterasa C1 son bajos y los niveles de C4 suelen disminuir. La deficiencia adquirida del inhibidor de la esterasa de C1 puede inducirse por trastornos hematológicos (gammapatía monoclonal de significado incierto y linfomas de células B) o desregulación inmune (como el lupus eritematoso sistémico).La exposición solar como etiología de angioedema combinado y urticaria tiene reportes con anterioridad. Sin embargo, el angioedema solar aislado (ASA) sin urticaria que ocurre a causa de la exposición a UVB, UVA, o la luz visible es una entidad única y rara. En la actualidad, sólo se encuentran escasos reportes en la literatura. La presentación clínica incluye un angioedema de escozor intenso que se confina de forma estricta a las zonas expuestas a la luz de la cara y las extremidades. El diagnóstico se realiza por exclusión de otras causas relevantes y puede confirmarse por fotoprovocación. En la actualidad, la patogénesis del ASA sigue sin estar clara. El objetivo es revisar de forma sistemática la literatura sobre las características y el manejo del ASA.
2 | MÉTODOS
2.1 | Revisión sistemática
La revisión sistemática se llevó a cabo de acuerdo con la declaración PRISMA (Ítems Preferidos de Reporte para para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis).
2.2 | Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda extensiva en una base de datos de forma independiente con el uso de PubMed, Google Scholar, ScienceDirect y el registro de ensayos en curso de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (www.clinicaltrials.gov) (Figura 1). Se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda: (“solar” [MeSH] o “solar” [Todos los campos]) y (“angioedema/angio-edema” [Todos los campos] o “angioedema/angio-edema” [MeSH] o “urticaria” [Todos los campos] o “urticaria” [MeSH] o “edema” [Todos los campos] o “edema”[MeSH]). Se incluyeron sólo los estudios publicados o traducidos al inglés desde sus inicios hasta el 1 de febrero de 2020. Las listas de referencia de los estudios que se incluyeron se revisaron de forma manual para identificar alguna información adicional.
2.3 | Criterios de elegibilidad
Se incluyeron estudios que cumplieron los siguientes criterios: (i) Estudio de relevancia original de cualquier diseño que describa pacientes con ASA; y (ii) Participantes-pacientes de todas las edades y de ambos sexos con diagnóstico clínico de ASA, definido como inflamación localizada inducida por la luz sin eritema ni ronchas concomitantes. Se excluyeron los estudios que evaluaron la urticaria o el eritema solar con angioedema acompañante.
2.4 | Extracción de datos y calidad
Dos revisores (AA e IS) seleccionaron de forma independiente los títulos y los resúmenes de todos los artículos recuperados, de forma posterior revisaron los textos completos de los artículos considerados con elegibilidad potencial. El primer autor (AA) extrajo los datos en un formulario electrónico, y el segundo autor (IS) verificó los datos, entre ellos el nombre del primer autor, año de publicación, número de participantes, edad, sexo, características y duración de los síntomas cutáneos, signos y síntomas sistémicos, diagnóstico, incluida la fotoprovocación, y el tratamiento. Los estudios se clasificaron según su nivel de evidencia: (i) prospectivos, (ii) retrospectivos, y (iii) reporte de caso o series pequeñas de casos.
2.5 | Análisis estadístico
Los datos se combinaron en el nivel agregado y se presentaron con el uso de estadísticas descriptivas. Se presentaron variables continuas, como media y desviación estándar (DE).
3 | RESULTADOS
3.1 | Caso Anexo
Una paciente femenina de 21 años que se presentó en la clínica con un historial de 9 meses de angioedema solitario del labio inferior que se acompañó de una sensación de escozor (Figura 2A, B). Los síntomas aparecieron entre 6 y 8 horas de exposición al sol y se resolvieron 24 horas después del cese de la exposición al sol. Un total de 3 episodios ocurrieron durante el verano en áreas geográficas soleadas (Israel, Grecia y Zanzíbar). La paciente negó prurito, urticaria, hinchazón de lengua, calambres abdominales o diarrea, sibilancias, o dificultad respiratoria. La menstruación no tuvo lugar, durante o después de episodios del ASA. Ella estaba con anticonceptivos orales (drospirenona, que contiene etinil estradiol y levomefolato) dos años y medio antes de su primera visita a la clínica, y más de 6 meses antes del primer episodio de angioedema.
Una dosis sencilla de loratadina 10 mg por vía oral no proporcionó ningún alivio. Durante el último episodio en Zanzíbar, la paciente recibió una infusión de corticoesteroides intravenosos en una clínica local (el tipo de corticoesteroide y la duración del tratamiento no estaban disponibles), sin cambios en el curso de la enfermedad, que es que no hubo diferencia en términos de gravedad o duración de los síntomas de los 2 episodios anteriores. El examen físico entre los episodios fue normal, con un fototipo Fitzpatrick II de piel (Figura 2C, D).
La evaluación de laboratorio que incluyó CBC, PCR, pruebas de función renal y hepática, anticuerpos antinucleares, anti-Ro, anti-La y niveles de complemento fue normal. Los niveles de porfirina en sangre, heces y el examen de orina de 24 horas estuvieron dentro del rango normal. Pruebas estándar y escandinava de fotoparche fueron negativas. La fotoprovocación se realizó como se describió de modo previo para la urticaria solar. De forma breve, un área de 3 x 3 cm2 de piel no expuesta en los glúteos y la espalda se expuso a 50 J/cm2 de luz visible, 20 J/cm2 de UVA, y 0.03 J/cm2 de UVB de banda ancha en una sola sesión. Mientras que la fotoprovocación para UVB fue negativa, la exposición a la luz visible indujo eritema y la exposición a UVA provocó urticaria (Figura 3). Tanto el eritema como la urticaria se resolvieron en menos de un par de horas más tarde. El angioedema labial no se produjo durante una observación de 24 horas después de la fotoprovocación.
Se inició tratamiento con antihistamínicos H1 y un antagonista de leucotrieno [fexofenadina 180 mg dos veces al día, montelukast 10 mg una vez al día], y la paciente también se equipó con epinefrina inyectable. En un período de seguimiento de 3 meses, sin episodios adicionales.
3.2 | Revisión sistemática
La búsqueda arrojó 421 citas (Figura 1), que se remontan a 1961. Después de la exclusión de los estudios que no cumplían los criterios de elegibilidad, se incluyeron 3 estudios y el caso actual. Todos los estudios fueron reportes de casos o series de casos (grado C). Cabe destacar que se excluyeron 4 estudios que describieron pacientes con angioedema solar y eritema (es decir, no ASA). En el cuadro 1 se resumen las principales características de los casos incluidos.
Cuatro de cada cinco pacientes experimentaron por primera vez ASA en la infancia o en la edad adulta temprana (rango de edad de 6 a 22 años), mientras que el quinto paciente tuvo el primer episodio de ASA a la edad de 54 años. Todos los casos fueron de mujeres. En todos los casos, no se observó urticaria, eritema ni ninguna otra erupción junto con el angioedema. Se cree que el eritema es un signo inicial de urticaria. La última sólo pudo provocarse en algunos pacientes con irradiancias elevadas. Para distinguir el ASA como enfermedad per se (angioedema primario) de la urticaria con angioedema, 5 casos adicionales (no mostrados) que describen angioedema solar que aparece junto al eritema, pero sin urticaria, se excluyeron. El tiempo promedio de aparición del angioedema tras la exposición al sol fue 16 (+30) horas (intervalo de 0.5 a 72 horas). Persistió durante 24-72 horas después del cese de la exposición al sol. Tres de cada 5 pacientes se quejaron de una sensación de ardor y un dolor punzante. No se reportaron síntomas o signos sistémicos en todos los casos, que incluyen malestar, náuseas, broncoespasmo, síncope, dificultad para respirar o dificultad respiratoria. Todos los pacientes presentaron ASA con limitación a áreas expuestas al sol, en forma particular labios, párpados, áreas de extensión en brazos y pies.
La evaluación de otras causas de angioedema y la exclusión de otras fotodermatosis relevantes incluyó la evaluación de laboratorio de CBC, PCR, pruebas de función renal y hepática, anticuerpos antinucleares, anti-Ro, anti-La, y los niveles de complemento, todos los cuales estuvieron dentro de los rangos normales. Se notificaron niveles de porfirina en sangre, heces y orina de 24 horas en 3 casos, todos dentro del rango normal. Los antecedentes familiares fueron negativos para angioedema excepto para el paciente número 2 que tenía una hermana con angioedema inducido por el sol acompañado de eritema. La fotoprovocación se realizó en 4 de 5 casos y fue positiva a UVA en 3 pacientes. Cabe destacar que el paciente número 4, que es el paciente de más edad (edad de inicio de 54 años) que se reportó padecer ASA, tuvo una fotoprovocación negativa y se trató de manera simultánea con un inhibidor de la ECA. Esto plantea algunas preguntas sobre la validez del diagnóstico de ASA. Por otro lado, se administró un inhibidor de la ECA durante 5 años (mientras que el angioedema inducido por el inhibidor de la ECA ocurre de forma general dentro del primer año de tratamiento) y sólo ocurrió después de una exposición solar sustancial pero sin quemaduras (un desencadenante nunca notificado en relación con el angioedema inducido por un inhibidor de la ECA). Por lo tanto, se decidió incluir en este estudio.
3.3 | Tratamiento
A pesar del número pequeño de casos, se describieron varios abordajes de tratamiento (tabla 2). En todos los casos se notificaron protectores solares de amplio espectro y no fueron eficaces como terapia única. Se notificaron antihistamínicos orales en 4 de 5 casos. En 2 de 5 casos, los pacientes se trataron con dos ciclos de cetirizina 20 mg diarios combinados con hidroxizina 25 mg (X3 de forma diaria) durante 1 mes. Sin embargo, los antihistamínicos no previnieron ni acortaron el tiempo de los síntomas de angioedema en esos dos casos. En 3 de 5 pacientes, 40 mg/d de prednisona durante 7 días se notificaron como necesarios para inducir la remisión. La fototerapia (endurecimiento) fue efectiva para prevenir episodios futuros de angioedema en 2 pacientes. La terapia con omalizumab se consideró en un caso (número 4), sin embargo, el paciente la rechazó.
4 | DISCUSIÓN
Esta revisión arroja luz sobre el ASA, una condición muy rara. En general, se publicaron hasta la fecha 5 casos que incluyen éste. Todos los pacientes eran mujeres, y todos menos una se presentaron como niñas o adultas jóvenes. Se requirieron varias horas de exposición solar para inducir angioedema solar, con sensación de ardor y dolor punzante previos en algunos casos. No se notificaron síntomas ni signos sistémicos. Los episodios duraron 24-48 horas, y algunos pacientes requirieron dosis altas de terapia de prednisona para inducir la remisión durante un episodio agudo. Así que hasta ahora, los antihistamínicos demostraron ser beneficiosos en el mantenimiento de la remisión en la paciente, sin embargo, no se pudo demostrar ninguna eficacia en otros 3 casos. Establecer la fisiopatología exacta y el tratamiento óptimo se inhibió por el número pequeño de casos y la respuesta inconsistente a los corticoesteroides y antihistamínicos reportados en la literatura.
Nedelea y colaboradores especificaron 2 formas principales de angioedema aislado: que se media por células cebadas y por bradicinina. El angioedema que se media por células cebadas suele acompañarse de síntomas histaminérgicos, como urticaria (en 90%) y suele responder al tratamiento antihistamínico. El angioedema inducido por bradicinina en general no se asocia con urticaria u otros síntomas de la reacción de hipersensibilidad tipo I. Por lo general, no responde a la terapia antihistamínica ni a los corticoesteroides de forma independiente a la dosis, mientras que la epinefrina trae un beneficio clínico leve y transitorio. Faltan datos sólidos sobre el papel de las prostaglandinas, los leucotrienos, las enzimas como la triptasa, las citocinas o las quimiocinas en el angioedema aislado. No se puede determinar de forma decisiva si el ASA se media por histamina o bradicinina: la fotoprovocación positiva inmediata, la mejoría después de la fototerapia (endurecimiento), y la falta de reportes de angioedema mediado por bradicinina inducido por la luz favorecen al primer mecanismo, mientras que la respuesta inconsistente a los antihistamínicos y corticoesteroides favorece al último.
De manera posterior, una pregunta clave planteada por los hallazgos es si el ASA es una entidad separada de enfermedad o si estos casos son una manifestación de una forma conocida de angioedema. Un consenso reciente de expertos describe varias formas de angioedema. Estos incluyen tres tipos de angioedema hereditario (AEH): AEH con deficiencia (tipo I) o disminución de la actividad (tipo II) del inhibidor de la esterasa de C1, AEH con mutaciones FXII y AEH de origen desconocido (tipo III), y cuatro formas adquiridas de angioedema (AE): AE histaminérgico idiopático (AEA-HI), AE no histaminérgico idiopático (AEA-nHI), AE adquirido relacionado con inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (AEA-iECA), y AEA con deficiencia del inhibidor de la esterasa de C1 (AEA-InH-C1).
Dado que la mayoría de los casos en esta revisión sistemática tenían niveles normales de C4 del complemento, la deficiencia del inhibidor de C1 (tanto hereditaria como adquirida) puede eliminarse como etiología causal. En 2000, Bork y colaboradores, reportaron 36 mujeres de 10 familias con AEH, pero con niveles normales cuantitativos y funcionales de la esterasa del InHC1 y C4. La presentación clínica incluyó inflamación mucocutánea y obstrucción respiratoria. No se notificó urticaria. Desde entonces, se descubrieron varias mutaciones en genes como el gen FXII, el gen angiopoyetina 1 (ANGPT1),22 y el gen del plasminógeno. Los factores hormonales demostraron desempeñar un papel importante en los casos con mutaciones del gen FXII (es decir, el uso de anticonceptivos, de forma principal estrógenos, menstruación, embarazo, ovulación), así como desencadenantes comunes como trauma o estrés. El angioedema hereditario con niveles normales de los inhibidores de la esterasa de C1 no pueden descartarse por completo en los casos presentados en esta revisión, ya que no se realizó ningún análisis genético en ninguno de los casos. Sin embargo, los antecedentes familiares fueron negativos para angioedema en 4 de los 5 casos. Además, la luz nunca se describió como un factor exacerbante o provocador en el angioedema hereditario. Sin embargo, estos casos de ASA podrían en realidad ser un subtipo no reconocido de AEH.
De forma contraria a los datos escasos sobre el ASA, la urticaria solar es una fotodermatosis bien establecida. En ambas presentaciones, la luz es el agente inductor. En la urticaria solar, se sugieren autoantígenos fotoinducidos específicos para unirse a la IgE en las células cebadas. La evidencia de apoyo para que la luz sea un factor causante en los casos aislados de angioedema reportados en este estudio incluye 3 características principales: (i) la condición previa de exposición al sol; (ii) el angioedema con limitación a las zonas expuestas al sol; y (iii) la fotoprovocación UVA positiva en 3 de cada 4 pacientes evaluados.
La evidencia adicional que apoya una etiología solar es que el “endurecimiento” UV se reportó efectivo en 2 de los pacientes, lo que sugiere una posible inducción de tolerancia inmunológica hacia un “antígeno solar inducido” desconocido.
Se sugiere la exposición a la luz (UVA, UVB, o luz visible) como estímulo inductor de esta forma adquirida de angioedema primario aislado. El ASA debe incluirse en el diagnóstico diferencial del angioedema, con una investigación relevante, que incluya la elicitación activa de la historia de la exposición al sol como desencadenante de episodios de angioedema, y pruebas de fotoprovocación.
Se sugiere un algoritmo para el diagnóstico y manejo del ASA (Figura 4). Los niveles normales de complemento, la ausencia de medicamentos causantes, los antecedentes familiares negativos de angioedema, la falta de evidencia de otras fotodermatosis y la exposición solar antes de la aparición de angioedema son muy sugestivos de ASA. Una prueba positiva de fotoprovocación refuerza aún más el diagnóstico. Con una mayor conciencia de esta entidad única y rara, se pueden diagnosticar más casos y ampliar los conocimientos sobre la patogénesis, el curso clínico y el tratamiento.
Isolated solar angioedema: A systematic review of the literature
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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