La urticaria crónica espontánea (UCE), definida como habones y/o angioedema (AE) con o sin un componente inducible (urticaria crónica inducible [UCInd]), no es una enfermedad trivial y puede ser difícil de manejar y tratar. Las guías actuales basadas en la evidencia y las medidas de resultado validadas reportadas por los pacientes están disponibles para ayudar a los médicos a evaluar la gravedad de la urticaria y controlarla e iniciar la terapia adecuada para lograr el objetivo final del tratamiento, que es la falta de urticaria e hinchazón. Sin embargo, sólo de forma aproximada de 40% a 50% de los pacientes responden a la terapia del paso 2, que es hasta cuatro veces la dosis recomendada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. de antagonistas H1. Estos pacientes refractarios pueden requerir más investigación para determinar si experimentan un tipo específico de urticaria, como urticaria autoinmune, urticaria vasculítica, urticaria neutrofílica o hipersensibilidad cíclica (es decir, hipersensibilidad a la progestina), que podría ser un tratamiento ofuscante.
Además, los AE aislados pueden ser histaminérgicos (es decir, sensibles a los antihistamínicos H1 o los pasos 3 o 4 de las guías de tratamiento) o no histaminérgicos, lo que puede inferir que se involucran otros mediadores como la bradicinina (BC). En ambos casos, las mujeres parecen afectarse con mayor frecuencia por estas condiciones por razones poco claras, pero se cree que las hormonas sexuales tienen un papel importante.El propósito de esta revisión es discutir en detalle el papel de las hormonas sexuales en la UCE y AE histaminérgicos y el AE hereditario (AEH) mediado por BC y cómo una mejor comprensión del impacto que las hormonas tienen en estas condiciones podría conducir a nuevos avances en el tratamiento con mejores resultados clínicos.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA UCE Y EL AE: ¿SON LAS HORMONAS RESPONSABLES DEL NÚMERO MAYOR DE MUJERES CON ESTOS TRASTORNOS?
Prevalencia
Una revisión sistemática reciente con metaanálisis estima que la UCE es una enfermedad común de forma relativa con una prevalencia puntual general en todos los grupos de edad de 0.7% y una prevalencia ajustada de por vida de 1.4%. Sin embargo, existen diferencias sustanciales entre las regiones del mundo. En América del Norte, la prevalencia es sólo 0.1%, en Europa es 0.5% y en Asia y América Latina es 1.4% y 1.5%, de manera respectiva. Al igual que otras enfermedades alérgicas y autoinmunes inmunomediadas, la prevalencia de la UCE está en aumento. Se aceptó de forma tradicional que la prevalencia en niños era menor que en adultos, pero los nuevos datos demuestran que la estimación de la prevalencia puntual sumaria para los niños (1.43%) es en realidad más alta de forma ligera que para los adultos (0.86%). El análisis específico por sexo en niños menores de 15 años no muestra diferencias específicas por sexo, con una prevalencia puntual de 1.0% para las niñas y 1.1% para los niños. En contraste, la prevalencia de asma y rinitis alérgica es mayor en los niños y durante la adolescencia hasta la edad adulta joven hay un cambio hacia el predominio femenino. La razón de esta transición no está clara, pero se cree que las hormonas sexuales tienen un papel importante. Se plantea la hipótesis de que la prevalencia mayor de urticaria crónica (UC) en mujeres adultas (1.3%) en comparación con los hombres (0.8%) tiene influencia hormonal. Un estudio publicado de forma reciente de Corea del Sur encontró un predominio de mujeres para UC de inicio reciente entre las edades de 20 y 64 años y no en la infancia o la población anciana, lo que apoya la hipótesis de un papel hormonal. Sin embargo, esta diferencia dependiente del sexo es significativa de forma estadística sólo en América del Norte y Europa y no en Asia, ya que varios estudios asiáticos previos no lograron demostrar un predominio femenino que afecte la proporción establecida de hombres a mujeres de 1:2 o más cuando se incluyen en este análisis demográfico global.
Los datos de un gran cuestionario prospectivo, transversal, basado en la investigación epidemiológica en China también revelaron un ligero predominio de mujeres (58.4%) con UCInd. Más mujeres se afectaron por urticaria por contacto por frío (65.9%) y dermografismo (57.8%) mientras que más varones experimentaron urticaria colinérgica (84.4%). Sin embargo, la mayoría de los estudios no distinguieron entre UCE y UCInd, por lo que son necesarios estudios futuros para aclarar el impacto de las hormonas en estos subtipos de urticaria.
En general, la UCE es más prevalente en mujeres desde después de la pubertad hasta la menopausia, pero esta prevalencia no es tan evidente antes de la pubertad o después de la menopausia, de manera probable debido a influencias hormonales.
Papel de las hormonas sexuales que influyen en la susceptibilidad
Se cree que las hormonas sexuales son responsables de la susceptibilidad diferencial por sexo y la gravedad de algunas enfermedades inmunomediadas, incluida la UC. Sin embargo, a diferencia del AE inducido por bradicinina, en el que se demuestra de manera clara el papel de las hormonas sexuales, su impacto en el curso clínico y la gravedad de la urticaria es modesto. Bork et al reportaron que, de 103 mujeres con AE histaminérgico, ninguna experimentó AE nuevos o empeorados asociados con el uso de anticonceptivos orales (ACO) y terapia de reemplazo hormonal (TRH). Un estudio transversal francés compuesto por entrevistas de 200 mujeres que consultaron para UCE en nueve centros en Francia encontró que la anticoncepción hormonal era un factor agravante en 10% de esas mujeres. El embarazo puede empeorar o mejorar la UCE y el AE, según reportes de casos anecdóticos y series de casos. Sin embargo, en un reporte de Zhong et al, no hubo diferencia de sexo en la gravedad de la UCE, y sólo 4.8% de las 1113 mujeres participantes con UCE reportó la asociación entre las ronchas y la menstruación. Por el contrario, Kasperska-Zajac y Zamlynski sugirieron un papel causal de las hormonas sexuales en una mujer con un ciclo menstrual irregular y UCE grave que mejoró después de comenzar con ACO. Un número cada vez mayor de mujeres en edad fértil también se afectaron por hipersensibilidad a los progestágenos, lo que respalda aún más el papel importante de las hormonas sexuales en la UCE.
Papel de la autoinmunidad
Quizás la mejor manera de comprender el papel de las hormonas sexuales en la UCE es en el contexto de la autoinmunidad. La respuesta inmune es en general más fuerte en las mujeres, lo que las hace menos susceptibles a las enfermedades infecciosas, pero de forma paradójica, de manera aproximada 80% de las personas con enfermedades autoinmunes son mujeres. Las enfermedades autoinmunes afectan 5% a 10% de la población occidental y la edad promedio de aparición es 40 a 50 años. Muchas enfermedades autoinmunes, en especial el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren, la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto tienen un fuerte sesgo sexual femenino, porque son de siete a diez veces más comunes en mujeres que en hombres. Confino-Cohen et al reportaron en un gran estudio de 12,778 hombres y mujeres del servicio militar que el hipotiroidismo estuvo presente en 9.8% con UCE, y más en las mujeres en comparación con una prevalencia de 0.6% en un grupo de control emparejado. En general, el sexo femenino tiene un riesgo mucho mayor de autoinmunidad, que tiende a aumentar durante la pubertad y disminuye más adelante en la vida debido a la posible reducción de los efectos hormonales. Los estudios que investigan los orígenes de las diferencias sexuales en las enfermedades autoinmunes revelan que las hormonas sexuales participan por medio de receptores que se expresan de forma amplia en varias células inmunes, y los elementos de respuesta de estrógenos y andrógenos se encuentran en las regiones promotoras de varios genes de inmunidad innata. La progesterona (PR), que es un promotor clave de la tolerancia inmunitaria durante el embarazo, de forma general es inmunosupresora. Está presente en niveles elevados durante la fase lútea del ciclo menstrual y durante el embarazo. Los niveles de estrógeno son más altos durante el embarazo, más bajos en la menopausia y varían a lo largo del ciclo menstrual. Sin embargo, su efecto sobre el sistema inmunológico es más complicado. En concentraciones altas, los estrógenos promueven una respuesta TH2, pero en concentraciones bajas una respuesta TH1 con efectos inmunoestimuladores. Los andrógenos suprimen de forma predominante la respuesta inmunitaria.
Influencias genéticas
Los genes también son importantes reguladores de esta red. La presencia de dos cromosomas X en la mujer contribuye al sesgo sexual de la autoinmunidad. Aunque uno de los cromosomas X se inactiva temprano en la vida, este proceso es imperfecto ya que de forma aproximada 15% de los genes escapan a la inactivación del cromosoma X, lo que explica por qué los cromosomas X tienen muchos genes con funciones establecidas en la autoinmunidad. Además, el cromosoma X contiene 10% de los aproximadamente 800 microARN del genoma humano, mientras que el cromosoma Y contiene sólo dos microARN. Los microARN tienen un papel en las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias y su expresión puede estar bajo el control de las hormonas sexuales.
La epigenética también tiene un papel, debido a que el sesgo sexual es prominente en la metilación del ADN y está influenciado por los cromosomas X e Y, que afectan la accesibilidad de la cromatina por los genes inmunes. La microbiota intestinal está en constante interacción con el sistema inmunológico y ambos expresan dimorfismos sexuales. Existe una evidencia creciente de que la microbiota intestinal está involucrada en la autoinmunidad sesgada por el sexo, con una tendencia general hacia una inmunidad innata mejorada y una inmunidad adaptativa atenuada en el intestino masculino en relación con el femenino.
Por lo tanto, es probable que la mayor prevalencia de UCE entre las mujeres se asocie con las hormonas sexuales; esto involucra una red compleja de factores genéticos, microbianos y ambientales.
PAPEL PATOGÉNICO DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS DE LAS CÉLULAS CEBADAS Y EL SISTEMA CALICREÍNA-CININA
Células cebadas y hormonas sexuales femeninas
Las células cebadas (CC) son un componente celular común de los tejidos conectivos y mucosos; contienen una gama amplia de moléculas activas de forma biológica que, cuando se liberan, ejercen un espectro de efectos fisiológicos según el órgano u órganos afectados. Además de activar los receptores de IgE de alta afinidad, muchos receptores de CC pueden activar y/o modular las CC, incluidos los receptores de estradiol (RE) y PR. Diferentes autores demostraron la expresión de los receptores RE y PR en CC de ratón, rata y humanos. Se demostró la expresión del α-ARNm del receptor de estradiol en CC humanas y de ratón y se demostró que el 17β-estradiol (E2) específico de REα estimula la desgranulación de las CC in vitro e in vivo, lo que da como resultado la liberación rápida de mediadores preformados y recién formados; además, pueden inhibirse por el tamoxifeno, un antagonista específico del RE. Por el contrario, la testosterona no tuvo ningún efecto sobre la desgranulación de las CC, lo que sugiere que las CC no expresan receptores de testosterona. Como era de esperar, las CC de ratas hembra son más susceptibles a los efectos de las hormonas sexuales en comparación con las ratas macho. Es de destacar que la exposición a E2 y el bloqueo antagonista pueden regular la liberación de histamina CC de una manera dependiente de la dosis y del sexo. Además, pueden modular de manera diferencial la desgranulación de las CC, según si se usan solos o como pretratamiento seguido de estimulación con la sustancia neuropéptido P o mediante la activación del receptor de IgE. La progesterona puede inhibir la secreción de las CC mientras que E2 aumenta la activación de las CC. La concentración más baja de PR capaz de cierto grado de inhibición es aún más alta que la concentración sérica media de PR encontrada en el tercer trimestre del embarazo y los niveles postovulatorios promedios.
Las células cebadas están presentes en el útero, los ovarios y las glándulas mamarias en muchas especies, incluidos los humanos. Su densidad fluctúa durante el ciclo estral. Los ratones ovariectomizados en comparación con los ratones de control no ovariectomizados tienen menos CC uterinas y mamarias, y se demostró que el reemplazo hormonal restaura los números de CC. La desgranulación de las CC ováricas inducida por estradiol puede ser un factor importante para la ovulación. En estudios con animales, hay un mayor número de CC en endometriomas; su activación se correlaciona con los niveles séricos de E2 y la liberación de TNF y factor de crecimiento nervioso involucrado en el dolor endometriósico. Se cree que las células cebadas y sus mediadores se involucran en la implantación, el embarazo y el parto. Las investigaciones en muestras de placenta obtenidas después de abortos revelan que aumentó el número de células del subtipo placentario CC positivas para quimasa. Sin embargo, el efecto positivo o negativo de las CC en el embarazo requiere una mayor aclaración.
La presencia de receptores de estrógeno en las CC de la vejiga se demostró mediante análisis inmunohistoquímico en pacientes con cistitis intersticial crónica. En un modelo de rata, la activación de las CC de la vejiga se incrementó por RE. Las CC de las vías respiratorias superiores también expresan RE y PR, de manera especial en casos como los pólipos nasales inflamatorios.
Las observaciones clínicas sugieren que la anafilaxia es más común y grave en las mujeres que en los hombres. Hox et al estudiaron el efecto del estrógeno en un modelo de anafilaxia en ratones y no encontraron evidencia de un efecto de los RE sobre una respuesta de las CC mediada por el receptor Fc I (receptor de IgE de alta afinidad). Esto indica que la potenciación de la anafilaxia mediada por estrógenos ocurre después de la activación de las CC, quizás mediante la expresión tisular de la sintasa endotelial del óxido nítrico (ON) mejorada con estrógenos y la producción de ON.
Las hormonas sexuales femeninas parecen tener un impacto en el número de CC y su activación o maduración en muchos tejidos y sistemas de órganos. Este impacto varía según el estado de preactivación de las CC y los niveles de otras hormonas como la PR. Las células cebadas también parecen tener un papel importante en la fertilidad y el embarazo.
Sistema de calicreína-cinina y hormonas sexuales femeninas
El sistema de calicreína-cinina (CaCi) se involucra en el AEH con o sin deficiencia del inhibidor de C1 (InhC1). El estrógeno y el andrógeno se involucran en el control de este sistema por medio de acciones genómicas nucleares clásicas o efectos no genómicos a nivel de membrana o en el citoplasma sobre varias cinasas. Varios sitios de activación de la transcripción son objetivos para E2: los elementos respondedores al RE (ERE) son los más específicos. La activación de la coagulación refleja la actividad estrogénica a nivel hepático. Los estrógenos pueden interactuar con la mayoría de los pasos de la cascada CaCi que se describen a continuación y se ilustran en la Figura 1.
Factor XII. Los elementos que responden al estrógeno pueden participar en la activación de la vía del FXII. Además, se reportó un aumento de los niveles plasmáticos de FXII con ensayos funcionales e inmunológicos en mujeres que toman ACO.
Calicreína. Se reportaron ERE potenciales en el promotor proximal de KLK1 de rata, pero se desconocen sus funciones funcionales.
Plasminógeno. La E2 oral se asocia con un aumento en el nivel de plasminógeno.
Inhibidor de C1. Se reportó que los estrógenos disminuyen los niveles de InhC1 en usuarias normales durante el embarazo y en mujeres que usan ACO. Aunque no se identificó ningún efecto de los ERE sobre el gen promotor del InhC1, esto no excluye el control a nivel del transcriptoma. Por el contrario, se identificó un elemento que responde a los andrógenos en la región del gen promotor del InhC1, que incremente el nivel de InhC1.
Bradicinina. El estradiol aumenta la producción de BC por medio de la escisión del cininógeno de peso molecular alto (CPMA) y disminuye su degradación por la inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Se demostró en modelos animales y humanos que el tratamiento de la menopausia con E2 inhibe la ECA mientras que aumenta la densidad y la función del receptor BC2 (RBC2). La bradicinina media la relajación vascular mediante la liberación de ON; además, E2 es un potente regulador de la liberación de ON, lo que aumenta aún más la vasodilatación.
La progesterona también regula el K tisular en las células mamarias y endometriales. Un potencial elemento sensible a la PR está presente en la región del gen promotor de algunos tejidos K. Se reportó de forma previa que la expresión de aminopeptidasa aumentó por la PR en los hepatocitos.
Por el contrario, el sistema CaCi parece tener un papel en la gestación. La excreción urinaria de K aumenta entre las semanas 8 y 12 de gestación y luego disminuye. El factor de crecimiento endotelial vascular (el principal factor que regula la angiogénesis durante el embarazo) y los receptores de la BC interactúan entre sí para magnificar sus efectos vasculares. En modelos de cobayo y humanos, se observó expresión inmunohistoquímica del receptor BC2 y K en las interfaces uteroplacentarias. Por último, se demostró una alteración en el sistema CaCi en la preeclampsia. Se observan niveles reducidos de K en orina en embarazos hipertensivos y con crecimiento intrauterino restringido. A las 16 semanas, se demostró que la proporción de K a creatinina es uno de los mejores predictores de preeclampsia. Además, los cambios en el receptor de angiotensina II y RBC2 también pueden asociarse con la preeclampsia.
Existe evidencia de que las hormonas sexuales femeninas influyen en el sistema CaCi, pero persisten lagunas en el conocimiento sobre sus mecanismos fisiopatológicos.
EFECTOS CLÍNICOS DE LAS HORMONAS SEXUALES QUE SE MANIFIESTAN COMO HIPERSENSIBILIDAD CÍCLICA Y ANAFILAXIA
Es probable que las hormonas sexuales tengan un papel importante en los pacientes con UCE, ya que esta afección afecta a más mujeres que hombres. Las explicaciones patogénicas de su papel en la UCE, como los receptores de hormonas sexuales expresadas en las CC, se discutieron de forma previa. A diferencia del AEH, el papel de las hormonas sexuales en la causa de la UCE no está tan bien definido. De forma clínica, sus efectos más obvios se ilustran como condiciones de hipersensibilidad cíclica que a menudo se presentan con un espectro de síntomas cutáneos y sistémicos que van desde UCE aislada con o sin AE hasta anafilaxia. La siguiente discusión sobre las formas más comunes de hipersensibilidad cíclica y anafilaxia inducidas por hormonas sexuales, enumeradas en la Tabla I, proporciona información sobre su impacto potencial, a menudo no reconocido, en la UCE.
Hipersensibilidad a la progesterona
La hipersensibilidad a la progesterona (HP) de forma típica se presenta con manifestaciones cutáneas localizadas, con o sin signos sistémicos no cutáneos, que pueden ser variables. Las erupciones cutáneas pueden incluir erupciones maculopapulares, pápulas y placas, dermatitis eccematosa, urticaria con o sin AE, lesiones vesiculobullosas y/o vesiculopustulosas, petequias y púrpura, estomatitis, prurito vulvovaginal, eritema multiforme, erupción medicamentosa fija o Stevens-Johnson síndrome, anafilaxia sistémica que involucra AE labial y facial, broncoespasmo e hipotensión relacionadas de forma temporal con la toma de un anticonceptivo que contiene PR. La aparición espontánea de síntomas puede ocurrir en cualquier momento entre la menarquia y la menopausia. Algunas pacientes atribuyeron la aparición de HP al embarazo o a la exposición previa a progestágenos exógenos solos o en combinación con un aumento de los niveles de PR durante la menstruación. Para las reacciones a la PR endógena, los síntomas de la paciente comienzan con niveles máximos de PR durante la fase lútea, que es de 3 a 10 días antes del inicio de la menstruación, pero pueden persistir durante todo el ciclo. En mujeres con ciclos irregulares, los patrones cíclicos pueden ser difíciles de identificar y correlacionar con el pico de PR lútea. Las mujeres con HP notarán síntomas relacionados con la exposición a progestina exógena oral o elución de progestina de un dispositivo intrauterino sin correlación con el ciclo menstrual.
El diagnóstico de HP es difícil de confirmar mediante pruebas cutáneas de PR debido a su naturaleza poco confiable, debido a que las formulaciones de PR están suspendidas en aceites, lo que puede causar una respuesta irritante. Un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas in vitro reciente, el ensayo de IgE específica de PR reportó una sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos de 82%, 100%, 86% y 100%, de forma respectiva, con los resultados del ensayo de liberación de mediadores de β-hexosaminidasa como estándar de referencia. Se intentó la prueba del parche de progesterona para evaluar una dermatitis por contacto mediada por células T en pacientes que presentan erupciones eccematosas cíclicas, pero el valor predictivo permanece incierto. Se utilizaron sueros de pacientes recolectados durante las fases folicular y lútea del ciclo menstrual para pruebas cutáneas de suero autólogo para confirmar un diagnóstico. Otra modalidad de diagnóstico útil es el desafío con PR. Sin embargo, este enfoque puede dar lugar a reacciones importantes en algunos pacientes, lo que conduce a una morbilidad innecesaria. La supresión del ciclo menstrual con un agente que inhibe la liberación de gonadotropinas también se usa a menudo para confirmar un diagnóstico de HP.
El enfoque del tratamiento de la HP se adapta a los síntomas y objetivos terapéuticos de las personas. El manejo requiere la colaboración de múltiples proveedores, incluido el alergólogo o inmunólogo, dermatólogo y/o ginecólogo del paciente, según el tratamiento recomendado. El tratamiento puede variar desde la simple evitación de la hormona ofensiva hasta el tratamiento con antihistamínicos H1, el uso del fármaco modulador selectivo del receptor de estrógeno tamoxifeno, esteroides alquilados 17α (es decir, danazol o estanozolol), supresión del ciclo menstrual, desensibilización a la hormona, y, en circunstancias extremas, histerectomía total con ooforectomía bilateral. Cuando se toma a diario, los efectos secundarios del tamoxifeno inducirán un estado oligomenorreico o amenorreico; sin embargo, el uso a largo plazo se asocia con efectos secundarios importantes que incluyen eventos tromboembólicos, sofocos y sangrado uterino anormal. Además, aunque la ooforectomía médica o quirúrgica es una terapia eficaz para pacientes con HP grave refractaria a otros tratamientos, se debe advertir a las mujeres sobre las complicaciones causadas por la deficiencia de estrógenos, como la osteopenia u osteoporosis.
Se debe considerar la desensibilización de la progesterona en mujeres con síntomas graves que no se controlan con la terapia estándar (es decir, antagonistas H1 y/o glucocorticoides) o con la necesidad de un tratamiento con dosis altas de PR para la fertilización in vitro. Estos procedimientos deben realizarse en un centro donde la terapia de emergencia (es decir, epinefrina) esté disponible bajo la supervisión de un médico experimentado. Estos protocolos se discuten con más detalle en otra parte. En situaciones en las que los pacientes no pueden tolerar la desensibilización con PR, se demostró que el omalizumab atenúa o previene estas reacciones para que la desensibilización se pueda completar con éxito.
Hipersensibilidad catamenial
La anafilaxia catamenial se refiere a síntomas de anafilaxia que se correlacionan con el tiempo después del inicio del ciclo menstrual cuando los niveles de PR y estrógeno disminuyen, en contraste con la HP, que ocurre durante el pico lúteo antes del inicio de la menstruación. Sin embargo, el término anafilaxia catamenial también se usó en la literatura para describir las respuestas premenstruales a la PR, que pueden ser confusas para el médico. Se cree que esta condición es causada durante el primer día del ciclo menstrual por la liberación de prostaglandina F2 del endometrio, que media la activación de CC uterinas y la liberación de mediadores bioactivos, lo que da como resultado síntomas clínicos. Por lo tanto, se encontró que el tratamiento exitoso con agentes antiinflamatorios no esteroideos como la indometacina para inhibir las prostaglandinas es eficaz en algunas mujeres. En raras ocasiones, en casos graves, las mujeres se sometieron a una histerectomía total con ooforectomía bilateral como tratamiento.
Hipersensibilidad al estrógeno
Las reacciones de hipersensibilidad al estrógeno (HE) son incluso más raras que la HP y en general se presentan como una erupción de urticaria premenstrual o una dermatitis de tipo retardado. Se utilizaron pruebas de hipersensibilidad inmediata y retardada para demostrar la sensibilización a los estrógenos confirmada por una prueba positiva de provocación con estrógenos. Aunque el mecanismo es poco claro, se especuló que ocurre por medio de un mecanismo similar al de otras reacciones alérgicas mediadas por células dendríticas. Las mujeres con HE que toman un ACO que contiene estrógeno pueden mejorar de forma simple al interrumpir esta terapia. De lo contrario, el tratamiento se centra en suprimir el estrógeno con antagonistas de estrógenos como el acetato de leuprolida o antagonistas de los receptores de estrógenos como el tamoxifeno. Las mujeres con HE también pueden responder a los anticonceptivos de progestágeno solo y, en casos raros y graves, requerir una ooforectomía.
Anafilaxia asociada a la lactancia
La anafilaxia asociada a la lactancia es una condición poco común asociada con la extracción manual de la leche materna o con la lactancia materna real; por lo general, comienza unos días después del parto. En algunos casos, se reportó un aumento de la triptasa sérica con anafilaxia asociada a la lactancia. Los mecanismos especulados para la anafilaxia asociada a la lactancia incluyen una rápida disminución de la PR que da como resultado un aumento en la liberación de histamina, anafilaxia inducida por medicamentos antiinflamatorios no esteroides utilizados para el control del dolor posparto o hipersensibilidad resultante de las hormonas, y oxitocina y prolactina involucradas en la producción y excreción de leche materna, aunque las pruebas cutáneas previas a estas hormonas fueron negativas en los pacientes sospechosos. La hipersensibilidad asociada a la lactancia puede reaparecer con embarazos posteriores. Por lo general, los síntomas se resuelven poco después de que la mujer deja de amamantar, pero si persisten, pueden responder al suprimir la lactancia con bromocriptina.
EFECTO CLÍNICO DE LAS HORMONAS EN MUJERES CON AEH
El AE hereditario es una enfermedad rara producida por mutaciones en diferentes genes. La forma más representativa de AEH es la causada por la deficiencia del InhC1 resultante de mutaciones en el gen SERPING1 (AEH-InhC1) . Otras formas de AEH se relacionan con mutaciones en los genes F12, ANGPT1, PLG, KNG1, MYOF y HS3ST6 y se conocen como AEH-FXII, AEH-ANGPT1, AEH-PLG, AEH-KNG1, AEH-MYOF y AEH-HS3ST6. De forma final, existen algunos casos familiares de AE sin mutaciones conocidas, llamados AEH -desconocidos. El AE hereditario se caracteriza por ataques de inflamación localizados recurrentes en diferentes localizaciones (extremidades, cara, abdomen, vías respiratorias superiores, etc.). Se demostró que la bradicinina es el principal mediador en el AEH-InhC1 y también se supone que se involucra en el AEH-FXII. La bradicinina es el resultado de la activación del sistema CaCi; se forma por el FXII, la precalicreína plasmática (pC) y el cininógeno de peso molecular alto (CA). El FXII activado convierte la pC en calicreína plasmática (Cap), que escinde al CA y libera BC. La Ca plasmática también puede escindir al FXII activado con la liberación de una proteasa activa más pequeña, FXIIf. El sistema fibrinolítico puede mejorar la producción de BC mediante la activación de plasmina del sistema CaCi. Por último, MASP-1, una proteasa de la vía del complemento de la lectina participó en la generación de BC por medio de la escisión directa del CA. La bradicinina se une al receptor BC2 en las células endoteliales, con la fosforilación posterior de cadherina endotelial vascular y la liberación de NO, lo que resulta en una mayor permeabilidad vascular. Luego, el líquido se escapa del espacio vascular al espacio intersticial y da como resultado una hinchazón localizada. La bradicinina tiene una vida media corta y se elimina de forma rápida metabolizada por ACE, aminopeptidasa P plasmática (APP), carboxipeptidasa N y M, endopeptidasa neutra y dipeptidil peptidasa 4.
El inhibidor de C1 inhibe varias serinas proteasas del sistema del complemento (C1r, C1s, MASP1 y MASP2), KKS (CaCi en plasma, FXIIa y FXIIf), FXIa de la coagulación y plasminógeno; así, su deficiencia favorece una activación excesiva de la liberación de KKS y BC en AEH-InhC1. Por su parte, las mutaciones del gen F12 en el AEH-FXII, como p.Thr309Lys, demuestran incrementar la susceptibilidad del FXII a la activación por la plasmina. Estas mutaciones introducen nuevos sitios de escisión para la plasmina y producen una mayor susceptibilidad a la activación del FXII. Por lo tanto, el sistema fibrinolítico puede aumentar la producción de BC por medio de la activación de plasmina de FXII y la activación posterior del sistema CaCi.
El rol de las hormonas exógenas en la patogénesis de C1Inb-AEH y AEH-FXII se muestran en la Figura 2.
Estrógenos
Aunque el AEH-InhC1 y el AEH-FXII se heredan con un patrón autosómico dominante, la mayoría de las series de casos muestran que las pacientes femeninas tienen una frecuencia más alta y ataques de AE más graves en comparación con los hombres, lo que se atribuyó los estrógenos. Un estudio en pacientes mujeres con AEH-InhC1 mostró que la frecuencia de ataque de AE se correlacionó con los niveles de estrógeno. Además, de 60% a 80% de las pacientes de AEH experimentan un aumento en la actividad de la enfermedad mientras usan ACO con estrógeno. La exposición a estrógenos (embarazo o tratamiento con estrógenos) se describió tanto en el AEH-InhC1 como en el AEH-FXII, así como en otras formas de genes normales asociados a AEH que son autosómicos dominantes con penetrancia variable, pero es más frecuente en el AEH-FXII. Sin embargo, en general, los mecanismos específicos para la hinchazón y los posibles efectos hormonales son poco conocidos para estas raras condiciones.
Se demostró que los estrógenos actúan en muchas vías que dan como resultado la liberación de BC. Pueden actuar de forma directa en la membrana de las células endoteliales o mediante la transcripción de varios genes. Varios ERE pueden contribuir a activar varios sitios importantes implicados en las vías del AEH; uno es 7ERE en FXII, que puede participar en la activación de FXII.
Se encontraron niveles antigénicos y funcionales elevados de FXII en plasma en mujeres que tomaron ACO con estrógeno en dosis bajas. El estradiol también es un potente regulador de la liberación de ON involucrado en la vasodilatación vascular por medio de un receptor de la membrana del RE en las caveolas. Además, se sugirió que el RE podría tener un efecto positivo en la relajación independiente del ON. El estrógeno también puede estimular la liberación de la proteína de choque térmico 90, lo que lleva a la conversión del complejo pC-CPMA en un complejo Ca-CPMA y generación aumentada de BC. Además, se demostró que el E2 oral micronizado aumenta el plasminógeno, que podría activar el sistema fibrinolítico. De manera posterior, se confirmó un aumento de la fibrinólisis relacionada con los ACO en mujeres sanas. Además, la expresión y la función de RBC2 se incrementan por los estrógenos y la TRH (estrógeno conjugado equino combinado con acetato de medroxiprogesterona por vía oral) puede disminuir la degradación de BC al inhibir la actividad de la ECA en mujeres posmenopáusicas. Por último, se demostró que los niveles del InhC1 disminuían en relación con el aumento de estrógenos durante el embarazo y cuando se tomaron ACO que contenían estrógenos.
Los estrógenos pueden aumentar la producción de BC, disminuir el catabolismo de BC, aumentar la expresión y función de R BC2 y disminuir InhC1, lo que en conjunto puede explicar el empeoramiento de los AE inducidos por BC observado con el aumento de estrógenos endógenos (embarazo) o la administración de estrógenos exógenos. El agravamiento del AEH inducido por los estrógenos hace que la anticoncepción u otros procedimientos, como la fertilización in vitro, sean más difíciles en las pacientes con AEH.
Andrógenos
Los andrógenos aumentan los niveles séricos de InhC1 y disminuyen la actividad de la enfermedad en el AEH-InhC1.Durante años, se utilizaron como tratamiento principal para la profilaxis a largo plazo en el AEH-InhC1.
Aunque se identificó un elemento potencial de respuesta a andrógenos en la región promotora del gen C1NH y se supuso que participa en la eficacia de los andrógenos en el AEH-InhC1 mediante la síntesis mejorada del InhC1 por el alelo normal del gen C1NH, hay poca evidencia que respalde esta hipótesis. Un aumento en la expresión del ARN mensajero (ARNm) del InhC1 en células mononucleares en pacientes que toman la dosis mínima efectiva de danazol y un aumento en los niveles plasmáticos de APP, una enzima involucrada en el catabolismo de BC, podrían explicar la eficacia del danazol en el AEH-InhC1. Aunque los andrógenos fueron eficaces para la profilaxis a largo plazo en algunos pacientes con AEH, ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea debido a sus efectos secundarios adversos y al desarrollo de terapias dirigidas contra el AEH para la profilaxis a largo plazo con menos preocupaciones de seguridad y toxicidad.
Progesterona y progestinas
La anticoncepción con progestina es eficaz en mujeres con AEH. Este efecto podría relacionarse con la inhibición de los efectos del estradiol sobre la BC y el aumento de la expresión de APP en los hepatocitos.
Prolactina
La lactancia se asoció con un número mayor de ataques de AE, lo que se atribuyó a un aumento de los niveles de prolactina.
CONCLUSIONES
Las hormonas sexuales tienen un papel mecanicista importante en la regulación de las vías implicadas en la UCE y el AE histaminérgicos y no histaminérgicos. Como resultado, como era de esperar, muchas características clínicas de estas afecciones son más comunes en las mujeres que en los hombres (Tabla II). Es probable que este efecto sea inespecífico para la UCE o muchas formas de AE, ya que muchas otras enfermedades crónicas, como el asma, se afectan por las hormonas sexuales. El papel de las hormonas sexuales se dilucidó mejor para el AEH porque se demostró que tienen múltiples efectos, como el aumento del FXII, un importante activador de la vía de la calcitonina. Sin embargo, su papel en la patogenia subyacente de la UCE todavía está poco esclarecido. Aunque existen receptores de hormonas sexuales en las CC, sólo un número pequeño de mujeres desarrollan urticaria en respuesta a los ACO o la TRH. Además, las mujeres rara vez desarrollan anticuerpos IgE específicos que provocan hipersensibilidad a la progestina. La autoinmunidad se relaciona de forma clara con la UCE, que es más común en las mujeres. Esto sugiere que las hormonas sexuales podrían actuar como adyuvantes para activar o regular las vías autoinmunes. Esta revisión intentó proporcionar una descripción general de lo que se entiende en la actualidad sobre la relación entre las hormonas sexuales, la urticaria y los AE. Todavía existen importantes lagunas de conocimiento en la comprensión de su papel en estas condiciones, que requieren una mayor investigación.
Perlas clínicas
La urticaria crónica espontánea es una enfermedad común de forma relativa con una prevalencia creciente y una preponderancia femenina distinta.
Las hormonas sexuales tienen un efecto modesto sobre el curso de la enfermedad de la UCE.
La importancia de las hormonas sexuales que predisponen a las mujeres a desarrollar UCE se ilustra mejor en el contexto de la autoinmunidad, que involucra una red compleja de factores genéticos, microbianos y ambientales.
Para la hipersensibilidad a la PR, los síntomas de la paciente comienzan con niveles máximos de PR durante la fase lútea, que es de 3 a 10 días antes del inicio de la menstruación, pero pueden persistir durante todo el ciclo.
La anafilaxia catamenial se correlaciona después del inicio del ciclo menstrual, cuando los niveles de PR y estrógeno disminuyen, en contraste con la HP, que ocurre durante el pico lúteo antes del inicio de la menstruación y se cree que se debe a la liberación de prostaglandina F2 del endometrio.
El tratamiento de la hipersensibilidad cíclica varía desde la simple evitación de la hormona ofensiva hasta el tratamiento con antihistamínicos H1, la supresión del ciclo menstrual y, en circunstancias extremas, la histerectomía total con ooforectomía bilateral.
Para la HP, se demostró que la desensibilización a la hormona con o sin pretratamiento con omalizumab es eficaz.
Los estrógenos endógenos y exógenos y la prolactina pueden empeorar el curso del AEH en pacientes femeninas por diferentes mecanismos.
La progesterona o las progestinas, que tienen un efecto opuesto al de los estrógenos, se utilizan de forma eficaz como anticoncepción oral por pacientes con AEH. En muchos casos, esto también disminuyó la frecuencia y gravedad del ataque.
Los andrógenos también tienen el efecto opuesto a los estrógenos y desde el principio se descubrió que reducían los ataques de AEH, de forma presumible al aumentar los niveles del InhC1. Esto llevó a su uso como tratamiento profiláctico durante años.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Review and Feature ArticleHormonal Effects on Urticaria and Angioedema Conditions
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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