El asma es una enfermedad crónica compleja con marcada heterogeneidad en los síntomas clínicos, la gravedad y la respuesta al tratamiento. Se definieron varios fenotipos de asma en función de diversos mecanismos clínicos, inflamatorios o moleculares subyacentes, que pueden utilizarse para clasificar el asma y personalizar los enfoques al tratamiento.
El asma alérgica afecta aproximadamente a dos tercios de todos los pacientes con asma y a más de 50% de los pacientes con asma grave. El subtipo alérgico se caracteriza por inflamación eosinofílica de las vías respiratorias en respuesta a alérgenos, hiperreactividad bronquial y niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE). El asma eosinofílica es un subtipo grave y frecuente de asma de inicio en la edad adulta y se asocia con eosinofilia tisular y en el esputo, engrosamiento de la zona de la membrana basal y refractariedad a los corticoesteroides.
Si bien las pruebas positivas de alergia y los niveles de eosinófilos en sangre se utilizan a menudo como indicadores de inflamación sistémica atópica y tipo 2, se demostró que un nivel alto de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) es un marcador local confiable para la inflamación de las vías respiratorias tipo 2. Además, se demostró que la disminución de los niveles de FeNO se correlaciona con el control del asma.Las guías actuales recomiendan dosis altas de corticoesteroides inhalados (CEI) y agonistas β2 de acción prolongada en pacientes con asma mal controlada. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no logran un control adecuado del asma a pesar del tratamiento con dosis altas de CEI. Hasta hace poco, las opciones terapéuticas para el asma, incluidos los corticoesteroides orales, los CEI o los agonistas β2 de acción prolongada, se utilizaron de manera amplia en pacientes sin tomar en cuenta el fenotipo. De manera reciente, la aparición de agentes biológicos dirigidos a subtipos específicos de asma alérgica, asma eosinofílica o asma tipo 2 permitieron a los médicos proporcionar una terapia más dirigida a los pacientes según los diferentes fenotipos de asma. Los niveles de corte de biomarcadores pueden usarse para guiar al paciente y la selección del tratamiento para la terapia dirigida. Sin embargo, estos subtipos no son excluyentes de forma mutua, y comprender el grado de superposición entre estos subtipos sería útil para orientar la interpretación del fenotipo del asma, las decisiones de tratamiento, la optimización del tratamiento y la atención general. El estudio tuvo como objetivo caracterizar el grado de superposición entre el asma alérgica, el asma eosinofílica y el asma tipo 2, definidas según los niveles altos de FeNO, para comprender mejor la relación entre estos subtipos de asma en dos poblaciones adultas con asma moderada a grave: los no seleccionados para ninguno de estos subtipos (población no seleccionada por subtipo) y, como un medio de confirmación, los seleccionados para el asma alérgica perenne (población seleccionada con asma alérgica).
2 | MÉTODOS
Se realizaron análisis post hoc con datos basales de pacientes adultos con asma moderada a grave de entre 18 y 75 años de estudios multicéntricos en poblaciones no seleccionadas para ningún subtipo y aquellos seleccionados por asma alérgica. La población no seleccionada por subtipo procedía de estudios fase 2b (LUTE [NCT01545440] y VERSE [NCT01545453]) y estudios fase 3 (LAVOLTA I [NCT01867125] y LAVOLTA II [NCT01868061]) de lebrikizumab. La población seleccionada por asma alérgica era de un estudio fase 3b de omalizumab (EXTRA [NCT00314574]) 24 y un estudio del mundo real con criterios de inclusión limitados (PROSPERO [NCT01922037]). Se incluyeron en los análisis 25 pacientes sin datos faltantes necesarios para definir asma alérgica, eosinofílica y tipo 2. Los datos de las poblaciones del subtipo no seleccionado y asma se agruparon por separado.
Los detalles completos de los estudios se publicaron con anterioridad. De manera breve, LUTE, VERSE y LAVOLTA I y II fueron estudios aleatorizados, doble ciego, realizados en pacientes de 18 a 75 años con asma no controlada a pesar del tratamiento con dosis medias a altas de CEI (500-2000 µg de fluticasona o equivalente al día) y uno o más medicamentos segundo controladores. Además, para su inclusión en todos los estudios, se requería que los pacientes tuvieran asma moderada a grave no controlada durante ≥1 año y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo prebroncodilatador (VEF1) entre 40% y 80% del previsto.
EXTRA fue un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo en pacientes de 12 a 75 años con una historia de ≥1 año de asma alérgica grave persistente, multicéntrico, de un solo grupo, prospectivo, de 48 semanas, observacional. Los pacientes ≥12 años con asma alérgica que iniciaron el tratamiento con omalizumab según la necesidad evaluada por el médico y según la etiqueta del medicamento, fueron elegibles para el estudio. En este análisis sólo se incluyeron pacientes ≥18 años de EXTRA y PROSPERO debido a que los niveles y subtipos de biomarcadores pueden ser diferentes en la población adolescente.
Todos los estudios se aprobaron por las juntas de revisión institucionales y se llevaron a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las guías de Buenas Prácticas Clínicas. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante.
2.1 | Definiciones de subtipos
El asma alérgica se definió por la positividad de la prueba alérgica cutánea por punción y/o la positividad de IgE específica al alérgeno (>0.35 kU/L). Se midieron los niveles séricos de IgE específica a alérgenos frente a los siguientes alérgenos perennes: caspa de perro, alérgenos de cucaracha americana (LAVOLTA I/II), Alternaria tenuis, Aspergillus fumigatus (EXTRA/PROSPERO/LUTE/VERSE), caspa de gato, Dermatophagoides farinae y Dermatopyshagoinus pteronyssinus (todos los estudios).
El recuento de eosinófilos en sangre se utiliza como marcador de inflamación sistémica; los recuentos de ≥300 células/µL y ≥150 células/µL son niveles comunes de corte que se utilizan para guiar el tratamiento con agentes biológicos aprobados en la actualidad para el asma eosinofílica. Por lo tanto, se usaron estas dos definiciones para el asma eosinofílica y se definieron como alta o baja, de manera respectiva. Los eosinófilos en sangre se cuantificaron como parte de hemogramas completos, que se midieron en laboratorios centrales para todos los estudios excepto PROSPERO, donde se realizó en laboratorios locales. En todos los ensayos, excepto PROSPERO, los valores de eosinófilos iniciales se recopilaron mediante criterios de inclusión similares a los de los agentes biológicos aprobados para el asma eosinofílica; se requería que los pacientes recibieran un régimen estable de medicamentos de base (por ejemplo, CEI + agonista β2 de acción prolongada ± otros medicamentos para el control del asma) y no haber tenido una exacerbación del asma (que requiera tratamiento con corticoesteroides sistémicos o aumento de la dosis de los corticoesteroides sistémicos) en los 30 días anteriores al cribado.
El asma tipo 2 se definió mediante la FeNO, un marcador de inflamación local tipo 2. La FeNO se midió mediante la utilización de un dispositivo de mano NIOX® (Aerocrine, Solna, Suecia) en todos los estudios. Se seleccionó un nivel de corte de FeNO ≥35 ppb de acuerdo con una revisión Cochrane de 2016 de los niveles de corte de FeNO que se utilizan de manera común en el tratamiento clínico del asma en pacientes adultos y que se conoce como nivel alto. También se seleccionó un nivel secundario bajo de corte de FeNO de ≥25 ppb según la misma revisión Cochrane. Este nivel de corte se utilizó para definir niveles intermedios/altos de FeNO de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana del Tórax.
2.2 | Análisis estadístico
Se utilizaron estadísticas descriptivas para resumir las características basales de las poblaciones de asma alérgica y no seleccionadas por subtipo. Las características basales se presentaron por grupo de subtipos para los valores altos y bajos de corte. Se calcularon medias (DE) o medianas (rango intercuartílico) para las variables continuas y se calcularon los recuentos y porcentajes de frecuencia para las variables categóricas.
El porcentaje de pacientes con asma alérgica, eosinofílica y tipo 2 y el porcentaje de superposición/no superposición se determinó mediante las definiciones mencionadas con anterioridad. Debido a la naturaleza descriptiva del análisis, no se realizaron comparaciones estadísticas formales.
3 | RESULTADOS
3.1 Características basales del paciente
Se incluyó un total de 935 pacientes en la población no seleccionada por subtipo, y 1003 pacientes se incluyeron en la población seleccionada con asma alérgica. Los datos demográficos y las características clínicas basales de los pacientes fueron similares por lo general entre los pacientes con asma alérgica, eosinofílica y tipo 2 dentro de las poblaciones seleccionadas por asma no seleccionada por subtipo o alérgica (Tablas 1 y 2). Sin embargo, una mayor proporción de pacientes en la población seleccionada con asma alérgica con asma tipo 2 identificada por niveles de FeNO ≥35 ppb tuvo tres o más exacerbaciones en el último año (51.0%) en comparación con asma alérgica (39.8%), asma eosinofílica (eosinófilos ≥150 células/µL [39.6%]; eosinófilos ≥300 células/µL [40.9%]) y asma tipo 2 definida por niveles de FeNO ≥35 ppb (45.8%). Además, el porcentaje de VEF1 previsto (rango: 60.7% -62.2% versus 69%-71.4%) y el porcentaje de pacientes que experimentaron tres o más exacerbaciones (rango: 10.2% -15.1% versus 39.6% -51%) fueron más bajos de manera consistente en la población no seleccionada por subtipo que en la población seleccionada por asma alérgica. La IgE total fue similar entre todas las subpoblaciones y subtipos de asma (Figura 1). Tanto en la población no seleccionada por subtipo como en la población seleccionada por asma alérgica, los recuentos de eosinófilos en sangre fueron más altos en aquellos con asma eosinofílica definida por el corte alto de ≥300 células/µL. De manera similar, los niveles de FeNO eran más altos en pacientes con asma tipo 2 que se identificaron como resultado de sus niveles altos de FeNO (Figura 1).
3.2 | Grado de superposición entre los subtipos de asma alérgica, eosinofílica y tipo 2
3.2.1 | Población no seleccionada por subtipo
Al aplicar las definiciones de subtipo que se utilizan de manera común a los 935 pacientes en la población no seleccionada por subtipo, 78% (n = 729) tenía asma alérgica, 40.6% (n = 380) tenía asma eosinofílica y 28.3% (n = 265) tenía asma tipo 2 (Figura 2). De los 729 pacientes de la población con asma alérgica, 39.5% (n = 288) tenía asma eosinofílica y 29.5% (n = 215) tenía asma tipo 2 (Figura 2). De los 380 pacientes de la población con asma eosinofílica, 75.8% (n = 288) tenía asma alérgica y 41.3% (n = 157) tenía asma tipo 2 (Figura 2). De los 265 pacientes de la población con asma tipo 2, 81.1% (n = 215) tenían asma alérgica y 59.2% (n = 157) tenían asma eosinofílica (Figura 2).
En la población no seleccionada por subtipo, una proporción pequeña de pacientes no clasificó como asma alérgica, eosinofílica o tipo 2 al utilizar valores altos o bajos de corte. Para los niveles altos de eosinófilos y puntos de corte de FeNO, este porcentaje fue 11% (n = 103/935); para los valores bajos de corte, sólo 4.2% (n = 39/935) no tenía evidencia de ninguno de los tres subtipos.
3.2.2 | Población seleccionada con asma alérgica
Al aplicar las definiciones de subtipo de uso común a los 1003 pacientes en la población seleccionada con asma alérgica, como era de esperar, 100% (n = 1003) tenía asma alérgica, 38.3% (n = 384) tenía asma eosinofílica y 28.9% (n = 290) tenía asma tipo 2 (Figura 3). De los 384 pacientes de la población con asma eosinofílica, 45.3% (n = 174) tenía asma tipo 2 (Figura 3). De los 290 pacientes de la población con asma tipo 2, 60% (n = 174) tenía asma eosinofílica (Figura 3).
3.2.3 | Valores más bajos de corte
Al igual que con la población no seleccionada por subtipos, la proporción de pacientes con asma eosinofílica y tipo 2 y la superposición entre todos los subtipos aumentó cuando se utilizaron valores bajos de corte. Al aplicar los valores bajos de corte para eosinófilos (≥150 células/µL) o FeNO (≥25 ppb) a los 1003 pacientes de la población seleccionada con asma alérgica, 72% (n = 722) tenía asma eosinofílica y 41.8% (n = 419) tenían asma tipo 2 (Tabla 3). De los 722 pacientes de la población con asma eosinofílica, 48.3% (n = 363) tenía asma tipo 2 concomitante. De los 419 pacientes de la población con asma tipo 2, 81.6% (n = 363) tenía asma eosinofílica concomitante.
4 | DISCUSIÓN
En este gran análisis post hoc realizado tanto en una población no seleccionada por subtipo como en una población seleccionada por asma alérgica, la mayoría de los pacientes tenían asma alérgica, seguida de asma eosinofílica y asma tipo 2, según las definiciones utilizadas de subtipo alto (eosinófilos ≥300 células/µL; FeNO ≥35 ppb). Según estas definiciones, una minoría de pacientes con asma alérgica tenía asma eosinofílica o tipo 2 concomitante, lo que sugiere que hay una proporción sustancial de pacientes con asma alérgica como único subtipo dominante. La mayoría de los pacientes con asma eosinofílica o tipo 2 tenían asma alérgica concurrente, lo que sugiere que la superposición con el asma alérgica es común. Una minoría de pacientes eosinofílicos no tenía asma alérgica y un poco menos de la mitad no tenía inflamación tipo 2. Una pequeña proporción de pacientes de tipo 2 no tenía asma alérgica, pero sí inflamación eosinofílica. Sólo una pequeña proporción de la población no seleccionada por subtipo no tenía evidencia de asma alérgica, eosinofílica o tipo 2.
En este análisis se eligieron dos valores de corte para el asma eosinofílica y el asma con contenido alto de FeNO en función de los niveles comunes utilizados para guiar las opciones de tratamiento. El uso de valores más bajos de corte para el asma eosinofílica (eosinófilos ≥150 células/μL) o el asma tipo 2 (FeNO ≥25 ppb) aumentó la proporción de pacientes clasificados con asma eosinofílica o tipo 2 y la superposición entre los subtipos. Por lo tanto, el grado de superposición entre los subtipos dependía de las definiciones utilizadas del nivel de corte.
Los hallazgos son consistentes con los resultados de un análisis previo que investigó la superposición entre el asma atópica, eosinofílica y tipo 2, aunque la definición de asma tipo 2 fue diferente (IgE total ≥100 UI/ml; eosinófilos en sangre ≥140 células/μL). En ese estudio, Tran et al también observaron que niveles diferentes de corte de los eosinófilos afectaron el grado de superposición entre los subtipos de asma.
En el estudio actual, las características clínicas basales, como los síntomas del asma y el porcentaje del predicho del VEF1, fueron similares de manera general en las diferentes subpoblaciones, con algunas excepciones. En la población seleccionada con asma alérgica, una mayor proporción de pacientes con el subtipo tipo 2 tuvo tres o más exacerbaciones en el año anterior. Aunque no se observó en la población no seleccionada por subtipo, esta diferencia puede indicar una mayor necesidad de un tratamiento estrecho de los pacientes para este grupo. De hecho, varios investigadores observaron los beneficios de adaptar las intervenciones para el asma en función de los niveles de la FeNO, la farmacoterapia aumentada o reducida y la reducción de las exacerbaciones del asma.
De manera interesante, al comparar los pacientes que no tienen evidencia de ninguno de los subtipos (según las definiciones utilizadas de corte alto) con pacientes que tienen evidencia de los tres subtipos, o todos los demás pacientes, los pacientes sin evidencia de ningún subtipo parecen ser con mayor frecuencia mujeres, de raza negra y con una edad más tardía de inicio del asma. Los datos al comparar los que no pertenecen a ningún subtipo (basados en valores altos de corte), los tres subtipos y todos los demás pacientes fueron los siguientes: mujeres, 77.7% versus 61% versus 58.7 %; negros, 26.2% versus 18.6% versus 19.6%; edad de diagnóstico, media (DE) 28.6 (18.6) versus 17.7 (17.9) y 17.6 (17.1) años, de manera respectiva. Se observaron tendencias similares para los grupos de corte bajo (datos no mostrados). Esta población de pacientes puede beneficiarse de una evaluación adicional de la inflamación subyacente de las vías respiratorias y la revisión correspondiente de los planes de tratamiento.
Existe una conciencia cada vez mayor de la importancia de los fenotipos del asma durante el diagnóstico y también en la personalización de los enfoques del tratamiento, lo que progresó hasta el punto de que a menudo se utiliza un único biomarcador para identificar a los pacientes que de manera probable respondan a terapias biológicas dirigidas a la IgE, la interleucina-5, interleucina-5R e interleucina-4RA. Por ejemplo, los niveles de eosinófilos en sangre y/o FeNO se utilizan como marcadores de inflamación eosinofílica o tipo 2, mientras que una prueba cutánea por punción y una IgE específica se utilizan para diagnosticar a los pacientes con asma atópica o alérgica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los niveles totales de IgE no se corresponden con los subtipos de asma o el número de sensibilizaciones alérgicas y no se correlacionan bien con los niveles de eosinófilos o FeNO. La IgE total, por lo tanto, no es tan útil para la identificación del subtipo de asma o para guiar la selección de la modalidad de tratamiento. La IgE total se utilizó en este estudio sólo para determinar la dosis de omalizumab como se describe en la información de prescripción del omalizumab.
Como se demostró en este estudio y en otros, es importante reconocer que puede existir una superposición sustancial entre los subtipos y que estos subtipos no se excluyen de manera mutua. Además, los tratamientos biológicos aprobados hoy en día para el asma se dirigen a diferentes aspectos de vías similares; por lo tanto, al seleccionar el tratamiento adecuado de los disponibles en la actualidad, las pruebas de un biomarcador pueden ser insuficientes para establecer qué subtipos de asma están involucrados. Además, a medida que continúa el desarrollo de tratamientos para el asma que se dirigen a vías moleculares similares y distintas, será cada vez más importante que los fenotipos del asma se investiguen a fondo con el uso de variables biológicas y clínicas para garantizar un manejo óptimo del paciente.
Las limitaciones de este análisis incluyen las inherentes a los análisis post hoc, como la integración de datos de estudios que pueden tener diferencias importantes en las poblaciones de pacientes. Por ejemplo, los alérgenos utilizados para definir el fenotipo alérgico difirieron entre los estudios. Además, debido a que el asma tipo 2 no está bien definida, se utilizó una definición arbitraria, de acuerdo con los niveles de FeNO. No se utilizaron biomarcadores adicionales, como los eosinófilos en sangre, para definir el asma tipo 2 porque esto se habría superpuesto con la definición utilizada para el asma eosinofílica. Además, en los niveles de todos los biomarcadores pueden influir varios factores que llevan a que los pacientes se incluyan en un subtipo en esta instantánea en el tiempo, pero podrían clasificarse de manera diferente en un momento diferente. Debido a que éste fue un análisis post hoc, los detalles metodológicos con respecto a las pruebas cutáneas por punción y la positividad de IgE específica para alérgenos no estuvieron disponibles ya que los pacientes a menudo se inscribieron en estudios basados en un hallazgo histórico positivo. Cada uno de los estudios tenía datos faltantes para los marcadores utilizados en el diagnóstico de subtipos de asma en este estudio, lo que puede haber introducido sesgo. Debido a que este estudio incluyó sólo a adultos con asma de moderada a grave, es posible que estos datos no se extrapolen a aquellos con una enfermedad más leve o a niños y adolescentes. No obstante, se estudió un gran número de pacientes en los subgrupos. La coherencia de los hallazgos en las poblaciones analizadas proporciona solidez a las observaciones reportadas.
En conclusión, en este gran análisis post hoc, hubo superposición entre los subtipos de asma alérgica, eosinofílica y tipo 2. En una proporción sustancial de pacientes, el asma alérgica fue el único subtipo dominante. En contraste, para los pacientes con asma eosinofílica o asma tipo 2, la mayoría tenía asma alérgica concurrente, lo que sugiere que la superposición con el asma alérgica es común. Una proporción muy pequeña de pacientes no tenía evidencia de ninguno de los tres subtipos. El grado de superposición entre los subtipos dependía de las definiciones utilizadas y aumentaba con definiciones de subtipos menos estrictas. La coherencia de los resultados entre las poblaciones analizadas proporcionó robustez a las superposiciones identificadas.
Overlap of allergic, eosinophilic and type 2 inflammatory subtypes in moderate‐to‐severe asthma
3 and Eugene Choo 4Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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